Benzodiazepíny

Termín „benzodiazepíny“ odráža chemickú príslušnosť k liekom s 5-aryl-1,4-benzodiazepínovou štruktúrou, ktorá vznikla spojením benzénového kruhu do sedemčlenného diazepínu. Rôzne benzodiazepíny našli široké uplatnenie v medicíne. Tri lieky boli dobre preskúmané a najpoužívanejšie pre potreby anestéziológie vo všetkých krajinách: midazolam, diazepam a lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepíny: miesto v terapii

V klinickej anestéziológii a intenzívnej starostlivosti sa benzodiazepíny používajú na premedikáciu, indukciu anestézie, jej udržiavanie, na účely sedácie počas zákrokov v regionálnej a lokálnej anestézii, počas rôznych diagnostických zákrokov (napríklad endoskopia, endovaskulárna chirurgia) a sedáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

Ako súčasť premedikácie benzodiazepíny prakticky nahradili barbituráty a neuroleptiká kvôli menšiemu počtu nežiaducich účinkov. Na tento účel sa liek predpisuje perorálne alebo intramuskulárne. Midazolam sa vyznačuje možnosťou rektálneho podania (výhoda u detí); okrem toho sa perorálne môže podávať nielen jeho tabletová forma, ale aj injekčný roztok. Anxiolytické a sedatívne účinky sú najvýraznejšie a prejavujú sa rýchlejšie pri použití midazolamu. Pri lorazepame sa účinky prejavujú pomalšie. Treba vziať do úvahy, že 10 mg diazepamu zodpovedá 1 – 2 mg lorazepamu alebo 3 – 5 mg midazolamu.

Benzodiazepíny sa široko používajú na dosiahnutie sedácie pri vedomí počas regionálnej a lokálnej anestézie. Medzi obzvlášť žiaduce vlastnosti patrí anxiolýza, amnézia a zvýšenie prahu záchvatov pri lokálnych anestetikách. Benzodiazepíny by sa mali titrovať, aby sa dosiahla adekvátna sedácia alebo dyzartria. To sa dosiahne podaním nárazovej dávky, po ktorej nasledujú opakované bolusové injekcie alebo kontinuálna infúzia. Nie vždy existuje súvislosť medzi úrovňou sedácie a amnéziou (výskyt bdelosti a nedostatok spomienok na ňu) spôsobenou všetkými benzodiazepínmi. Trvanie amnézie je však obzvlášť nepredvídateľné pri lorazepame.

Celkovo spomedzi ostatných sedatívno-hypnotických liekov poskytujú benzodiazepíny najlepší stupeň sedácie a amnézie.

Na JIS sa benzodiazepíny používajú na dosiahnutie sedácie pri vedomí a hlbokej sedácie na synchronizáciu dýchania pacienta s ventilátorom na JIS. Benzodiazepíny sa tiež používajú na prevenciu a liečbu záchvatov a delíria.

Rýchly nástup účinku a absencia venóznych komplikácií robia midazolam výhodnejším ako iné benzodiazepíny na indukciu celkovej anestézie. Avšak z hľadiska rýchlosti nástupu spánku je midazolam horší ako hypnotiká z iných skupín, ako je tiopental sodný a propofol. Rýchlosť účinku benzodiazepínov je ovplyvnená použitou dávkou, rýchlosťou podávania, kvalitou premedikácie, vekom a celkovým fyzickým stavom, ako aj kombináciou s inými liekmi. Indukčná dávka sa zvyčajne znižuje o 20 % alebo viac u pacientov nad 55 rokov a u pacientov s vysokým rizikom komplikácií (trieda III a vyššia podľa ASA (Americká asociácia anestéziológov). Racionálna kombinácia dvoch alebo viacerých anestetík (koindukcia) znižuje množstvo každého podávaného lieku. Pri krátkodobých zákrokoch nie je podávanie indukčných dávok benzodiazepínov úplne opodstatnené, pretože to predlžuje čas prebudenia.

Benzodiazepíny sú v niektorých prípadoch schopné chrániť mozog pred hypoxiou a používajú sa v kritických stavoch. Midazolam v tomto prípade vykazuje najväčšiu účinnosť, hoci je horší ako barbituráty.

Antagonista benzodiazepínových receptorov flumazenil sa používa v anestéziológii na terapeutické účely - na elimináciu účinkov agonistov benzodiazepínových receptorov po chirurgických zákrokoch a diagnostických zákrokoch. V tomto prípade eliminuje spánok, sedáciu a respiračnú depresiu aktívnejšie ako amnézia. Liek sa má podávať intravenózne titráciou, kým sa nedosiahne požadovaný účinok. Je dôležité vziať do úvahy, že silnejšie benzodiazepíny budú vyžadovať väčšie dávky. Okrem toho, vzhľadom na pravdepodobnosť opätovnej sedácie, dlhodobo pôsobiace benzodiazepíny môžu vyžadovať opakované dávky alebo infúziu flumazenilu. Použitie flumazenilu na neutralizáciu účinkov BD neposkytuje dôvod na povolenie pacientom viesť vozidlo.

Ďalšie použitie flumazenilu je diagnostické. Podáva sa na diferenciálnu diagnostiku možnej otravy benzodiazepínmi. V tomto prípade, ak sa stupeň sedácie nezníži, sú s najväčšou pravdepodobnosťou iné príčiny útlmu CNS.

Pri dlhodobej sedácii benzodiazepínmi sa môže flumazenil použiť na vytvorenie „diagnostického okna“.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Benzodiazepíny majú mnoho vlastností, ktoré sú pre anestéziológov žiaduce. Na úrovni centrálneho nervového systému majú rôzne farmakologické účinky, z ktorých najdôležitejšie sú sedatívne, anxiolytické (znižujú úzkosť), hypnotické, antikonvulzívne, svalovo relaxačné a amnestické (anterográdna amnézia).

Benzodiazepíny vyvíjajú všetky svoje farmakologické účinky uľahčením účinku GABA, hlavného inhibičného neurotransmiteru v CNS, čo vyvažuje účinok aktivácie neurotransmiterov. Objav benzodiazepínového receptora v 70. rokoch 20. storočia do značnej miery vysvetlil mechanizmus účinku benzodiazepínov na CNS. Jeden z dvoch GABA receptorov, pentametrický komplex GABA receptorov, je veľká makromolekula a obsahuje proteínové podjednotky (alfa, beta a gama), ktoré zahŕňajú rôzne väzbové miesta ligandu pre GABA, benzodiazepíny, barbituráty a alkohol. Bolo objavených niekoľko rôznych podjednotiek rovnakého typu (šesť rôznych a, štyri beta a tri gama) s rôznymi schopnosťami tvoriť chloridový kanál. Štruktúra receptorov v rôznych častiach CNS sa môže líšiť (napr. alfa1, beta a gama2 alebo alfa3, beta1 a gama2), čo určuje rôzne farmakologické vlastnosti. Pre afinitu k BD musí mať receptor podjednotku γ2. Medzi receptorom GABAA a nikotínovým acetylcholínovým receptorom existuje určitá štrukturálna korešpondencia.

Väzbou na špecifické miesta komplexu receptorov GABAA nachádzajúcich sa na subsynaptickej membráne efektorového neurónu benzodiazepíny posilňujú spojenie receptora s GABA, čo zvyšuje otváranie kanálov pre chloridové ióny. Zvýšené prenikanie chloridových iónov do bunky vedie k hyperpolarizácii postsynaptickej membrány a rezistencii neurónov voči excitácii. Na rozdiel od barbiturátov, ktoré zvyšujú trvanie otvárania iónových kanálov, benzodiazepíny zvyšujú frekvenciu ich otvárania.

Účinok benzodiazepínov závisí vo veľkej miere od dávky použitého lieku. Poradie výskytu centrálnych účinkov je nasledovné: antikonvulzívny účinok, anxiolytický účinok, mierna sedácia, znížená koncentrácia, intelektuálna inhibícia, amnézia, hlboká sedácia, relaxácia, spánok. Predpokladá sa, že väzba benzodiazepínu na receptor o 20 % zabezpečuje anxiolýzu, zachytenie 30 – 50 % receptora je sprevádzané sedáciou a na vypnutie vedomia je potrebná stimulácia > 60 % receptora. Je možné, že rozdiel v účinkoch benzodiazepínov na CNS súvisí s účinkom na rôzne podtypy receptorov a/alebo na rôzny počet obsadených receptorov.

Je tiež možné, že anxiolytické, antikonvulzívne a svalovo-relaxačné účinky sa realizujú prostredníctvom GABAA receptora a hypnotický účinok je sprostredkovaný zmenou toku vápnikových iónov cez potenciálovo závislé kanály. Spánok je blízky fyziologickému s charakteristickými EEG fázami.

Najvyššia hustota benzodiazepínových receptorov sa nachádza v mozgovej kôre, hypotalame, mozočku, hipokampe, čuchovom bulbe, substantia nigra a inferior colliculus; nižšia hustota sa nachádza v striate, dolnej časti mozgového kmeňa a mieche. Stupeň modulácie GABA receptorov je obmedzený (tzv. „marginálny účinok“ benzodiazepínov vo vzťahu k depresii CNS), čo určuje pomerne vysokú bezpečnosť užívania BD. Prevládajúca lokalizácia GABA receptorov v CNS určuje minimálne účinky liekov mimo nej (minimálne obehové účinky).

Existujú tri typy ligandov, ktoré pôsobia na benzodiazepínový receptor: agonisty, antagonisty a inverzné agonisty. Účinok agonistov (napr. diazepam) je opísaný vyššie. Agonisty a antagonisty sa viažu na rovnaké (alebo prekrývajúce sa) miesta na receptore a vytvárajú s ním rôzne reverzibilné väzby. Antagonisty (napr. flumazenil) obsadzujú receptor, ale nemajú vlastnú aktivitu, a preto blokujú účinok agonistov aj inverzných agonistov. Inverzné agonisty (napr. beta-karbolíny) znižujú inhibičný účinok GABA, čo vedie k úzkosti a záchvatom. Existujú aj endogénne agonisty s vlastnosťami podobnými benzodiazepínom.

Benzodiazepíny sa líšia v účinnosti každého farmakologického účinku v závislosti od afinity, stereošpecificity a intenzity väzby na receptor. Účinnosť ligandu je určená jeho afinitou k benzodiazepínovému receptoru a trvanie účinku je určené rýchlosťou odstraňovania liečiva z receptora. Poradie účinnosti hypnotického účinku benzodiazepínov je lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Väčšina benzodiazepínov, na rozdiel od všetkých ostatných sedatívno-hypnotických látok, má špecifického antagonistu receptorov - flumazenil. Patrí do skupiny imidobenzodiazepínov. Pri štrukturálnej podobnosti s hlavnými benzodiazepínmi je fenylová skupina vo flumazenile nahradená karbonylovou skupinou.

Ako kompetitívny antagonista flumazenil nevytláča agonistu z receptora, ale obsadzuje receptor v momente oddelenia agonistu od neho. Keďže obdobie väzby ligand-receptor trvá až niekoľko sekúnd, dochádza k dynamickej obnove väzby receptora s agonistom alebo antagonistom. Receptor je obsadený ligandom, ktorý má vyššiu afinitu k receptoru a ktorého koncentrácia je vyššia. Afinita flumazenilu k benzodiazepínovému receptoru je extrémne vysoká a prevyšuje afinitu agonistov, najmä diazepamu. Koncentrácia liečiva v receptorovej zóne je určená použitou dávkou a rýchlosťou jeho eliminácie.

Vplyv na prietok krvi mozgom

Stupeň zníženia MC, metabolického PMOa a zníženia intrakraniálneho tlaku závisí od dávky benzodiazepínu a je nižší ako pri barbiturátoch. Napriek miernemu zvýšeniu PaCO2 spôsobujú benzodiazepíny v indukčných dávkach zníženie MC, ale pomer MC a PMO2 sa nemení.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografický obraz

Elektroencefalografický obraz počas anestézie benzodiazepínmi je charakterizovaný výskytom rytmickej beta aktivity. Nepozoruje sa žiadna tolerancia voči účinkom benzodiazepínov na EEG. Na rozdiel od barbiturátov a propofolu midazolam nespôsobuje izoelektrické EEG.

Pri podávaní BD sa znižuje amplitúda kortikálnych SSEP, skracuje sa latencia skorého potenciálu a predlžuje sa latencia píku. Midazolam tiež znižuje amplitúdu píkov SEP so strednou latenciou mozgu. Ďalšími kritériami pre hĺbku benzodiazepínovej anestézie môže byť registrácia BIS a index AAI™ ARX (vylepšená verzia spracovania SEP).

Benzodiazepíny zriedkavo spôsobujú nevoľnosť a vracanie. Antiemetický účinok, ktorý im niektorí autori pripisujú, je malý a je pravdepodobnejším dôsledkom sedatívneho účinku.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Pri samostatnom použití majú benzodiazepíny mierny vplyv na kardiovaskulárny systém. U zdravých jedincov aj u pacientov so srdcovým ochorením je prevládajúcou hemodynamickou zmenou mierny pokles krvného tlaku v dôsledku zníženia celkového periférneho cievneho odporu. Srdcová frekvencia, srdcový výdaj a plniaci tlak komôr sa menia v menšej miere.

Okrem toho, akonáhle liečivo dosiahne rovnováhu v plazme, nedochádza k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku. Predpokladá sa, že takýto relatívne mierny účinok na hemodynamiku je spojený so zachovaním ochranných reflexných mechanizmov, hoci baroreflex sa mení. Účinok na krvný tlak závisí od dávky liečiva a je najvýraznejší pri midazolame. Avšak ani pri vysokých dávkach a u pacientov po operácii srdca nie je hypotenzia nadmerná. Znížením pre- a afterloadu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním môžu benzodiazepíny dokonca zvýšiť srdcový výdaj.

Situácia sa mení, keď sa benzodiazepíny kombinujú s opioidmi. V tomto prípade je pokles krvného tlaku výraznejší ako u každého lieku, a to v dôsledku výrazného aditívneho účinku. Je možné, že takýto synergizmus je spôsobený znížením tonusu sympatického nervového systému. Výraznejšia hemodynamická depresia sa pozoruje u pacientov s hypovolémiou.

Benzodiazepíny majú mierne analgetické vlastnosti a nezabraňujú reakcii na traumatické manipulácie, najmä na tracheálnu intubáciu. V takýchto štádiách je najopodstatnenejšie dodatočné použitie opioidov.

Účinok na dýchací systém

Benzodiazepíny majú centrálny účinok na dýchanie a podobne ako väčšina intravenóznych anestetík zvyšujú prahovú hladinu oxidu uhličitého pre stimuláciu dýchacieho centra. Výsledkom je zníženie dychového objemu (TV) a minútového respiračného objemu (MV). Rýchlosť rozvoja respiračnej depresie a stupeň jej závažnosti sú vyššie pri midazolame. Okrem toho rýchlejšie podanie lieku vedie k rýchlejšiemu rozvoju respiračnej depresie. Respiračná depresia je výraznejšia a trvá dlhšie u pacientov s CHOCHP. Lorazepam tlmí dýchanie v menšej miere ako midazolam a diazepam, ale v kombinácii s opioidmi majú všetky benzodiazepíny synergický depresívny účinok na dýchací systém. Benzodiazepíny potláčajú prehĺtací reflex a reflexnú aktivitu horných dýchacích ciest. Tak ako iné hypnotiká, aj benzodiazepíny môžu spôsobiť zástavu dýchania. Pravdepodobnosť apnoe závisí od dávky použitého benzodiazepínu a od kombinácie s inými liekmi (opioidmi). Okrem toho sa frekvencia a závažnosť respiračnej depresie zvyšuje pri oslabujúcich ochoreniach a u starších pacientov. Existujú dôkazy o miernom synergickom účinku midazolamu a lokálnych anestetík podávaných subarachnoidálne na dýchanie.

Účinok na gastrointestinálny trakt

Benzodiazepíny nemajú nežiaduce účinky na gastrointestinálny trakt, a to ani pri perorálnom podaní, ani pri rektálnom podaní (midazolam). Nespôsobujú indukciu pečeňových enzýmov.

Existujú dôkazy o zníženej nočnej sekrécii žalúdočnej šťavy a spomalení črevnej motility pri užívaní diazepamu a midazolamu, ale tieto prejavy sú pravdepodobné pri dlhodobom užívaní lieku. V zriedkavých prípadoch sa pri perorálnom užívaní benzodiazepínov môže vyskytnúť nevoľnosť, vracanie, štikútanie a sucho v ústach.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Vplyv na endokrinnú odpoveď

Existujú dôkazy o tom, že benzodiazepíny znižujú hladiny katecholamínov (kortizolu). Táto vlastnosť nie je rovnaká pre všetky benzodiazepíny. Predpokladá sa, že zvýšená schopnosť alprazolamu potláčať adrenokortikotropný hormón (ACTH) a sekréciu kortizolu prispieva k jeho výraznej účinnosti pri liečbe depresívnych syndrómov.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Vplyv na neuromuskulárny prenos

Benzodiazepíny nemajú priamy vplyv na neuromuskulárny prenos. Ich svalový relaxačný účinok sa prejavuje na úrovni interneurónov miechy, nie na periférii. Závažnosť svalovej relaxácie spôsobenej benzodiazepínmi však nie je dostatočná na vykonávanie chirurgických zákrokov. Benzodiazepíny neurčujú spôsob podávania relaxancií, hoci môžu do určitej miery zosilniť ich účinok. V experimentoch na zvieratách vysoké dávky benzodiazepínu potláčali vedenie impulzov pozdĺž neuromuskulárneho spojenia.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Ďalšie efekty

Benzodiazepíny zvyšujú primárny prah záchvatov (dôležité pri použití lokálnych anestetík) a do istej miery dokážu chrániť mozog pred hypoxiou.

Tolerancia

Dlhodobé podávanie benzodiazepínov spôsobuje zníženie ich účinnosti. Mechanizmus vzniku tolerancie nie je úplne objasnený, ale predpokladá sa, že dlhodobé vystavenie benzodiazepínom spôsobuje zníženú väzbu na receptor GABAA. To vysvetľuje potrebu používať vyššie dávky benzodiazepínov na anestéziu u pacientov, ktorí ich užívajú dlhodobo.

Výrazná tolerancia na benzodiazepíny je typická pre drogovo závislých. Dá sa očakávať u pacientov s popáleninami, ktorí podstupujú časté preväzy v anestézii. Vo všeobecnosti je tolerancia na benzodiazepíny menej pravdepodobná ako na barbituráty.

Farmakokinetika

Podľa trvania eliminácie z tela sa benzodiazepíny delia do 3 skupín. Medzi lieky s dlhým T1/2 (> 24 h) patrí chlordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Oxazepam, lorazepam, flunitrazepam majú priemerné trvanie eliminácie (T1/2 (3 od 5 do 24 h). Midazolam, triazolam a temazepam majú najkratší T1/2 (< 5 h).

Benzodiazepíny sa môžu podávať orálne, rektálne, intramuskulárne alebo intravenózne.

Všetky benzodiazepíny sú zlúčeniny rozpustné v tukoch. Pri perorálnom podaní vo forme tabliet sa dobre a úplne vstrebávajú, najmä v dvanástniku. Ich biologická dostupnosť je 70 – 90 %. Midazolam vo forme injekčného roztoku sa pri perorálnom podaní dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, čo je dôležité v pediatrickej praxi. Midazolam sa pri rektálnom podaní rýchlo vstrebáva a maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje do 30 minút. Jeho biologická dostupnosť pri tejto ceste podania sa blíži k 50 %.

S výnimkou lorazepamu a midazolamu je absorpcia benzodiazepínov zo svalového tkaniva neúplná a nerovnomerná a kvôli potrebe použitia rozpúšťadla je pri intramuskulárnom podaní spojená s rozvojom lokálnych reakcií.

V praxi anestéziológie a intenzívnej starostlivosti je výhodnejšia intravenózna cesta podávania benzodiazepínov. Diazepam a lorazepam sú nerozpustné vo vode. Ako rozpúšťadlo sa používa propylénglykol, ktorý je zodpovedný za lokálne reakcie pri podávaní lieku. Imidazolový kruh midazolamu mu dodáva stabilitu v roztoku, rýchly metabolizmus, najvyššiu rozpustnosť v lipidoch a rozpustnosť vo vode pri nízkom pH. Midazolam sa špeciálne pripravuje v kyslom pufri s pH 3,5, pretože otvorenie imidazolového kruhu závisí od pH: pri pH < 4 je kruh otvorený a liečivo je rozpustné vo vode, pri pH > 4 (fyziologické hodnoty) sa kruh uzatvára a liečivo sa stáva rozpustným v lipidoch. Rozpustnosť midazolamu vo vode nevyžaduje použitie organického rozpúšťadla, ktoré pri intravenóznom podaní spôsobuje bolesť a pri intramuskulárnom podaní bráni absorpcii. V systémovom obehu sa benzodiazepíny, s výnimkou flumazenilu, silne viažu na plazmatické bielkoviny (80 – 99 %). Molekuly benzodiazepínov sú relatívne malé a pri fyziologickom pH vysoko rozpustné v lipidoch. To vysvetľuje ich relatívne vysoký distribučný objem a rýchly účinok na centrálny nervový systém. Maximálne koncentrácie liečiva (Cmax) v systémovom obehu sa dosiahnu po 1 – 2 hodinách. Vzhľadom na ich väčšiu rozpustnosť v tukoch majú midazolam a diazepam pri intravenóznom podaní rýchlejší nástup účinku ako lorazepam. Rýchlosť dosiahnutia rovnovážnej koncentrácie midazolamu v efektorovej zóne mozgu je však výrazne nižšia ako u tiopentalu sodného a propofolu. Nástup a trvanie účinku jednorazovej bolusovej dávky benzodiazepínu závisia od ich rozpustnosti v tukoch.

Rovnako ako nástup účinku, aj trvanie účinku súvisí s rozpustnosťou v lipidoch a koncentráciou liečiva v plazme. Väzba benzodiazepínov na plazmatické bielkoviny je paralelná s ich rozpustnosťou v lipidoch, t. j. vysoká rozpustnosť v lipidoch zvyšuje väzbu na bielkoviny. Vysoká väzba na bielkoviny obmedzuje účinnosť hemodialýzy pri predávkovaní diazepamom.

Dlhý T1/2 v eliminačnej fáze diazepamu sa vysvetľuje jeho veľkým distribučným objemom a pomalou extrakciou v pečeni. Kratší T1/2 beta lorazepamu v porovnaní s diazepamom sa vysvetľuje jeho nižšou rozpustnosťou v lipidoch a menším distribučným objemom. Napriek vysokej rozpustnosti v lipidoch a veľkému distribučnému objemu má midazolam najkratší T1/2 beta, pretože sa vylučuje pečeňou vo vyššej miere ako iné benzodiazepíny.

T1/2 benzodiazepínu u detí (okrem dojčiat) je o niečo kratší. U starších pacientov a pacientov s poruchou funkcie pečene (vrátane kongestívnej poruchy) sa T1/2 môže výrazne zvýšiť. Zvýšenie T1/2 je obzvlášť významné (až 6-násobné aj pri midazolame) pri vysokých rovnovážnych koncentráciách benzodiazepínu, ktoré vznikajú počas kontinuálnej infúzie na sedáciu. Distribučný objem sa zvyšuje u obéznych pacientov.

Na začiatku ožarovania sa koncentrácia benzodiazepínu v plazme znižuje a po jeho ukončení sa zvyšuje. Takéto zmeny sú spojené s redistribúciou tekutín z prístroja do tkanív, čo je zmena podielu liečivej frakcie neväzanej na bielkoviny. V dôsledku toho sa T1/2 benzodiazepínu po ožarovaní predlžuje.

Eliminácia benzodiazepínov závisí vo veľkej miere od rýchlosti biotransformácie, ktorá prebieha v pečeni. Benzodiazepíny sa metabolizujú dvoma hlavnými cestami: mikrozomálnou oxidáciou (N-dealkylácia alebo alifatická hydroxylácia) alebo konjugáciou za vzniku vo vode rozpustnejších glukuronidov. Prevaha jednej z biotransformačných ciest je klinicky dôležitá, pretože oxidačné procesy môžu byť zmenené vonkajšími faktormi (napr. vek, ochorenie pečene, účinok iných liekov), zatiaľ čo konjugácia je od týchto faktorov menej závislá.

Vzhľadom na prítomnosť imidazolového kruhu sa midazolam oxiduje rýchlejšie ako iné a má väčší pečeňový klírens v porovnaní s diazepamom. Znižujúci sa vek a fajčenie zvyšujú pečeňový klírens diazepamu. Pre midazolam nie sú tieto faktory významné, ale jeho klírens sa zvyšuje so zneužívaním alkoholu. Inhibícia funkcie oxidačných enzýmov (napríklad cimetidín) znižuje klírens diazepamu, ale neovplyvňuje premenu lorazepamu. Pečeňový klírens midazolamu je 5-krát vyšší ako lorazepam a 10-krát vyšší ako diazepam. Pečeňový klírens midazolamu je inhibovaný fentanylom, pretože jeho metabolizmus je tiež spojený s účasťou izoenzýmov cytochrómu P450. Treba mať na pamäti, že aktivitu enzýmov ovplyvňuje mnoho faktorov, vrátane hypoxie a zápalových mediátorov, takže eliminácia midazolamu u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti sa stáva ťažko predvídateľnou. Existujú tiež dôkazy o genetických rasových charakteristikách metabolizmu benzodiazepínov, najmä o znížení pečeňového klírensu diazepamu u Aziatov.

Metabolity benzodiazepínov majú odlišnú farmakologickú aktivitu a pri dlhodobom užívaní môžu spôsobiť predĺžený účinok. Lorazepam tvorí päť metabolitov, z ktorých sa iba hlavný viaže na glukuronid, je metabolicky neaktívny a rýchlo sa vylučuje močom. Diazepam má tri aktívne metabolity: desmetyldiazepam, oxazepam a temazepam. Desmetyldiazepam sa metabolizuje výrazne dlhšie ako oxazepam a temazepam a jeho účinnosť je len mierne nižšia ako v diazepame. Jeho T1/2 je 80 – 100 hodín, čo určuje celkové trvanie účinku diazepamu. Pri perorálnom podaní sa až 90 % diazepamu vylučuje obličkami ako glukuronidy, až 10 % stolicou a iba približne 2 % sa vylučuje močom v nezmenenej forme. Flunitrazepam sa oxiduje na tri aktívne metabolity, z ktorých hlavným je demetylflunitrazepam. Hlavný metabolit midazolamu, alfa-hydroxymetylmidazolam (alfa-hydroxymidazolam), má 20 – 30 % aktivity svojho prekurzora. Rýchlo sa konjuguje a 60 – 80 % sa vylúči močom do 24 hodín. Ďalšie dva metabolity sa nachádzajú v malých množstvách. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a pečene je význam metabolitov midazolamu nízky.

Keďže zmena koncentrácie benzodiazepínov v krvi nezodpovedá kinetike prvého rádu, pri ich podávaní infúziou by sa mal ako vodítko použiť kontextovo citlivý T1/2. Z obrázku je zrejmé, že akumulácia diazepamu je taká, že po krátkej infúzii sa T1/2 niekoľkonásobne zvyšuje. Čas ukončenia účinku možno približne predpovedať iba pri infúzii midazolamu.

Nedávno sa skúmali možnosti klinického použitia dvoch agonistov benzodiazepínových receptorov - RO 48-6791 a RO 48-8684, ktoré majú v porovnaní s midazolamom väčší distribučný objem a klírens. Preto dochádza k rýchlejšiemu prebudeniu z anestézie (približne 2-krát). Výskyt takýchto liekov priblíži benzodiazepíny k propofolu v rýchlosti vzniku a ukončenia účinku. V vzdialenejšej budúcnosti - vznik benzodiazepínov, ktoré sa rýchlo metabolizujú krvnými esterázami.

Špecifický antagonista benzodiazepínových receptorov flumazenil je rozpustný v tukoch aj vo vode, čo umožňuje jeho uvoľňovanie ako vodný roztok. Je možné, že relatívne nízka väzba na plazmatické bielkoviny prispieva k rýchlemu nástupu účinku flumazenilu. Flumazenil má najkratší T1/2 a najvyšší klírens. Táto farmakokinetická vlastnosť vysvetľuje možnosť resedácie relatívne vysokou dávkou podaného agonistu s dlhým T1/2 - T1/2 je variabilnejší u detí starších ako 1 rok (od 20 do 75 minút), ale vo všeobecnosti je kratší ako u dospelých.

Flumazenil sa takmer úplne metabolizuje v pečeni. Detaily metabolizmu ešte nie sú úplne objasnené. Predpokladá sa, že metabolity flumazenilu (N-desmetylflumazenil, kyselina N-desmetylflumazenilová a kyselina flumazenilová) tvoria zodpovedajúce glukuronidy, ktoré sa vylučujú močom. Existujú tiež dôkazy o konečnom metabolizme flumazenilu na farmakologicky neutrálnu kyselinu uhličitú. Celkový klírens flumazenilu sa blíži k rýchlosti prietoku krvi pečeňou. Jeho metabolizmus a eliminácia sú u pacientov s poruchou funkcie pečene pomalšie. Agonisty a antagonisty benzodiazepínových receptorov si navzájom neovplyvňujú farmakokinetiku.

Závislosť od benzodiazepínov a abstinenčný syndróm

Benzodiazepíny, a to aj v terapeutických dávkach, môžu spôsobiť závislosť, o čom svedčí výskyt fyzických a psychických symptómov po znížení dávky alebo vysadení lieku. Príznaky závislosti sa môžu vyvinúť po 6 mesiacoch alebo dlhšie užívania bežne predpisovaných slabých benzodiazepínov. Závažnosť prejavov závislosti a abstinenčného syndrómu je výrazne nižšia ako u iných psychotropných liekov (napríklad opioidov a barbiturátov).

Abstinenčné príznaky zvyčajne zahŕňajú podráždenosť, nespavosť, tremor, stratu chuti do jedla, potenie a zmätenosť. Načasovanie vzniku abstinenčného syndrómu zodpovedá trvaniu T1/2 lieku. Abstinenčné príznaky sa zvyčajne objavia v priebehu 1-2 dní pri krátkodobo pôsobiacich liekoch a v priebehu 2-5 dní (niekedy až niekoľkých týždňov) pri dlhodobo pôsobiacich liekoch. U pacientov s epilepsiou môže náhle vysadenie benzodiazepínov viesť k záchvatom.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmakologické účinky flumazenilu

Flumazenil má slabé farmakologické účinky na centrálny nervový systém. Neovplyvňuje EEG a metabolizmus mozgu. Poradie eliminácie účinkov benzodiazepínu je opačné ako poradie ich nástupu. Hypnotický a sedatívny účinok benzodiazepínu po intravenóznom podaní sa eliminuje rýchlo (v priebehu 1-2 minút).

Flumazenil nespôsobuje respiračnú depresiu, neovplyvňuje krvný obeh ani vo vysokých dávkach a u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Je mimoriadne dôležité, že nespôsobuje hyperdynamiu (ako naloxón) a nezvyšuje hladinu katecholamínov. Jeho účinok na benzodiazepínové receptory je selektívny, takže neodstraňuje analgéziu a respiračnú depresiu spôsobenú opioidmi, nemení MAC prchavých anestetík, neovplyvňuje účinky barbiturátov a etanolu.

Kontraindikácie pre použitie benzodiazepínov

Kontraindikácie pre použitie benzodiazepínov sú individuálna intolerancia alebo precitlivenosť na zložky lieku, najmä na propylénglykol. V anestéziológii je väčšina kontraindikácií relatívna. Sú to myasténia, závažné zlyhanie pečene a obličiek, prvý trimester tehotenstva, dojčenie a glaukóm s uzavretým uhlom.

Kontraindikáciou pre použitie antagonistov benzodiazepínových receptorov je precitlivenosť na flumazenil. Hoci neexistujú presvedčivé dôkazy o abstinenčných reakciách pri jeho podávaní, flumazenil sa neodporúča v situáciách, keď sa benzodiazepíny používajú pri potenciálne život ohrozujúcich stavoch (napr. epilepsia, intrakraniálna hypertenzia, traumatické poranenie mozgu). Mal by sa používať s opatrnosťou v prípadoch predávkovania zmiešanými liekmi, keď benzodiazepíny „prekrývajú“ toxické účinky iných liekov (napr. cyklických antidepresív).

Faktorom, ktorý výrazne obmedzuje používanie flumazenilu, je jeho vysoká cena. Dostupnosť lieku môže zvýšiť frekvenciu užívania benzodiazepínov, hoci to neovplyvní ich bezpečnosť.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Vo všeobecnosti sú benzodiazepíny relatívne bezpečné lieky, napríklad v porovnaní s barbiturátmi. Midazolam je najlepšie tolerovaný.

Spektrum a závažnosť vedľajších účinkov benzodiazepínov závisí od účelu, trvania užívania a spôsobu podania. Pri nepretržitom užívaní je typická ospalosť a únava. Keď sa benzodiazepíny používajú na sedáciu, indukciu alebo udržiavanie anestézie, môžu spôsobiť respiračnú depresiu, ťažkú a dlhotrvajúcu pooperačnú amnéziu, sedáciu. Tieto reziduálne účinky možno eliminovať flumazenilom. Respiračná depresia sa eliminuje respiračnou podporou a/alebo podaním flumazenilu. Cirkulačný útlm si zriedkavo vyžaduje špecifické opatrenia.

Medzi významné vedľajšie účinky diazepamu a lorazepamu patrí podráždenie žíl a oneskorená tromboflebitída, ktorá je spôsobená zlou rozpustnosťou lieku vo vode a použitím rozpúšťadiel. Z rovnakého dôvodu by sa benzodiazepíny nerozpustné vo vode nemali podávať injekčne do tepny. Podľa závažnosti lokálneho dráždivého účinku sú benzodiazepíny zoradené v tomto poradí:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Tento vedľajší účinok možno zmierniť dostatočným zriedením lieku, podaním lieku do veľkých žíl alebo znížením rýchlosti podávania lieku. Pridanie diazepamu do liekovej formy ako rozpúšťadla pre tukovú emulziu tiež znižuje jeho dráždivý účinok. Náhodná intraarteriálna injekcia (najmä flunitrazepamu) môže viesť k nekróze.

Dôležitou výhodou užívania benzodiazepínov (najmä midazolamu) je nízke riziko alergických reakcií.

V zriedkavých prípadoch sú pri užívaní benzodiazepínov možné paradoxné reakcie (vzrušenie, nadmerná aktivita, agresivita, kŕčová pohotovosť, halucinácie, nespavosť).

Benzodiazepíny nemajú embryotoxické, teratogénne ani mutagénne účinky. Všetky ostatné toxické účinky sú spojené s predávkovaním.

Bezpečnosť flumazenilu prevyšuje bezpečnosť LS-agonistov. Je dobre tolerovaný všetkými vekovými skupinami pacientov, nemá lokálne dráždivý účinok. V dávkach 10-krát vyšších, ako sú odporúčané na klinické použitie, nespôsobuje agonistický účinok. Flumazenil nespôsobuje toxické reakcie u zvierat, hoci účinok na ľudský plod nebol stanovený.

Interakcia

Benzodiazepíny interagujú s rôznymi skupinami liekov, ktoré sa používajú na chirurgické zákroky aj na liečbu základných a sprievodných ochorení.

Priaznivé kombinácie

Kombinované užívanie benzodiazepínov a iných anestetík je do značnej miery prospešné, pretože ich synergický účinok umožňuje znížiť množstvo každého lieku samostatne, a tým aj zníženie ich vedľajších účinkov. Okrem toho je možné dosiahnuť značné úspory na drahých liekoch bez zhoršenia kvality anestézie.

Použitie diazepamu na premedikáciu často neposkytuje požadovaný účinok. Preto je vhodné kombinovať ho s inými liekmi. Kvalita premedikácie do značnej miery určuje počet podávaných indukčných látok, a teda pravdepodobnosť vedľajších účinkov.

Benzodiazepíny znižujú potrebu opioidov, barbiturátov, propofolu. Neutralizujú nežiaduce účinky ketamínu (psychomimetikum), kyseliny gama-hydroxymaslovej (GHB) a etomidátu (myoklonus). To všetko slúži ako základ pre použitie racionálnych kombinácií týchto liekov na vedenie vzruchov. V štádiu udržiavania anestézie takéto kombinácie poskytujú väčšiu stabilitu anestézie a tiež skracujú čas prebudenia. Midazolam znižuje MAC prchavých anestetík (najmä halotanu) o 30 %).

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinácie, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť

Sedatívny a hypnotický účinok benzodiazepínov sa zvyšuje pri kombinovanom užívaní liekov, ktoré spôsobujú útlm CNS (iné lieky na spanie, sedatíva, antikonvulzíva, neuroleptiká, antidepresíva). Narkotické analgetiká a alkohol navyše zvyšujú útlm dýchania a krvného obehu (výraznejší pokles OPSS a krvného tlaku).

Elimináciu väčšiny benzodiazepínov a ich aktívnych metabolitov predlžujú niektoré inhibítory pečeňových enzýmov (erytromycín, cimetidín, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Cimetidín nemení metabolizmus midazolamu a iné lieky z uvedených skupín (napr. ranitidín, nitrendipín) ani cyklosporín neinhibujú aktivitu izoenzýmov cytochrómu P450. Valproát sodný vytesňuje midazolam z väzby na plazmatické bielkoviny a tým môže zosilniť jeho účinky. Analeptiká, psychostimulanciá a rifampicín môžu znižovať aktivitu diazepamu urýchlením jeho metabolizmu. Skopolamín v kombinácii s lorazepamom zvyšuje sedáciu a vyvoláva halucinácie.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Nežiaduce kombinácie

Diazepam sa nemá miešať v injekčnej striekačke s inými liekmi (tvorí zrazeninu). Z rovnakého dôvodu je midazolam nekompatibilný s alkalickými roztokmi.

Upozornenia

Napriek širokým bezpečnostným rezervám benzodiazepínov je potrebné prijať určité opatrenia týkajúce sa nasledujúcich faktorov:

• Vek. Citlivosť starších pacientov na benzodiazepíny, rovnako ako na väčšinu iných liekov, je vyššia ako u mladých pacientov. Vysvetľuje sa to vyššou citlivosťou receptorov CNS a vekom súvisiacimi zmenami farmakokinetiky benzodiazepínov (zmeny vo väzbe na bielkoviny, znížený prietok krvi pečeňou, metabolizmus a vylučovanie). Preto by sa dávky benzodiazepínov na premedikáciu a anestéziu mali výrazne znížiť. Zmeny súvisiace s vekom majú menší vplyv na glukuronidáciu ako na oxidačnú dráhu metabolizmu benzodiazepínov. Preto je u starších pacientov vhodnejšie používať midazolam a lorazepam, ktoré podliehajú glukuronidácii v pečeni, než diazepam, ktorý sa metabolizuje oxidáciou. Pri predpisovaní premedikácie je dôležité vziať do úvahy, že midazolam u starších pacientov môže rýchlo spôsobiť respiračnú depresiu;
• trvanie zákroku. Rôzne trvanie účinku benzodiazepínov naznačuje diferencovaný prístup k ich voľbe pri krátkodobých zákrokoch (voľba v prospech midazolamu, najmä pri diagnostických postupoch) a zjavne dlhodobých operáciách (akékoľvek benzodiazepíny), a to aj pri očakávanej predĺženej umelej ventilácii pľúc (ALV);
• sprievodné respiračné ochorenia. Útlm dýchania pri predpisovaní benzodiazepínov pacientom s CHOCHP je výraznejší, čo sa týka stupňa a trvania, najmä pri použití v kombinácii s opioidmi. Pri predpisovaní benzodiazepínov ako súčasti premedikácie pacientom so syndrómom spánkového apnoe je potrebná opatrnosť;
• sprievodné ochorenia pečene. Vzhľadom na to, že benzodiazepíny sa takmer úplne biotransformujú v pečeni, závažné poškodenie mikrozomálnych enzýmových systémov a znížený prietok krvi pečeňou (napr. pri cirhóze) spomaľujú metabolizmus lieku (oxidácia, ale nie glukuronidácia). Okrem toho sa zvyšuje podiel voľnej frakcie benzodiazepínov v plazme a distribučný objem lieku. T1/2 diazepamu sa môže zvýšiť 5-násobne. Sedatívny účinok benzodiazepínov je prevažne zosilnený a predlžovaný. Treba tiež vziať do úvahy, že ak jednorazové bolusové podanie benzodiazepínov nie je sprevádzané významnými zmenami farmakokinetiky, potom pri opakovanom podávaní alebo dlhodobej infúzii sa tieto farmakokinetické zmeny môžu klinicky prejaviť. U pacientov, ktorí zneužívajú alkohol a drogy, sa môže vyvinúť tolerancia na benzodiazepíny a paradoxné excitačné reakcie. Naopak, u ľudí, ktorí sú intoxikovaní, je účinok lieku s najväčšou pravdepodobnosťou zosilnený;
• Ochorenia obličiek sprevádzané hyperproteinúriou zvyšujú voľnú frakciu benzodiazepínov, a tým môžu zosilniť ich účinok. To je základ pre titráciu dávky lieku na dosiahnutie požadovaného účinku. Pri zlyhaní obličiek dlhodobé užívanie benzodiazepínov zvyčajne vedie k akumulácii lieku a ich aktívnych metabolitov. Preto sa s predlžujúcim sa trvaním sedácie má celková podaná dávka znížiť a dávkovací režim sa má zmeniť. Zlyhanie obličiek neovplyvňuje T1/2, distribučný objem a renálny klírens midazolamu;
• úľava od bolesti počas pôrodu, účinky na plod. Midazolam a flunitrazepam prechádzajú placentou a v malom množstve sa nachádzajú aj v materskom mlieku. Preto sa ich užívanie v prvom trimestri tehotenstva a užívanie vo vysokých dávkach počas pôrodu a počas dojčenia neodporúča;
• intrakraniálna patológia. Respiračná depresia pod vplyvom benzodiazepínov s rozvojom hyperkapnie vedie k dilatácii mozgových ciev a zvýšeniu intrakraniálneho tlaku (ICP), čo sa neodporúča pacientom s léziami zaberajúcimi intrakraniálny priestor;
• ambulantná anestézia.

Pri použití benzodiazepínov na anestéziu v ambulantnom prostredí je potrebné starostlivo zvážiť kritériá bezpečného prepustenia a pacientom je potrebné odporučiť, aby sa zdržali vedenia vozidla.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]