Benzodiazepíny

Pod pojmom "benzodiazepíny" odráža chemickú identitu liečiv s 5-aryl-1,4-benzodiazepínu štruktúry, ktorá bola výsledkom spojenia benzénové kruh až sedemčlenný diazepinu. V medicíne boli nájdené rôzne benzodiazepíny. Dobre skúmané a najviac používané pre potreby anestéziológie vo všetkých krajinách sú tri lieky: midazolam, diazepam a lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepíny: miesto v terapii

V klinickej anestézii a benzodiazepíny intenzívnej starostlivosti sa používajú na sedáciu, indukcia anestézie, udržiavať ju na účely sedácie pri vykonávaní zásahov v rámci regionálnej a lokálnej anestézii, pri rôznych diagnostických postupov (napr., Endoskopia, endovaskulárne chirurgie), sedáciu na JIS.

Ako zložka premedikácie benzodiazepínmi boli barbituráty a antipsychotiká prakticky eliminované z dôvodu menej nežiaducich účinkov. Na tento účel sa liek podáva ústne. Midazolam rozlišuje možnosť jeho alebo jeho účelu alebo menovania rektálne (výhoda u detí); Navyše je možné podávať nielen tabletovú formu, ale aj injekčný roztok. Anxiolytické a sedatívne účinky sú najvýraznejšie a vyskytujú sa rýchlejšie pri použití midazolamu. V prípade lorazepamu sa vývoj účinkov vyskytuje pomalšie. Treba mať na pamäti, že 10 mg diazepamu zodpovedá 1 až 2 mg lorazepamu alebo 3-5 mg midazolamu.

Bolo zistené, že široké použitie benzodiazepínov poskytuje sedáciu pri zachovaní vedomia počas regionálnej a lokálnej anestézie. Súčasne ich žiaducimi vlastnosťami sú anxiolýza, amnézia a zvýšenie konvulzívneho prahu pre lokálne anestetiká. Benzodiazepíny sa majú podávať titráciou, kým sa nedosiahne dostatočná sedácia alebo dysartria. Toto sa dosiahne zavádzaním nasycovacej dávky, po ktorej nasleduje opakovaná bolusová injekcia alebo kontinuálna infúzia. Nie vždy existuje zhoda medzi úrovňou sedácie a amnézie (viditeľnosť bdelosti a nedostatku spomienok na ňu) spôsobené všetkými benzodiazepínmi. Avšak trvanie amnézie s použitím lorazepamu je obzvlášť nepredvídateľné.

Vo všeobecnosti, okrem iných sedatív-hypnotických liekov, benzodiazepíny poskytujú najlepší stupeň sedácie a amnézie.

Na JIS sa benzodiazepíny používajú na dosiahnutie sedácie so zachovaným vedomím, ako aj pre hlboké sedenie, na synchronizáciu dýchania pacienta s respirátorom na JIS. Okrem toho sa benzodiazepíny používajú na prevenciu a zastavenie konvulzívnych a delirióznych stavov.

Rýchly vývoj účinku, neprítomnosť žilových komplikácií spôsobuje, že midazolam je vhodnejší ako iné benzodiazepíny na vyvolanie celkovej anestézie. Vzhľadom na rýchlosť nástupu spánku je midazolam podriadený hypnotikám z iných skupín, napríklad thiopental sodný a propofol. Rýchlosť účinku benzodiazepínov je ovplyvnená použitou dávkou, rýchlosťou podávania, kvalitou premedikácie, vekom a celkovým fyzickým stavom a kombináciou s inými liekmi. Indukčná dávka je zvyčajne znížená o 20% alebo viac u pacientov starších ako 55 rokov a u pacientov s vysokým rizikom komplikácií (trieda III ASA (Americká asociácia anesteziológov) a vyššie). Racionálna kombinácia dvoch alebo viacerých anestetík (koindukcia) dosahuje zníženie množstva každého podaného lieku. V prípade krátkodobých intervencií nie je podávanie indukčných dávok benzodiazepínov úplne odôvodnené. Toto predlžuje čas prebudenia.

Benzodiazepíny sú v mnohých prípadoch schopné chrániť mozog pred hypoxiou a používajú sa v kritických podmienkach. Najväčšia účinnosť v tomto prípade demonštruje midazolam, hoci je nižšia ako účinnosť barbiturátov.

Benzodiazeninovyh antagonista flumazenil receptory použité v anestézii praxi pre terapeutické účely - na odstránenie vplyvu benzodiazepín receptor agonisty po chirurgických a diagnostických postupov. Súčasne aktívne odstraňuje spánek, sedáciu a respiračnú depresiu a nie amnéziu. Liečba sa má podávať intravenózne v titračnej metóde až do dosiahnutia požadovaného účinku. Je dôležité poznamenať, že pre silnejšie benzodiazepíny sú potrebné vyššie dávky. Okrem toho, kvôli pravdepodobnosti opakovaného výskytu dlhodobo pôsobiacich benzodiazepínov sa môžu vyžadovať opakované dávky alebo infúzia flumazenilom. Použitie flumazenilu na neutralizáciu účinkov DB neumožňuje pacientom viesť vozidlo.

Ďalšia aplikácia flumazenilu je diagnostikovaná. Zavádza sa pre diferenciálnu diagnózu možnej otravy benzodiazepínmi. V tomto prípade, ak sa nedosiahne zníženie stupňa sedácie, najpravdepodobnejšie iné príčiny depresie CNS.

Pri predĺženej sedácii s benzodiazepínmi môže byť flumazenil použitý na vytvorenie "diagnostického okna".

[6], [7], [8], [9]

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Benzodiazepíny majú mnoho vlastností, ktoré sú žiaduce pre anesteziológov. Úroveň CNS, majú rôzne farmakologické účinky, ktoré sú zásadne dôležité, sedatívne, anxiolytické (zníženie úzkosti), hypnotické, antikonvulzívne, svalovo relaxačné a stratou pamäti (anterográdna amnézia).

Všetky ich farmakologických účinkov benzodiazepínov exponátu uľahčenie akcie GABA - hlavný inhibičný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme, vyrovnávací účinok aktivačných neurotransmiterov. Zistenie benzodiazepínového receptora v sedemdesiatych rokoch veľmi objasnilo mechanizmus účinku benzodiazepínov na centrálny nervový systém. Jeden z dvoch GABA receptor - pentametrichesky komplexu receptora GABAA je veľká makromolekula a obsahuje proteínovú podjednotku (alfa, beta a gama), ktoré zahŕňajú rôzne väzby ligand miesta pre GABA, benzodiazepíny, barbituráty, alkohol. Bolo nájdených niekoľko rôznych podjednotiek rovnakého typu (šesť rôznych a, štyroch beta a troch gamma) s rôznou schopnosťou tvoriť chloridový kanál. Štruktúra receptory v rôznych oblastiach CNS môžu byť rôzne (napr., A-1, beta a gamma2 alebo alfa3, beta1 a gamma2), ktorá určuje rôzne farmakologické vlastnosti. Na afinitu k DB by receptor mal mať podjednotku y2. Existuje určitá štrukturálna zhoda medzi receptorom GABAA a nikotínovým acetylcholínovým receptorom.

Väzbou na špecifických miestach komplexu receptora GABAA sa nachádza na membráne efektorových neurónu subsynaptic, benzodiazepíny zlepšiť komunikáciu s GABA receptoru, čo zvyšuje otvorenie kanálov na ióny chlóru. Zvýšená penetrácia chloridových iónov do bunky vedie k hyperpolarizácii postsynaptickej membrány a k stabilizácii neurónov k excitácii. Na rozdiel od barbiturátov, ktoré zvyšujú trvanie otvorenia iónových kanálov, benzodiazepíny zvyšujú frekvenciu ich otvárania.

Účinok benzodiazepínov vo veľkej miere závisí od použitej dávky lieku. Poradie výskytu centrálnych účinkov je nasledovné: antikonvulzívny účinok, anxiolytikum, mierne upokojenie, znížená koncentrácia pozornosti, intelektuálna inhibícia, amnézia, hlboká sedácia, relaxácia, spánok. Predpokladá sa, že benzodiazepínový receptor viažuci o 20% poskytuje anxiolýza, 30-50% zachytenie receptor sprevádzané sedáciu a strata vedomia pre stimulácie vyžaduje> 60% receptora. Snáď rozdiel v účinkoch benzodiazepínov na CNS súvisí s účinkom na rôzne podtypy receptorov a / alebo rôzne množstvá obsadených receptorov.

Nie je vylúčené, že anxiolytický, antikonvulzívny a uvoľnenie svalov účinky sú realizované prostredníctvom receptora GABAA, a hypnotický účinok je sprostredkovaný zmeny v toku iónov vápnika cez kanály v závislosti na napätí. Spánok je blízko fyziologických s charakteristickými EEG fázami.

Najvyššia hustota benzodiazepínovým receptorom zastúpené v kortexu, hypotalamu, mozočku, hipokampe, čuchovom bulbu, substantia nigra a spodný nádoru; nižšia hustota bola nájdená v striate, spodnej časti mozgového kmeňa a miechy. Stupeň modulácie receptora GABA je obmedzený (tzv. "Limitujúci účinok" benzodiazepínov na depresiu CNS), čo určuje pomerne vysokú bezpečnosť aplikácie DB. Prevládajúca lokalizácia receptorov GABA v centrálnom nervovom systéme určuje minimálne účinky liekov nad rámec ich hraníc (minimálne účinky na obeh).

Existujú tri typy ligandov pôsobiacich na benzodiazepínový receptor: agonisty, antagonisty a inverzné agonisty. Účinok agonistov (napr. Diazepam) je popísaný vyššie. Agonisty a antagonisty viažu rovnaké (alebo prekrývajúce sa) oblasti receptora a vytvárajú s ním rôzne reverzibilné väzby. Antagonisti (napr. Flumazenil) obsadzujú receptor, ale nemajú vnútornú aktivitu a preto blokujú účinok tak agonistov, ako aj inverzných agonistov. Inverzné agonisty (napr. Beta-karbolíny) znižujú inhibičný účinok GABA, čo vedie k úzkosti a záchvatom. Existujú tiež endogénne agonisty s benzodiazepínovými vlastnosťami.

Benzodiazepíny sa líšia v účinnosti pre každý farmakologický účinok v závislosti od afinity, stereošpecificity a intenzity väzby na receptor. Sila ligandu je určená jeho afinitou k benzodiazepínovým receptorom a trvanie účinku - rýchlosťou odstránenie lieku z receptora na základe jeho hypnotických benzodiazepínov v nasledujúcom poradí, lorazepam, midazolam >>> flunitrazepamu diazepam.

Väčšina benzodiazepínov, na rozdiel od všetkých sedatívnych-hypnotických liekov, má špecifický receptorový antagonista, flumazenil. Patrí do skupiny imidobenzodiazepínov. Pri štruktúrnej podobnosti so základnými benzodiazepínmi je fenylová skupina flumazenilu nahradená karbonylovou skupinou.

Ako konkurenčný antagonista flumazenil nevymanie agonistu z receptora, ale zaujíma receptor, keď sa agonista od neho oddelí. Pretože viazanie ligandu na receptor trvá niekoľko sekúnd, receptor sa dynamicky viaže na agonistu alebo antagonistu. Receptor zaberá ligand, ktorý má vyššiu afinitu k receptoru a ktorého koncentrácia je vyššia. Afinita flumazenilu k benzodiazepínovému receptoru je extrémne vysoká a presahuje afinitu agonistov, najmä diazepamu. Koncentrácia liečiva v receptorovej zóne sa určuje pomocou použitej dávky a rýchlosti, ktorou sa eliminuje.

Účinky na tok mozgu

Stupeň poklesu MK, metabolického PMOa a pokles intrakraniálneho tlaku závisí od dávky benzodiazepínu a nižšej ako u barbiturátov. Napriek miernemu zvýšeniu PaCO2 spôsobujú benzodiazepíny v indukčných dávkach pokles MC, ale pomer MC a PMO2 sa nemení.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencefalografický obraz

Elektroencefalografický obraz benzodiazepínovej anestézie je charakterizovaný objavením rytmickej aktivity beta. Tolerancia účinkov benzodiazepínov na EEG sa nezaznamenáva. Na rozdiel od barbiturátov a propofolu midazolam nespôsobuje izoelektrický EEG.

Po zavedení DB sa znižuje amplitúda kortikálneho SSVP, skracuje sa latencia skorého potenciálu a predlžuje sa latencia píku. Midazolam tiež znižuje maximálnu amplitudu stredne latentných SVP v mozgu. Ďalšie kritériá pre hĺbku benzodiazepínovej anestézie zahŕňajú registráciu BIS a indexu AAI ™ ARX (zlepšenú verziu liečby SVP).

V zriedkavých prípadoch spôsobujú benzodiazepíny nevoľnosť a zvracanie. Primerané im niektoré autori, antiemetický účinok je malý a je pravdepodobnejšie kvôli účinku sedácie.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Pri izolovanom použití benzodiazepínov má mierny účinok na kardiovaskulárny systém. A u zdravých jedincov a u pacientov so srdcovými ochoreniami prevládajúcimi zmenami hemodynamiky je mierny pokles TK v dôsledku poklesu OPSS. Srdcová frekvencia, srdcová frekvencia a komorový tlak sa menia v menšom rozsahu.

Okrem toho po dosiahnutí rovnovážnej koncentrácie liečiva v plazme nedochádza k ďalšiemu poklesu krvného tlaku. Predpokladá sa, že taký relatívne mierny účinok na hemodynamiku je spojený so zachovaním ochranných reflexných mechanizmov, hoci baroreflex sa mení. Účinok na krvný tlak závisí od dávky lieku a je najvýraznejší v prípade midazolamu. Ale aj vo vysokých dávkach a u kardiochirurgických pacientov hypotenzia nie je nadmerná. Zníženie predbežného a následného zaťaženia benzodiazepínom u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním môže dokonca zvýšiť CB.

Situácia sa mení s kombináciou benzodiazepínov s opiátmi. V tomto prípade je pokles krvného tlaku významnejší ako pri každom lieku v dôsledku výrazného aditívneho účinku. Nie je vylúčené, že takáto synergia je spôsobená znížením tónu sympatického nervového systému. Výraznejší útlm hemodynamiky sa pozoruje u pacientov s hypovolemiou.

Benzodiazepíny majú menšie analgetické vlastnosti a nezabraňujú reakciám na traumatické manipulácie, najmä intubáciu priedušnice. Najvhodnejšie v týchto štádiách je dodatočné používanie opioidov.

Vplyv na dýchaciu sústavu

Benzodiazepíny majú centrálny účinok na dýchanie a, podobne ako väčšina intravenóznych anestetík, zvyšujú prahovú hladinu oxidu uhličitého na stimuláciu dýchacieho centra. Výsledkom je pokles objemu respiračného objemu (DO) a minimálneho objemu dýchania (MOD). Rýchlosť vývoja respiračnej depresie a stupeň jej expresie sú vyššie v midazolame. Okrem toho rýchlejšie podávanie liečiva vedie k rýchlejšiemu rozvoju respiračnej depresie. Depresia dýchania je výraznejšia a trvá dlhšie u pacientov s CHOCHP. Lorazepam menej ako midazolamu a diazepam, respiračné depresie, ale v kombinácii s opioidmi všetky benzodiazepíny vykazujú synergický inhibičný účinok na horné dýchacie cesty. Benzodiazepíny potláčajú prehĺtanie reflexu a reflexnú aktivitu horných dýchacích ciest. Podobne ako iné hypnotiká môžu benzodiazepíny spôsobiť zastavenie dýchania. Pravdepodobnosť apnoe závisí od dávky benzodiazepínu a kombinácie s inými liekmi (opioidy). Okrem toho frekvencia a závažnosť respiračnej depresie sa zvyšuje s oslabujúcimi ochoreniami a u senilných pacientov. Existuje dôkaz mierneho synergického účinku na dýchanie midazolamu a lokálnych anestetík podávaných subarachnoidálne.

Účinok na gastrointestinálny trakt

Benzodiazepíny nemajú nepriaznivý vplyv na gastrointestinálny trakt, vrátane pri perorálnom podaní a pri rektálnom podaní (midazolam). Nevyvolávajú indukciu pečeňových enzýmov.

Existuje dôkaz o znížení nočnej sekrécie žalúdočnej šťavy a znížení intestinálnej motility na pozadí diazepamu a midazolamu, ale tieto prejavy sú pravdepodobné pri dlhodobej liečbe. V zriedkavých prípadoch, keď sa užíva benzodiazepín vo vnútri, nauzea, vracanie, škytavka, sucho v ústach je možné pozorovať.

[28], [29], [30], [31], [32]

Účinok na endokrinnú odpoveď

Existuje dôkaz, že benzodiazepíny znižujú hladinu katecholamínov (kortizol). Táto vlastnosť nie je rovnaká pre všetky benzodiazepíny. Predpokladá sa, že zvýšená schopnosť alprazolam potláčajú sekréciu adrenokortikotropného hormónu (ACTH) a kortizol prispieva k jeho označenej účinnosti v liečbe depresívnych syndrómov.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Účinok na neuromuskulárny prenos

Benzodiazepíny nemajú žiadny priamy účinok na neuromuskulárny prenos. Ich miorelaxačný účinok sa uskutočňuje na úrovni interkalárnych neurónov miechy a nie na perifériách. Avšak závažnosť miorelaxácie vyvolanej benzodiazepínmi nie je dostatočná na vykonanie chirurgických zákrokov. Benzodiazepíny neurčujú spôsob podávania relaxancií, aj keď môžu do určitej miery potenciovať ich účinok. Pri pokusoch na zvieratách vysoké dávky benzodiazepínu potláčali impulzy v neuromuskulárnom spojení.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Ďalšie účinky

Benzodiazepíny zvyšujú primárny konvulzívny prah (dôležité pri používaní lokálnych anestetík) a sú schopné do istej miery chrániť mozog pred hypoxiou.

Tolerancia

Dlhodobé podávanie benzodiazepínov spôsobuje pokles ich účinnosti. Mechanizmus vývoja tolerancie nie je úplne pochopený, ale predpokladá sa, že dlhodobá expozícia benzodiazepínom je príčinou poklesu väzby na receptor GABAA. To vysvetľuje potrebu vyšších dávok benzodiazepínov u anestetizujúcich pacientov, ktorí ich dlhodobo užívali.

Vyjadrená tolerancia voči benzodiazepínom je typická pre drogovo závislých. Možno očakávať, že sa objaví u pacientov s popáleninami, ktoré často podstupujú anestéziu. Všeobecne platí, že tolerancia na benzodiazepíny je menej pravdepodobná než barbituráty.

Farmakokinetika

V závislosti od trvania vylučovania z tela sa benzodiazepíny delia na 3 skupiny. U liečiv s dlhou T1 / 2 (> 24 hodín) zahŕňajú chlórdiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Priemerná dĺžka eliminácie (T1 / 2 (3 z 5 až 24 hodín) sú oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. Najkratšia T1 / 2 (<5 hodín) midazolam, triazolam a temazepam.

Benzodiazepíny sa môžu podávať orálne, rektálne, IM alebo IV.

Všetky benzodiazepíny sú zlúčeniny rozpustné v tukoch. Pri podávaní tabliet sú dobre a úplne absorbované, hlavne v dvanástniku. Ich biologická dostupnosť je 70-90%. Midazolam vo forme injekcie sa pri požití dobre vstrebáva z tráviaceho traktu, čo je dôležité v detskej praxi. Midazolam sa rýchlo absorbuje a rektálne podáva a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 30 minút. Jeho biologická dostupnosť v tomto spôsobe podania sa blíži 50%.

S výnimkou lorazepam, midazolam a benzodiazepínu nasiakavosti svalového tkaniva a nerovnomerné a neúplné z dôvodu nutnosti použitia rozpúšťadla spojené s rozvojom lokálna reakcia v / m.

V praxi anesteziológie a intenzívnej starostlivosti je preferované intravenózne podávanie benzodiazepínu. Diazepam a lorazepam vo vode sú nerozpustné. Ako rozpúšťadlo sa používa propylénglykol, ktorý je zodpovedný za miestne reakcie, keď sa liek podáva. Imidazolový kruh midazolamu poskytuje stabilitu v roztoku, rýchly metabolizmus, najvyššiu rozpustnosť v tukoch a rozpustnosť vo vode pri nízkych hodnotách pH. Midazolam je špeciálne pripravený v kyslom tlmivom roztoku s pH 3,5, otvorenie imidazolového kruhu závisí od pH: pri pH <4 je kruh otvorený a LS je vo vode rozpustný, pri pH> 4 (fyziologické hodnoty), kruh sa uzavrie a liek sa stáva rozpustným v tukoch. Rozpustnosť midazolamu vo vode nevyžaduje použitie organického rozpúšťadla, ktoré spôsobuje bolesť pri injekcii IV a zabraňuje absorpcii pri IM injekcii. V systémovej cirkulácii sú benzodiazepíny s výnimkou flumazenilu silne spojené s plazmatickými proteínmi (80 až 99%). Benzodiazepínové molekuly sú relatívne malé a majú vysokú rozpustnosť v tukoch pri fyziologickom pH. To vysvetľuje pomerne vysoký objem distribúcie a ich rýchly účinok na centrálny nervový systém. Maximálna koncentrácia liečiva (Cmax) dosiahne v systémovom obehu po 1-2 hodinách. Vzhľadom k vyššej rozpustnosti v tukoch sa / v midazolamu a diazepam majú rýchlejší nástup účinku než lorazepam. Ale rýchlosť zriadenie rovnovážnej koncentrácie midazolamu efektorové oblasti mozgu, je podstatne horšia ako tiopentalom sodným a propofolu. Nástup a trvanie jednej bolusovej dávky benzodiazepínu závisia od ich rozpustnosti v tukoch.

Podobne ako nástup účinku, trvanie účinku súvisí aj s rozpustnosťou tukov a koncentráciou liečiva v plazme. Väzba benzodiazepínu na proteíny plazmy súbežne s ich rozpustnosťou v tukoch, t.j. Rozpustnosť s vysokým obsahom tuku zvyšuje väzbu na proteíny. Vysoký stupeň väzby na proteíny obmedzuje účinnosť hemodialýzy pri predávkovaní diazepamom.

Dlhodobý T1 / 2 vo fáze eliminácie diazepamu je spôsobený jeho veľkým distribučným objemom a pomalou extrakciou v pečeni. Kratšia v porovnaní s diazepamom T1 / 2 beta lorazepamom v dôsledku nižšej rozpustnosti tuku a menšieho distribučného objemu. Napriek vysokej rozpustnosti tuku a veľkého objemu distribúcie má midazolam najkratšiu beta verziu T1 / 2 od extrahuje sa pečeňou viac ako iné benzodiazepíny.

T1 / 2 benzodiazepín u detí (okrem dojčiat) je o niečo kratší. U starších pacientov a pacientov s poškodenou funkciou pečene (vrátane kongescie) sa T1 / 2 môže výrazne zvýšiť. Zvlášť významný nárast T1 / 2 (až 6-krát i pri midazolame) pri vysokých rovnovážnych koncentráciách benzodiazepínu, vytvorených kontinuálnou infúziou na sedáciu. Distribučný objem je zvýšený u pacientov s obezitou.

Na začiatku IR sa koncentrácia benzodiazepínu v plazme znižuje a po skončení rastu. Takéto zmeny súvisia s redistribúciou zloženia kvapaliny z prístroja do tkaniva, zmenou frakcie frakcie liečiva, ktorá nie je viazaná na proteíny. Výsledkom je, že po postupe sa T1 / 2 benzodiazepín rozšíril IR.

Eliminácia benzodiazepínov závisí vo veľkej miere od rýchlosti biotransformácie, ku ktorej dochádza v pečeni. Benzodiazepíny sú metabolizované dvoma hlavnými cestami: mikrozomálne oxidácie (N-dealkylácia, alifatické hydroxyláciou alebo), alebo viazanie (konjugácia), za vzniku vo vode rozpustných glukuronidov. Prevaha jednej z biotransformačných dráh je klinicky dôležité, pretože oxidatívny procesy môžu líšiť v závislosti na exogénne faktory (napr. Vek, ochorenie pečene, účinok iných drog) a konjugácie týchto faktorov je menej závislé.

Vzhľadom na prítomnosť imidazolového kruhu sa midazolam oxiduje rýchlejšie ako iné a má významnejšiu hepatálnu klírens v porovnaní s diazepamom. Vek sa znižuje a fajčenie zvyšuje hepatálnu clearance diazepamu. V prípade midazolamu tieto faktory nie sú významné, ale jeho zväčšenie sa zvyšuje s nadmerným užívaním alkoholu. Potlačenie funkcie oxidačných enzýmov (napr. Cimetidín) znižuje klírens diazepamu, ale neovplyvňuje premenu lorazepamu. Pečeňová clearance midazolamu je 5 krát vyššia ako u lorazepamu a 10-krát vyššia ako diazepam. Pečeňová clearance midazolamu je inhibovaná fentanylom; jeho metabolizmus je tiež spojený s účasťou izoenzýmov cytochrómu P450. Je potrebné mať na pamäti, že mnohé faktory ovplyvňujú aktivitu enzýmov vrátane. Hypoxia, mediátory zápalu, takže eliminácia midazolamu u pacientov na JIS sa stáva slabo predvídateľnou. Existujú aj údaje o genetických rasových vlastnostiach metabolizmu benzodiazepínu, najmä o znížení hepatálnej klírens diazepamu u ázijských pacientov.

Metabolity benzodiazepínov majú rozdielnu farmakologickú aktivitu a môžu spôsobiť dlhodobý účinok pri dlhodobom používaní. Lorazepam tvorí päť metabolitov, z ktorých sa len primárne viaže na glukuronid, nie je metabolicky aktívny a rýchlo sa vylučuje močom. Diazepam má tri aktívne metabolity: desmethyldiazepam, oxazepam a temazepam. Desmethyldiazepam sa metabolizuje výrazne dlhšie ako oxazepam a temazepam a len mierne nižšia ako sila diazepamu. Jeho T1 / 2 je 80-100 hodín, preto určuje celkové trvanie diazepamu. Pri požití až 90% diazepamu sa vylučuje obličkami vo forme glukuronidov, až 10% - s výkalmi a iba asi 2% sa vylučuje močom nezmenené. Flunitrazepam sa oxiduje na tri aktívne metabolity, z ktorých hlavným je demetylflunitrazepam. Hlavný metabolit midazolamu alfa-hydroxymetylimidazolamu (alfa-hydroxymidazolam) má 20-30% aktivitu prekurzora. Je rýchlo konjugovaný a 60-80% sa vylučuje močom do 24 hodín. V malom množstve sa nachádzajú dva ďalšie metabolity. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a pečene je význam metabolity midazolamu malý.

Keďže zmena koncentrácie benzodiazepínu v krvi nezodpovedá kinetikám prvého radu, infúzna metóda ich podávania by mala byť riadená kontextovo citlivým T1 / 2. Z obrázku je zrejmé, že kumulácia diazepamu je taká, že po krátkej infúzii T1 / 2 násobne stúpa. Čas ukončenia účinku možno približne predpovedať iba infúziou midazolamu.

Nedávno boli študované možnosti klinického použitia dvoch agonistov benzodiazepínových receptorov - RO 48-6791 a RO 48-8684, ktoré majú veľký objem distribúcie a klírens v porovnaní s midazolamom. Zotavenie po anestézii preto nastáva rýchlejšie (približne 2-krát). Vzhľad takýchto liekov prinesie benzodiazepíny bližšie k propofolu rýchlosťou vývoja a ukončením účinku. V ďalekej budúcnosti - tvorba benzodiazepínov, rýchlo metabolizovaných esterázami krvi.

Špecifický antagonista benzodiazepínových receptorov flumazenil sa môže rozpustiť v oboch tukoch a vode, čo umožňuje jeho uvoľňovanie ako vodný roztok. Snáď relatívne nízka súvislosť s plazmatickými proteínmi podporuje rýchly nástup flumazenilu. Flumazenil má najkratšiu hodnotu T1 / 2 a najvyššiu klírens. Táto funkcia vysvetľuje možnosť farmakokinetiku resedatsii pri relatívne vysokej dávke agonistu podávané s veľkou T1 / 2-T1 / 2 Ďalšie premenné u detí od 1 roku (20-75 min), ale všeobecne kratšie ako u dospelých.

Flumazenil sa takmer úplne metabolizuje v pečeni. Podrobnosti metabolizmu neboli dostatočne študované. Predpokladá sa, že metabolity flumazenilu (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya kyselina flumazenilovaya a kyselina) za vzniku zodpovedajúcich glukuronidy, ktoré sa vylučujú močom. Existujú tiež údaje o konečnom metabolizme flumazenilu na farmakologicky neutrálnu kyselinu uhličitú. Celkový klírens flumazenilu sa približuje k rýchlosti prietoku krvi v pečeni. Jeho metabolizmus a eliminácia sú spomalené u pacientov s poškodením funkcie pečene. Agonisty a antagonisty benzodiazepínových receptorov neovplyvňujú farmakokinetiku navzájom.

Závislosť od benzodiazepínov a abstinenčný syndróm

Benzodiazepíny, dokonca aj v terapeutických dávkach, môžu spôsobiť závislosť, čo dokazuje výskyt fyzických a psychických symptómov po znížení dávky alebo pri odvykaní lieku. Symptómy závislosti sa môžu vytvoriť po 6 mesiacoch alebo dlhšie z bežne predpísaných slabých benzodiazepínov. Závažnosť závislostí a abstinenčných symptómov je výrazne nižšia ako závažnosť iných psychotropných liekov (napr. Opiátov a barbiturátov).

Symptómy odvykania sa zvyčajne prejavujú podráždenosťou, nespavosťou, trasom, strata chuti do jedla, potenie, zmätenosť. Trvanie abstinenčného syndrómu zodpovedá trvaniu lieku T1 / 2. Zvyčajne sa vyskytujú symptómy z vysadenia v priebehu 1-2 dní u krátkodobých účinkov a po dobu 2-5 dní (niekedy až do niekoľkých týždňov) u liekov s dlhodobým účinkom. U pacientov s epilepsiou môže náhle vysadenie benzodiazepínu viesť k záchvatom.

[56], [57], [58], [59]

Farmakologické účinky flumazenilu

Flumazenil má slabé farmakologické účinky na centrálny nervový systém. Neovplyvňuje EEG a metabolizmus v mozgu. Postup eliminácie účinkov benzodiazepínu zvráti poradie ich nástupu. Hypnotický a sedatívny účinok benzodiazepínu po intravenóznom podaní sa rýchlo eliminuje (počas 1-2 minút).

Flumazenil nespôsobuje útlm dýchania, neovplyvňuje krvný obeh ani vo vysokých dávkach a u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Je mimoriadne dôležité, aby nespôsobovala hyperdynamiku (ako je naloxón) a nezvyšuje hladinu katecholamínov. Jeho vplyv na benzodiazepínových receptorov selektívne, takže sa neodstraňuje analgéziu a respiračnú depresiu spôsobenú opioidy, nemení MAC prchavých anestetík neovplyvňuje účinky barbiturátov a etanolu.

Kontraindikácie pri použití benzodiazepínov

Kontraindikácie pri použití benzodiazepínov sú individuálna intolerancia alebo precitlivenosť na zložky dávkovej formy, najmä na propylénglykol. V anestézii je väčšina kontraindikácií relatívna. Ide o myasténiu gravis, závažné zlyhanie pečene a obličiek, trimester tehotenstva, dojčenie, glaukóm s uzáverom.

Kontraindikácie do miesta určenia benzadiazeninovyh antagonistu receptora flumazenil k precitlivenosti. Hoci nie je tam žiadny presvedčivý dôkaz o výskyte abstinenčných reakcií pri podávaní, flumazenil by nemali byť používané v situáciách, kde sa používajú benzodiazepíny v potenciálne život ohrozujúci stav (napr, epilepsia, vnútrolebečné hypertenzie, poranenie hlavy). Pozornosť by mala byť použitá v prípadoch zmiešanej predávkovania drogami pri benzodiazepíny "kryt" toxické účinky iných látok (napríklad cyklické antidepresíva).

Faktor, ktorý významne obmedzuje používanie flumazenilu, je jeho vysoká cena. Dostupnosť lieku môže zvýšiť frekvenciu používania benzodiazepínov, hoci to neovplyvňuje ich bezpečnosť.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerancia a vedľajšie účinky

Vo všeobecnosti sú benzodiazepíny relatívne bezpečné lieky, napríklad v porovnaní s barbiturátmi. Midazolam je najlepšie tolerovaný.

Spektrum a závažnosť vedľajších účinkov benzodiazepínov závisí od účelu, trvania užívania a spôsobu podávania. Pri konštantnom príjme sú typické ospalosť a únava. Pri použití benzodiazepínov na sedáciu, indukciu alebo udržiavanie anestézie môžu spôsobiť útlm dýchania, výraznú a predĺženú pooperačnú amnéziu, sedáciu. Tieto zvyškové účinky môžu byť eliminované flumazenilom. Depresia dýchania je eliminovaná respiračnou podporou a / alebo podávaním flumazenilu. Depresia obehu len zriedka vyžaduje osobitné opatrenia.

Významné vedľajšie účinky diazepamu a lorazepamu sú podráždenie žíl a oneskorená tromboflebitída, ktorá je spojená so slabou rozpustnosťou vo vode a rozpúšťadlami. Z toho istého dôvodu by benzodiazepíny nerozpustné vo vode nemali byť zavedené do tepny. Závažnosť lokálneho dráždivého účinku benzodiazepínov je usporiadaná v nasledujúcom poradí:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Na zníženie závažnosti tohto vedľajšieho účinku môže byť dostatočné zriedenie liečiva, zavedenie liečiva do veľkých žíl alebo zníženie rýchlosti podávania lieku. Zavedenie diazepamu ako tukovej emulzie vo formulácii tiež znižuje jeho dráždivý účinok. Náhodné intraarteriálne podanie (najmä flunitrazepam) môže viesť k nekróze.

Dôležitou výhodou používania benzodiazepínov (najmä midazolamu) je nízka pravdepodobnosť alergických reakcií.

V zriedkavých prípadoch s použitím benzodiazepínov sú možné paradoxné reakcie (excitácia, nadmerná aktivita, agresivita, konvulzívna bdelosť, halucinácie, nespavosť).

Benzodiazepíny nevykazujú embryotoxické, teratogénne alebo mutagénne účinky. Všetky ostatné toxické účinky sú spojené s predávkovaním.

Bezpečnosť flumazenilu presahuje bezpečnosť liekových agonistov. Je dobre znášaný všetkými vekovými skupinami pacientov, nemá lokálne dráždivý účinok. Pri dávkach, ktoré sú 10 krát vyššie ako dávky odporúčané na klinické použitie, nespôsobuje agonistický účinok. Flumazenil nespôsobuje žiadne toxické reakcie u zvierat, hoci účinok na ľudský plod nie je stanovený.

Interakcie

Benzodiazepíny interagujú s rôznymi skupinami liekov, ktoré sa používajú na operáciu, ako aj na liečbu základných a súvisiacich ochorení.

Priaznivé kombinácie

Spoločné používanie benzodiazepínov a iných liekov na anestéziu je prospešné v mnohých ohľadoch, ich synergia vám umožňuje znížiť množstvo každej drogy individuálne a tým znížiť jej vedľajšie účinky. Okrem toho sú možné výrazné úspory drahých liekov bez zhoršenia kvality anestézie.

Často používanie diazepamu na premedikáciu neposkytuje požadovaný účinok. Preto sa odporúča kombinovať s inými liekmi. Kvalita premedikácie v mnohých ohľadoch určuje počet injekčných indukčných činidiel a tým aj pravdepodobnosť vzniku vedľajších účinkov.

Benzodiazepíny znižujú potrebu opiátov, barbiturátov, propofolu. Neutralizujú nepriaznivé účinky ketamínu (psychomimetika), kyseliny gama-hydroxymaslovej (GHB) a etomidátu (myoklónie). To všetko slúži ako základ pre použitie racionálnych kombinácií týchto liekov na vedenie. Vo fáze udržiavania anestézie poskytujú takéto kombinácie väčšiu stabilitu anestézie a tiež znižujú dobu prebudenia. Midazolam znižuje prchavé anestetiká MAK (najmä halotan o 30%).

[60], [61]

Kombinácie, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť

Sedatívne-hypnotický účinok benzodiazepínov je zvýšená kombinovaným použitím liekov, ktoré spôsobujú útlm centrálneho nervového systému (ďalšie hypnotiká, sedatíva, lieky, antikonvulzíva, antipsychotiká, antidepresíva). Narkotické analgetiká a alkohol navyše zvyšujú respiračnú depresiu a krvný obeh (výraznejší pokles OPSS a krvného tlaku).

Eliminácia väčšiny benzodiazepínov a ich aktívne metabolity rozšíriť niektoré inhibítory pečeňových enzýmov (erytromycín, cimetidín, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Tak cimetidín nemení metabolizmus midazolamu a ostatné prípravky z vyššie uvedených skupín (napr. Ranitidín, nitrendipín) cyklosporínu alebo neinhibujú aktivitu cytochrómu P450. Valproát sodný presúva midazolam zo spojenia s plazmatickými proteínmi a tak môže zvýšiť jeho účinky. Analektídy, psychostimulanty a rifampicín môžu znižovať aktivitu diazepamu, čo urýchľuje jeho metabolizmus. Scopolamín zvyšuje sedáciu a vyvoláva halucinácie v kombinácii s lorazepamom.

[62], [63], [64], [65]

Nežiaduce kombinácie

Diazepam sa nesmie miešať v injekčnej striekačke s inými liekmi (tvorí zrazeninu). Z rovnakého dôvodu je midazolam nezlučiteľný s alkalickými roztokmi.

Upozornenie

Napriek širokej bezpečnosti benzodiazepínov je potrebné prijať určité opatrenia v súvislosti s týmito faktormi:

• age. Citlivosť starších pacientov na benzodiazepíny, ako aj na väčšinu iných liekov, je vyššia ako u mladých pacientov. To sa vysvetľuje vyššou senzitivitou receptorov CNS, zmenami vo farmakokinetike benzodiazepínov súvisiacimi s vekom (zmena väzby na proteíny, znížený tok pečene, metabolizmus a vylučovanie). Dávky benzodiazepínov na premedikáciu a anestéziu by sa preto mali výrazne znížiť. Vekové zmeny majú menší vplyv na glukuronizáciu než na oxidačnú dráhu benzodiazepínového metabolizmu. Preto je u starších pacientov výhodnejšie použiť midazolam a lorazepam exponované v pečeni na glukuronizáciu skôr než diazepam, metabolizovaný oxidáciou. Pri určovaní premedikácie je dôležité zvážiť, že midazolam u starších ľudí môže rýchlo vyvolať depresiu dýchania;
• trvanie intervencie. Zmenou trvania účinku benzodiazepínov zahŕňa diferencovaný prístup k ich výberu v krátkych intervencií (opt midazolamu, najmä pri diagnostických postupov), a rozhodne dlhé operácie (akékoľvek benzodiazepíny), vrátane: s navrhovanou rozšírenou umelou ventiláciou (IVL);
• sprievodných ochorení dýchacieho systému. Respiračná depresia pri predpisovaní benzodiazepínov pacientom s CHOCHP je výraznejšia v stupni a trvaní, najmä v kombinácii s opioidmi. Pozornosť sa venuje menovaniu benzodiazepínov ako súčasti premedikácie u pacientov s nočným syndrómom apnoe;
• súčasné ochorenie pečene. Vzhľadom k tomu, že benzodiazepíny prakticky úplne biotransformuje v pečeni, vyjadrené dysfunkcia mikrozomálne enzýmové systémy a zníženie prietoku krvi pečeňou (napríklad cirhóza) spomaľuje metabolizmus lieku (oxidácia, ale nie glukuronidácie). Okrem toho podiel voľnej frakcie benzodiazepínov v plazme zvyšuje objem distribúcie liekov. Diazepam T1 / 2 sa môže zvýšiť 5-krát. Sedatívny účinok benzodiazepínov sa zvyšuje a predlžuje. Treba tiež poznamenať, že v prípade, že jediné podanie bolusu benzodiazepínov nesprevádza významným zmenám vo farmakokinetike, pri opakovanej podávanie alebo kontinuálnou infúziou farmakokinetické tieto zmeny sa môžu prejaviť klinicky. U pacientov, ktorí zneužívajú alkohol a lieky, je možné vyvinúť toleranciu voči benzodiazepínom a vznik paradoxných reakcií excitácie. Naopak, u osôb, ktoré sú omamné, je s najväčšou pravdepodobnosťou nárast účinku drogy;
• ochorenia obličiek sprevádzané hyperproteinúriou zvyšujú voľnú frakciu benzodiazepínov a môžu tak zvýšiť ich účinok. Toto je základ pre titráciu dávky liečiva na požadovaný účinok. Pri renálnom zlyhaní dlhodobé užívanie benzodiazepínov zvyčajne vedie k kumulácii lieku a jeho aktívnych metabolitov. Zvýšenie trvania sedácie preto má znížiť celkovú podanú dávku a dávkovací režim by sa mal zmeniť. Pri T1 / 2 nie je ovplyvnený distribučný objem a renálny klírens midazolamu, zlyhanie obličiek;
• anestézia pri pôrode, vplyv na plod. Midazolam a flunitrazepam prenikajú do placenty av malom množstve sa nachádzajú v materskom mlieku. Preto ich použitie v prvom trimestri gravidity a použitie vo vysokých dávkach počas pôrodu a počas dojčenia sa neodporúča.
• intrakraniálna patológia. Útlm dýchania v dôsledku pôsobenia benzodiazepínov s vývojom hyperkapnia vedie k expanzii mozgových ciev a zvýšenie ICP, ktoré nie je vhodné, aby pacienti s intrakraniálne masovej lézií u pacientov;
• anestézie na ambulantnej báze.

Ak používate benzodiazepíny na anestéziu na klinike, mali by sa starostlivo posúdiť kritériá bezpečného vypúšťania a pacientom sa má odporučiť, aby vozidlo nevádzali.

[66], [67], [68],