Depresia: lieky (antidepresíva)

Farmakologická liečba depresie

Účinnosť antidepresív pri závažnej depresii bola preukázaná v mnohých placebom kontrolovaných štúdiách, ktoré spoločne zahŕňali desiatky tisícov pacientov. V priemere sú antidepresíva účinné u 55-65% pacientov. Za posledné desaťročie sa značne rozšíril arzenál finančných prostriedkov na liečbu depresie. Významný pokrok sa dosiahol pri vývoji nových výrobkov s vyššou bezpečnosťou a znášanlivosťou.

Prečítajte si tiež: 8 vecí, ktoré potrebujete vedieť o antidepresívach

Na začiatku 20. Storočia bola hlavnou metódou liečenia závažnej depresie "šoková" terapia, ktorá sa uskutočňovala podaním inzulínu, ktorý spôsobil hypoglykémiu alebo konské sérum. V tridsiatych rokoch minulého storočia sa používa ECT, čo bolo v tejto oblasti veľkým úspechom. ECT sa teraz považuje za veľmi účinný a bezpečný spôsob liečenia závažnej depresie. Spolu s ďalšími metódami, táto metóda sa používa pre ťažké depresie, depresia s psychotickými príznakmi, zmiešané epizódy bipolárnej poruchy, rovnako ako v prípade bezprostredného ohrozenia života v dôsledku samovražedného úmyslu alebo odmietnutie príjmu potravy a tekutiny.

V roku 1940 a 1950 ako antidepresíva psychostimulanty (napríklad D-amfetamínu a metylfenidát), ale ich použitie nie je obmedzené v dôsledku vedľajších účinkov. Psychostimulanciá doteraz používané ako pomocné látky (pre zvýšenie účinku antidepresív), a niekedy ako monoterapia u starších alebo oslabených pacientov somaticky, hoci účinnosť tejto metódy nebola preukázaná v kontrolovaných štúdiách. V polovici 1950 došlo k významnému prelomu vo farmakoterapii veľkej depresie, keď to bolo náhodne objavené, že iproniazid - inhibítor monoaminooxidázy (MAOI), používané na liečbu tuberkulózy, je schopný zvýšiť náladu. Rovnaké vlastnosti sa zistili v imipramíne, ktorý sa vyvinul ako alternatíva k neuroleptickému chlórpromazínu. Ukázalo sa však, že liek nemá antipsychotické vlastnosti, ale môže sa použiť ako antidepresívum. Na liečbu depresie sa imipramín začal používať v USA v 19S8. V nasledujúcich rokoch sa objavila celá séria nových antimikrobiálnych antidepresív (TCA), ktoré mali podobný farmakologický a klinický účinok. TCA vzťahujúce sa k sekundárnej amíny (napr, dezipramín, čo je metabolit imipramín, nortriptylín, alebo - metabolit amitriptylínu), sa ukázal byť bezpečnejšie ako terciárne amíny, ale boli stále schopné spôsobiť rad vážnych vedľajších účinkov. Fluoxetín (Prozac), - v 1982 godu trazodón, ktorý sa často používa, ak je prvý liek zo skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu sa nedostavil v roku 1988, bol zavedený do klinickej praxe. Fluoxetín bol prvý liek zo skupiny SSRI schválenej FDA na liečbu depresie. Päť rokov skôr vo Švajčiarsku sa však začala používať ďalšia droga zo skupiny SSRI - fluvoxamín (luvox). SSRI prevratovali liečbu závažnej depresie, pretože spôsobili významne menej vedľajších účinkov a boli pohodlnejšie na použitie bez toho, aby vyžadovali tak dlhú titračnú dávku ako TCA a MAOI.

Význam SSRI sa vyvinul do čisto medicínskeho rámca, stal sa neoddeliteľnou súčasťou americkej kultúry a vyvolal množstvo problémov súvisiacich s ich používaním. Vďaka týmto liekom verejná mienka zlepšila pochopenie toho, že ťažké duševné choroby majú biologické korene a psychiatrická diagnóza a potreba psychiatrickej liečby mnohými prestali byť vnímané ako stigma. Zároveň tu boli otázky - nie sú príliš často predpisované antidepresíva a farmakoterapia zabraňuje iným účinným metódam liečby duševných porúch?

V roku 1993, štyri roky neskôr ako fluoxetín, bol sertralín (zoloft) nasledovaný paroxetínom (paxil) schválený FDA a začal sa používať na liečbu závažnej depresie. Neskôr FDA schválila použitie týchto dvoch liekov na panickú poruchu a obsedantno-kompulzívnu poruchu (OCD). Fluvoxamín bol schválený na použitie v USA iba na liečbu OCD, ale v mnohých krajinách sa používa aj na liečbu depresie. O niečo neskôr bol ďalší zástupca skupiny SSRI, citalopram (cipramil), veľmi rozšírený.

Nedávno sa v klinickej praxi zaviedli takzvané atypické antidepresíva, ktoré sa líšia mechanizmom účinku SSRI. Bupropion (wellbutrin) - monocyklický aminoketón - prvýkrát sa objavil na farmaceutickom trhu v roku 1989. Napriek tomu mechanizmus jeho fungovania zostáva až doteraz nejasný. Venlafaxín (Effexor) - duálny inhibítor spätného vychytávania (serotonínu a noradrenalínu) - podobný mechanizmus účinku na TCA, ale na rozdiel od nich, je zbavená rade závažných nežiaducich účinkov, vrátane žiadny toxický účinok na srdce. Nefazodón (serzon) - liečivo, farmakologicky súvisiace trazodón, je slabým inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu a silný antagonista 5-HT2 receptorov. Posledný z nedávno schválených antidepresív - mirtazapínu (Meron D) - 5-HT2 antagonista - a 5-HT3 receptor a alfa 2 adrenoreceptorov. V mnohých krajinách (nie však v Spojených štátoch) sa používajú, reverzibilné inhibítory monoaminooxidázy, ako moklobemid, ktoré na rozdiel od tradičných ireverzibilnými inhibítormi MAO, nevyžadujú diétne obmedzenia.

Výber antidepresív

V mierne viac ako polovici prípadov po prvej epizóde veľkej depresie sa choroba opakuje, ale nie je možné predpovedať jej ďalší priebeh pri debutoch depresie.

Pri výbere lieku, ktorý možno predpísať dlhé roky, je potrebné vziať do úvahy jeho účinnosť, vedľajšie účinky, možné interakcie s inými liekmi, náklady na liek a mechanizmus jeho účinku. Cieľom liečby je obnoviť stav úplnej euthymie a nielen zmierniť príznaky, ktoré možno považovať len za čiastočný terapeutický účinok. Účinok monoterapie s prvou vybratou liečivou nemusí byť dostatočný na dosiahnutie cieľa z dlhodobého hľadiska, ale predtým, ako sa začne kombinovaná terapia, je potrebné pokúsiť nájsť liek, ktorého monoterapia by mala potrebný účinok.

Možné vedľajšie účinky antidepresív sú konštantným zdrojom úzkosti, a to ako pre pacienta, tak pre lekára. Mnohé z nich možno predpovedať, pretože poznáme vlastnosti interakcie liekov s rôznymi typmi receptorov.

Niekedy však vedľajšie účinky majú pozitívny význam. Napríklad, pacient trpiaci je veľká depresia a komorbidnou syndróm dráždivého čreva, antidepresívne schopnosti blokovať receptory M-cholinergné bude mať priaznivý vplyv, ale staršie pacient sdementsiey holinoliticheskoe pôsobenie lieku ešte zhorší kognitívne poškodenie. Ortostatická hypotenzia je oveľa nebezpečnejší pre pozhilgh žien s osteoporózou (pretože na jeseň sa môžu zlomiť stehennú kosť) ako u mladších pacientov. Jedným z hlavných problémov spojených s dlhodobým prijatím TCA je možnosť zvýšenia telesnej hmotnosti, ktorá je niekedy významná. U pacientov s problémami so zaspávaním je často lákavé použiť antidepresívum so silným sedatívny účinok, ale je treba mať na pamäti, že toto je len jedným z prejavov depresie, a preto je potrebné na liečbu ochorení ako celok, skôr ako jej jednotlivé príznaky. Napríklad pacient trpiaci nespavosťou, je prvá liečba môže pomôcť, ale potom sa s oslabením depresie, existujú problémy spojené s ťažkosťami ranným prebudení.

Medzi antidepresívami a liekmi z iných skupín je možná interakcia liekov. To sa zvyčajne vyskytuje prostredníctvom inhibície enzýmov cytochrómu P450, ktoré metabolicky degradujú iné lieky, a vytlačením iného lieku z väzby na proteíny. Otázky drogovej interakcie sú podrobnejšie popísané nižšie.

Náklady na liečbu sú relevantné nielen pre pacientov, ale aj pre lekárov a systém zdravotnej starostlivosti. Nešpecifikované TCA (generiká) sú oveľa lacnejšie (na pilulku) ako antidepresíva novej generácie. Avšak upozorňuje na to, že hodnota prípravku je len 4-6% nákladov na liečenie v ambulantnej a použitia väčšieho množstva moderných liekov, ktoré sú bezpečnejšie a poskytujú lepšie dodržiavanie liečby (compliance), čo v konečnom dôsledku nižších nákladov na liečbu.

Existuje niekoľko fáz liečby závažnej depresie. Podľa Kupfera (1991) rozlišuje medzi akútnymi, dlhodobými a podporujúcimi štádiami liečby. Akútna fáza - začiatok liečby v symptomatickej fáze ochorenia. Zahŕňa diagnostiku, predpisovanie liekov a titráciu ich dávky. Trvanie tejto fázy sa zvyčajne počíta v týždňoch. Akonáhle sa dosiahne významné zlepšenie alebo remisia, prebieha dlhotrvajúca fáza, ktorá trvá 4 až 9 mesiacov. Epizóda depresie, ktorá sa vyvinula v tomto štádiu, sa považuje za relaps a zvyčajne sa považuje za pokračovanie tej istej epizódy, o ktorej sa začalo liečba akútnej fázy. Do konca tejto fázy sa pacient po ukončení tejto depresívnej epizódy nachádza v stave remisie. Podporná liečba sa podáva pacientom, ktorí potrebujú pokračovať v liečbe. Jeho trvanie nie je obmedzené, cieľom je zabrániť vývoji novej epizódy. Podporná liečba je indikovaná v opakujúcom sa priebehu závažnej depresie, najmä v tých prípadoch, keď pacient už trpel tri alebo viac depresívnych epizód akejkoľvek závažnosti alebo najmenej dvoch závažných epizód. Ak sa vo fáze udržiavacej liečby vyskytne nárast symptómov, potom sa to považuje za novú epizódu depresie, nie za relapsy starých.

Nomenklatúra antidepresív. Skupiny antidepresív sa nazývajú mechanizmom účinku (napríklad inhibítormi MAO alebo SSRI) alebo chemickou štruktúrou (napr. TCA alebo heterocyklickými antidepresívami). Účinok väčšiny antidepresív je spojený s vystavením sa noradrenergným, serotonergným alebo dopaminergným systémom. Antidepresíva sa líšia intenzitou retardácie inhibície rôznych monoamínov.

Vplyv Hodnota antidepresív na spätného vychytávania serotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA), vyjadrený v logorifmicheskom forme (Na základe dát získaných in vitro). Čím je tento stĺpec dlhší, tým viac selektívne tento liek ovplyvňuje zachytávanie serotonínu; čím je kolóna kratšia, tým viac selektívne ovplyvňuje liečbu spätným vychytávaním norepinefrínu.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricyklické tlmiace látky

Za posledných tridsať rokov bola účinnosť tricyklických antidepresív opakovane potvrdená v placebom kontrolovaných štúdiách. Predtým tam bola nová generácia antidepresív, tricyklické antidepresíva sú lieky prvej voľby, a lieky, ako je imipramín alebo amitriptylín, sú stále považované za v mnohých štúdiách "zlatý štandard" liečba. Predpokladá sa, že primárny mechanizmus pôsobenia tricyklických antidepresív je inhibícia spätného vychytávania noradrenalínu mozgu presynaptického terminálu, keď produkty z tejto skupiny, a inhibujú spätné vychytávanie serotonínu. Výnimkou je klomipramín (anaphranil), ktorý je účinnejším a selektívnejším inhibítorom spätného vychytávania serotonínu ako iné tricyklické antidepresíva. Clomipramín sa v USA používa najmä na liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy, ale v európskych krajinách sa už mnoho rokov používa aj ako antidepresívum. Tricyklické antidepresíva súvisiace so sekundárnymi amínmi selektívnejšie inhibujú opätovné vychytávanie norepinefrínu ako ich terciárne prekurzory. Predpokladá sa, že inhibícia spätného vychytávania norepinefrínu je príčinou zvýšeného správania a hypertenzie u niektorých pacientov užívajúcich tricyklické antidepresíva.

Tricyklické antidepresíva - jediná trieda antidepresív, ktorá sa vyznačuje vzťahom medzi hladinou liečiva v sére a antidepresívnou aktivitou. Terapeutická koncentrácia imipramínu v plazme je viac ako 200 ng / ml (vrátane imipramínu a desipramínu). Naproti tomu v nortriptylíne je terapeutické okno v rozmedzí od 50 do 150 ng / ml; ak je koncentrácia vyššia alebo nižšia ako tieto hodnoty, potom je jej antidepresívny účinok oslabený.

Vedľajšie účinky tricyklických antidepresív môžu u niektorých pacientov obmedziť ich použitie. Niektoré z nich môžu byť oslabené, ak začneme liečbu malou dávkou, a potom ju postupne zvyšovať. Na pozadí dlhodobého užívania lieku prechádza sedácia, zatiaľ čo ortostatická hypotenzia zvyčajne neklesá s časom. Je potrebné vyhnúť sa ostrému zrušeniu TCA kvôli nebezpečenstvu ricochetovho účinku spôsobeného prerušením cholinolytického účinku a prejavom nespavosti a hnačky. Závažnejším problémom je, že v porovnaní s mnohými antidepresívami novej generácie majú tricyklické antidepresíva nízky terapeutický index a majú nepriaznivý vplyv na srdce. Predávkovanie s jednorazovým podaním dávky 7 až 10 dní lieku môže viesť k smrteľnému výsledku. Kardiotoxicita v prípade predávkovania je spôsobená blokádou rýchlych sodíkových kanálov, čo je typické pre antiarytmiká typu 1a.

Liečba zvyčajne začína s 25-50 mg / deň amitriptylínu, desipramínu alebo imipramínu alebo s 10-25 mg / deň nortriptylínu. Pri prítomnosti komorbidnej panickej poruchy sa má dodržiavať dolná hranica indikovaného rozsahu dávok, pretože takíto pacienti sú veľmi citliví na vedľajšie účinky. Dávka sa postupne zvyšuje v priebehu 7-14 dní na nižšiu terapeutickú dávku. Po 2-3 týždňoch je možné ďalšie zvýšenie dávky. U detí a ľudí starších ako 40 rokov pred vymenovaním tricyklických antidepresív je potrebné EKG. Mnohí lekári však vedú EKG pre všetkých pacientov, ktorí majú predpísať tricyklické antidepresíva.

Zaznamenalo sa značné množstvo informácií ohľadne prístupov k dávkovaniu TCA s udržiavacou terapiou a ich účinnosti pri rekurentnej depresii. Na rozdiel od praxi relatívne vysoké dávky v akútnej fáze liečby a nižších dávkach v udržiavacej terapii Krok štúdii s TCA ukazujú, že dávka ukázal ako účinný v akútnej fáze, je potrebné udržiavať v priebehu následnej predĺženej a udržiavacie terapiu. Ukazuje sa účinnosť dlhodobej liečby TCAs s rekurentnou depresiou. V jednej štúdii boli vybraní pacienti s priemerným počtom epizód s veľkou depresiou, v ktorých bolo 4,2, s dvoma epizódami vyskytujúcimi sa v posledných 4 rokoch. Všetkým subjektom boli predpísané terapeutické dávky imipramínu. Pacienti s dobrou odpoveďou na liečbu boli randomizovaní. U 80% pacientov, ktorí pokračovali v užívaní imipramínu po úvodnej terapeutickej dávke po randomizácii, nedošlo k exacerbácii počas 3 rokov. V rovnakej skupine, kde po randomizácii užívali pacienti placebo, 90% z nich vyvinulo recidívy alebo nové depresívne epizódy.

Hoci amoxapín a maprotilín súvisia s tetracyklickými antidepresívami, sú z veľkej časti podobné TCA. Maprotilín je inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu. Amoxapín sa metabolizuje s tvorbou neuroleptického loxapínu, takže môže súčasne ovplyvňovať afektívne aj psychotické poruchy. Ale pretože sa jedná o druh kombinácie antidepresíva a antipsychotiká s pevným pomerom ich činnosti, nie je zvyčajne liekom voľby, pretože nie je možné individuálne nastaviť metabolitu od dávky, ktorá má antipsychotickú aktivitu. Okrem toho pri dlhodobej liečbe amoxapínom existuje riziko vzniku tardívnej dyskinézy.

Clomipramín je tricyklický antidepresív s jedinečným farmakologickým účinkom. Na rozdiel od iných tricyklických antidepresív klomipramín viac selektívne inhibuje opätovné vychytávanie serotonínu (približne 5-krát silnejší ako norepinefrín). Mnohí to považujú za "zmiešaný inhibítor opätovného vychytávania", čo má niektoré výhody pri liečbe najzávažnejších prípadov depresie. Nie všetci zdieľajú toto zobrazenie. Vedecká skupina o štúdii antidepresív z Dánskej univerzity v dvoch rôznych štúdiách porovnávala účinnosť klomipramínu s účinnosťou paroxetínu alebo citalopramu. Podľa výsledkov týchto štúdií klomipramín, zmiešaný inhibítor spätného vychytávania, prekonal účinnosť obidvoch SSRI. V ďalšej štúdii, porovnávajúcej účinnosť imipramínu a paroxetínu, neboli žiadne významné rozdiely, aj keď priemerná dávka imipramínu (150 mg / deň) bola príliš nízka. Porovnanie účinnosti fluoxetínu a imipramínu v nemocničných podmienkach neodhalilo žiadne rozdiely.

Tricyklické antidepresíva majú určité výhody oproti antidepresív novej generácie, vrátane ako je presvedčivo preukázali účinnosť viac ako 35 rokov skúseností v oblasti využívania, tým nižšie náklady na jednu tabletu, možnosť užívať liek raz denne. V dôsledku vedľajších účinkov a relatívne nízkej bezpečnosti však výrazne strácajú. Tricyklické antidepresíva naďalej zohrávajú dôležitú úlohu pri liečbe závažnej depresie, hoci už nie sú prvou voľbou liekov.

Inhibítory monoaminooxidázy

V Spojených štátoch sa v súčasnosti používajú hlavne ireverzibilné neselektívne inhibítory MAO, ktoré blokujú súčasne MAO-A a MAO-B. V iných krajinách sa používajú reverzibilné a selektívnejšie lieky, ako je moclobemid. Pretože tieto lieky pôsobí selektívne iba na jednej izoformy enzýmu, pričom je nevyžaduje diétne obmedzenia požadované pri použití starších drog v tejto skupine. Na farmaceutickom trhu v USA MAO inhibítory k dnešnému dňu zahŕňajú tri lieky: je fenelzín (Nardil), tranylcypromín (Parnate) a izokarboxazid (Marplan). Všetci inhibíciu MAO-A, metabolizujúcich norepinefrínu, serotonínu a adrenalín, a MAO-B, metabolizujúcich fenylethylamínu, feniletanolamiin, tyramín a benzylamin. Dopamín je substrát pre obe izoformy enzýmu, ale v centrálnom nervovom systéme sa metabolizuje prevažne pomocou MAO-B.

Terapeutický účinok inhibítorov MAO je úmerný ich schopnosti inhibovať aktivitu MAO krvných doštičiek. Terapeutická dávka fenelzinu je zvyčajne 45-90 mg / sug, transnipromina - 10-30 mg / sug, izokarboxazid - 30-50 mg / sug. Liečba fenelzínom často začína dávkou 15 mg / sug počas 2-4 dní a potom sa zvyšuje na 30 mg / sug a potom každý týždeň sa pridá ďalších 15 mg. Liečba tranylcipromínom zvyčajne začína dávkou 10 mg / sug počas 2-4 dní, potom sa zvyšuje na 20 mg / deň a po 7 dňoch je možné zvýšiť dávku. Počiatočná dávka izokarboxazidu je spravidla 10 mg / deň, potom sa zvyšuje na 30-50 mg / deň.

Vedľajšie účinky inhibítorov MAO zahŕňajú ortostatickú hypotenziu, ospalosť, nespavosť, opuch, tachykardiu, palpitácie, sexuálnu dysfunkciu, zvýšenie telesnej hmotnosti. Zvýšenie telesnej hmotnosti a opuch sú výraznejšie pri použití fenelzínu, inhibítora MAO z hydrazínovej skupiny, ako pri užívaní tranylcip romínu. Na korekciu ortostatickej hypotenzie sa odporúča zvýšiť príjem vody a soli, nosiť elastické pančuchy, predpisovať fludrohydrokortizón (florinef) alebo malé dávky kofeínu.

Vzhľadom na riziko nežiaducich interakcií s potravinami tyramín, obsahujúcich a niektorých prostriedkov inhibítorov MAO studena nie sú liekom voľby pre depresie. Pri liečbe inhibítormi MAO by sa nemalo jesť jedlo bohaté na tyramín. Preto je kontraindikovaný produkty, ktoré trvalo udržiavané a podstúpi fermentácii (napr., Mnoho syrov, mäsa, marinády, kvasinky, vrátane vína a piva), väčšina liekov zhotovené pri nachladnutí, dextrametorfan, meperidín a adrenalínu často používané spoločne s lokálnymi anestetikami. Niektorí pacienti sa podarí rozbiť diétu bez vážnych následkov, ale mali by byť pripomenuté, že sa obsah tyramín hoci aj jeden kus syra sa môžu značne líšiť, a možné následky patrí zvýšené riziko mŕtvice a infarktu myokardu. Mnoho lekárov predtým prepustených pacientov nifedipínu (10 mg) alebo chlórpromazín (100 mg), ktoré pacient musí mať vzhľad silné bolesti hlavy, a potom ihneď vyhľadajte lekársku pomoc.

Inhibítory MAO sú účinné antidepresíva. Ich účinnosť je dokázaná v prípade veľkej depresie, depresie s atypickými príznakmi, depresie v bipolárnej poruche a tiež dvoch úzkostných porúch - panickej poruchy a sociálnej fóbie.

Trazodon. Trazodón sa týka triazolopyridínov a líši sa od iných antidepresív v chemických vlastnostiach a mechanizme účinku. Na rozdiel od TCA, trazodón má takmer žiadne cholinolytické a antiarytmické vlastnosti, čo ho robí atraktívnym pre liečbu depresie. Na liečbu depresie sa zvyčajne vyžadujú dávky 400-600 mg / deň, ale pri užívaní tejto dávky sa u mnohých pacientov vyskytuje výrazná ortostatická hypotenzia a sedácia, čo obmedzuje užívanie lieku. Liečba zvyčajne začína dávkou 50-150 mg / deň, potom sa zvyšuje na 400-600 mg / deň (denná dávka sa rozdelí na niekoľko dávok).

Zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok je priapizmus, ktorý sa vyvíja v priemere u 1 zo 6000 mužov. Pri akomkoľvek prejave erektilnej dysfunkcie, napríklad pri nadmernom predĺžení erekcie alebo jej výskyte v nevhodnej situácii, musí byť pacient okamžite vyšetrený. V súčasnosti, vzhľadom na svoje sedatívne vlastnosti, sa trazodon často používa v kombinácii s SSRI s pretrvávajúcou nespavosťou. K tomu je zvyčajne pred spánkom 25 až 100 mg trazodonu 30-60 minút.

Bupropión. Bupropion - zlúčenina zo skupiny aminoketónov, je slabým inhibítorom spätného vychytávania dopamínu a norepinefrínu, ale neovplyvňuje opätovné vychytávanie serotonínu. Zvyčajne sa užíva trikrát denne, keď sa používa novo vznikajúci liek s oneskoreným uvoľňovaním - dvakrát denne. Na rozdiel od iných antidepresív, najmä SSRI, bupropion neovplyvňuje sexuálnu funkciu, čo je jej veľká výhoda. Okrem toho bupropión nemá anticholinergný účinok a zvýšenie telesnej hmotnosti na pozadí jeho podávania je veľmi zriedkavé. Existuje dôkaz, že bupropion menej často vyvoláva prechod od depresie k mánii u pacientov s bipolárnou poruchou.

Vstup bupropiónu na farmaceutický trh v USA bol pozastavený po niekoľkých prípadoch epileptických záchvatov u pacientov s bulímíou, ktorí užívali liek. Pri príjme štandardné formu bupropion v dávke najviac 450 mg / deň, je pravdepodobnosť útokov je 0,33-0,44% (pre porovnanie: pri príjme 100 mg / deň TCA je 0,1%, a pri príjme 200 mg / deň TCA - 0,6-0,9%). Liečba štandardnou formou bupropiónu začína dávkou 75-100 mg / deň, potom sa zvyšuje na 150 až 450 mg / deň. Na zníženie rizika záchvatov pri použití štandardnej formy bupropiónu sa odporúča viac ako 150 mg naraz a interval medzi dávkami by mal byť aspoň 4 hodiny. Forma s predĺženým uvoľňovaním sa zvyčajne podáva v dávke 150 mg dvakrát denne. Riziko epileptických záchvatov pri užívaní tejto formy je nižšie - možno kvôli nižšej maximálnej koncentrácii lieku. V súčasnosti bol bupropión schválený FDA na liečbu závislosti od nikotínu a teraz sa predáva pod obchodným názvom "ziban".

Selektívne inhibítory opätovného vychytávania

V súčasnej dobe používa päť SSRI: fluoxetín, sertralín, paroxetín, fluvoxamín a citalopram. Všetky sú účinné pri liečbe veľkej depresie. Okrem toho, že účinnosť niektorých z nich sa ukázal dystýmia, depresívna epizóda, bipolárnej poruchy, syndrómu neskorej luteálnej fázy (predmenštruačný syndróm), panická porucha, posttraumatická stresová porucha, obsedantne kompulzívnej poruchy a sociálnej fóbie. Predpokladá sa, že všetky členmi tejto triedy inhibujú spätné vychytávanie serotonínu presynaptického terminálu. Hoci všetky SSRI majú viac podobností ako rozdielov, a zdá sa, že rovnaký mechanizmus účinku, sú rozdiely v spektre nežiaducich účinkov medzi nimi, stupeň interakcie s inými liekmi, farmakokinetika. Nedostatok účinku jedného zo skupiny antidepresív nevylučuje účinnosť druhej. Napriek tomu v mnohých usmerneniach odporúčame v prípade neschopnosti prejsť na antidepresív z inej farmakologickej skupiny.

Fluoxetín. Do dnešného dňa je fluoxetín jedným z najpoužívanejších antidepresív. Jeho výskyt v roku 1988 viedol k významným zmenám v praxi liečby depresie. V súčasnosti je fluoxetín schválený na použitie v prípadoch závažnej depresie, obsedantno-kompulzívnej poruchy a bulímie. Okrem toho, v súlade s dobre kontrolovaných štúdií, je účinný pre rad iných afektívnych a úzkostných porúch, vrátane porúch dysforickej počas neskorej luteálnej fázy (predmenštruačný syndróm), a panickej poruchy.

Na rozdiel od TCA, pri ktorých je krivka dávka-odpoveď skôr strmá v depresii, fluoxetín je plochý v rozmedzí dávok od 5 do 80 mg / deň. Určité ťažkosti pri interpretácii tejto závislosti sú spojené s dlhým polčasom fluoxetínu a jeho primárneho metabolitu, norfluoxetínu, ktorý je tiež schopný inhibovať spätné vychytávanie serotonínu. Vo fluoxetíne je to 1-3 dni (na začiatku liečby) a 4-6 dní (s dlhodobým vstupom). Polčas eliminácie norfluoxetínu je bez ohľadu na dĺžku trvania prijatia 4 až 16 dní.

Placebom kontrolované štúdie a porovnávacie štúdie s antidepresívami, ktorý zahŕňal tisícov pacientov s depresiou súhlasne ukázali výhody fluoxetínu. Fluoxetín nespôsobuje vedľajšie účinky z kardiovaskulárneho systému, preto je bezpečnejší ako TCA. Fluoxetín nemá žiadny klinicky významný účinok na receptory M-cholínergné, histamínu H1 receptory, alfa 1-adrenergných receptorov a serotonínu 5-NT1- a 5-HT2 receptory, čo vysvetľuje priaznivejšie spektrum vedľajších účinkov v porovnaní s tricyklickými. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky fluoxetínu patrí bolesť hlavy, podráždenosť, nespavosť, ospalosť, úzkosť a trasenie. Príležitostne sú akatízia (pocit vnútorného nepokoja, klesá s motorickú aktivitu) a dystónia, ktoré sa často vyskytujú pri užívaní neuroleptiká. Často sú vedľajšie účinky na gastrointestinálny trakt: nevoľnosť, hnačka, sucho v ústach, nechutenstvo, dyspepsia. Po zavedení drogy do praxe sa ukázalo, že často nevyvoláva nevoľnosť, ako sa uvádza v registračných štúdiách. Okrem toho môže byť nauzea minimalizovaná užívaním lieku počas jedla alebo po jedle a znížením úvodnej dávky u zvlášť citlivých pacientov. Zvyčajne je nevoľnosť prechodná.

Naopak frekvencia sexuálnej dysfunkcie v registračných štúdiách bola nižšia, ako sa ukázalo byť v praxi. Možno to je spôsobené tým, že v raných štúdiách neboli pacientom položené otázky o takýchto porušeniach. SSRI môžu spôsobiť oneskorený nástup orgazmu alebo anorgasmií, pokles libida. Pre korekciu tohto nežiaduceho účinku sa navrhujú rôzne opatrenia: zníženú dávku, drogovej dovolenka (pre formulácie s relatívne krátky vylučovacie polčas) a dodatočné priradenie buspiron, yohimbin, amantadín, cyproheptadinu alebo bupropión.

Odporúčaná počiatočná dávka fluoxetínu je 20 mg / deň, hoci pacienti so zvýšenou citlivosťou na vedľajšie účinky môžu začať užívať nižšiu dávku. U mnohých pacientov s depresiou alebo dystémiou dávka 20 mg / deň obnovuje stav euthymie, ale iní pacienti potrebujú vyššie dávky. Titrácia dávky by mala byť veľmi pomalá, pretože rovnovážny stav po ďalšom zvýšení dávky sa stanoví po 40-80 dňoch. Ak je antidepresívny účinok znížený na základe dlhodobej liečby SSRI, je často možné ho zvýšiť zvýšením alebo znížením dávky. Na liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy sú často potrebné vyššie dávky fluoxetínu ako na liečbu závažnej depresie.

Sertralín. Bol to druhý SSRI, ktorý sa použil v USA na liečbu depresie. Bola tiež schválená na liečbu obsesívno-kompulzívnych a panických porúch. Pri metabolizme sertralínu sa nevytvárajú žiadne účinné zlúčeniny, ktoré majú terapeutický účinok.

Účinnosť sertralínu pri veľkej depresii bola preukázaná v mnohých klinických štúdiách. V malej štúdii sa zistilo, že sertralín účinnejšie zabraňuje opakovaným epizódam depresie ako fluvoxamín. Väčšia štúdia ukázala, že pri liečbe dystýmia sertralínu v priemernej dávke 139,6 ± 58,5 mg / deň, je ekvivalentná ich účinok imipramín vdoze 198,8 ± 91,2 mg / deň.

Najčastejšie vedľajšie účinky sertralínu sú gastrointestinálne poruchy, ako je nevoľnosť, hnačka a dyspepsia. Okrem toho často spôsobuje tras, závrat, nespavosť, ospalosť, potenie, sucho v ústach, sexuálnu dysfunkciu.

Liečba sa odporúča začať dávkou 50 mg / deň. Ale mnohí pacienti lepšie tolerujú režim s nižšou počiatočnou dávkou: 25 mg / deň počas 4 dní, potom 50 mg / deň počas 5 dní a ďalších 100 mg / deň. V kontrolovanej slepej štúdii s flexibilným dávkovaním u pacientov s depresiou priemerná účinná dávka prekročila 100 mg / deň, zatiaľ čo mnohí pacienti požadovali dávku v rozmedzí od 100 do 200 mg / deň.

Paroxetín. Používa sa v USA na liečbu depresie od roku 1993. Neskôr boli zaznamenané aj ďalšie indikácie: obsedantno-kompulzívna a panická porucha. Účinnosť paroxetínu pri závažnej depresii bola presvedčivo preukázaná v sérii dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdií. Porovnanie účinnosti rôznych dávok v závažnej depresie preukázali, že paroxetín lietadlo krivka "dávka-zffekt" - v rozmedzí dávok od 20 do 50 mg / deň. Napriek tomu u niektorých pacientov zvyšovanie dávky vedie k zvýšenému účinku. Porovnávacia štúdia u ambulantných pacientov ukázali, že účinnosť paroxetínu nie je horší ako imipramín, klomipramín, fluoxetín a nefazodón. Dve porovnávacie štúdie uskutočnené v nemocnici preukázali, že paroxetín nemá účinok na imipramín a amitriptylín. V ďalšej porovnávacej štúdii vykonanej v nemocnici však paroxetín zanechal účinnosť klomipramínu. Vo všetkých porovnávacích štúdiách paroxetín spôsoboval menej nežiaducich účinkov ako TCA. V 12-mesačnej štúdie stabilný účinok pri použití paroxetínu bola porovnateľná s imipramínu, avšak pri použití množstva TCA z výpadku v dôsledku netolerovateľných nežiaducich účinkov bola dvakrát vyššia ako u paroxetínu.

Najčastejšie vedľajšie účinky paroxetínu sú nevoľnosť, suchosť v ústach, bolesť hlavy, asténia, zápcha, závrat, nespavosť, hnačka, sexuálna dysfunkcia. Treba poznamenať, že bolesť hlavy bola veľmi častá u pacientov užívajúcich placebo. Rovnako ako u iných SSRI, nauzea v liečbe paroxetínom sa môže znížiť užívaním lieku počas jedla alebo po jedle. U väčšiny pacientov je nauzea prechodná. Odporúčaná počiatočná dávka paroxetínu je 20 mg / deň. U pacientov, ktorí sú obzvlášť citliví na vedľajšie účinky, má byť liečba zahájená nižšou dávkou 10 mg / deň a po 4 dňoch môže byť zvýšená na 20 mg / deň. Kontrolované klinické štúdie ukázali, že minimálna účinná dávka je 20 mg / deň. Ak je potrebná vyššia dávka, zvyšuje sa v intervale 1 týždeň.

Fluvoxamín. V USA sa používa na liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy. Ale podobne ako iné SSRI, fluvoxamín je účinný aj v prípade veľkej depresie. Terapeutická dávka sa zvyčajne pohybuje od 100 do 250 mg / deň.

Venlafaxín. Inhibuje opätovné vychytávanie serotonínu a norepinefrínu. Podľa niektorých správ je dysfunkcia noradrenergných aj serotonergných systémov dôležitá v patogenéze depresie. Venlafaxín pôsobí na oba tieto systémy, ale nemá žiadne vedľajšie účinky vlastné TCA a nevyžaduje obmedzenie príjmu iných liekov a stravy ako inhibítory MAO. Z tohto hľadiska má venlafaxín množstvo jedinečných vlastností, ktoré ho odlišujú od iných antidepresív. Na rozdiel od SSRI, pri liečbe depresie venlafaxínom má krivka dávka-odpoveď lineárnu povahu, podobne ako pri TCA.

Ako ukázali ambulantné štúdie, venlafaxín nemá účinok na imipramín a trazodón. V klinickej štúdii v nemocnici ukázalo, že účinnosť venlafaxínu (priemerná dávka 200 mg / d) presahuje fluoxetín (priemerná dávka 40 mg / deň) po 4 a 6 týždňov liečby. V jednej štúdii sa ukázalo, že venlafaxín môže byť užitočný pri depresii rezistentnej na liečbu. V tejto štúdii bola depresia považovaná za rezistentnú na terapiu, keď bola neúčinná:

1. tri rôzne antidepresíva, ktorých účinok sa posilnil pomocnými látkami, alebo
2. ECT a dvoch rôznych antidepresív s pomocnými látkami. V 12 týždňoch liečby sa venlafaxínu v ktorom je buď plný účinok (skóre na stupnici depresie Hamilton <9 bodov) alebo čiastočné reakcie (redukcia na posúdenie Hamilton Depression Rating Scale, ktorá nie je nižšia ako 50%), približne 20% pacientov.

Rad vedľajších účinkov venlafaxínu je podobný ako u SSRI, najbežnejšie slabosť, potenie, nevoľnosť, zápcha, nechutenstvo, zvracanie, ospalosť, sucho v ústach, závraty, podráždenosť, úzkosť, tras, poruchy akomodácie, poruchy ejakulácie / orgazmu a zníženým účinnosť u mužov. Klinické skúsenosti s liekmi ukázali, že u žien môže dôjsť k sexuálnej dysfunkcii. Mnohé z týchto vedľajších účinkov, najmä nauzea, sa môžu minimalizovať, ak sa začne liečba s nižšou dávkou, ako sa odporúča v pokynoch pre liek. Mnohí pacienti dobre tolerujú venlafaxín, ak je počiatočná dávka 18,75 mg (polovičná tableta 37,5 mg) dvakrát denne. Po 6 dňoch sa dávka zvýši na 37,5 mg dvakrát denne. Účinná dávka venlafaxínu sa pohybuje od 75 do 375 mg / deň.

V súčasnosti je dostupná forma venlafaxínu (XR) s oneskoreným uvoľňovaním vo forme kapsúl obsahujúcich 37,5 mg, 75 mg a 150 mg účinnej látky. Liečba týmto liekom začína dávkou 37,5 mg / deň, týždeň neskôr sa zvyšuje na 75 mg / deň. Rozmedzie efektívnych dávok v tomto prípade je asi rovnaký ako v recepcii obvyklej forme venlafaxínu, aj keď klinické štúdie venlafaxín XR bola testovaná v dávkach najviac 225 mg / deň. Forma s oneskoreným uvoľňovaním menej často spôsobuje vedľajšie účinky ako bežná forma venlafaxínu.

Nefazodón (serzon) - antidepresívum, v blízkosti trazodónu vo svojej chemickej štruktúre. Nefazodón je slabým inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu, serotonínu a 5-HT 2 receptorov. Okrem toho, nefazodón blokuje alfa 1 adrenergných receptorov, čo spôsobuje ortostatickú hypotenziu. Zdá sa, nefazodón žiadny klinicky významný účinok na alfa 1 a beta-adrenergných receptorov, M-cholínergné receptory 5-HT 1A receptory, dopamínové receptory a receptory GABA. Metabolizmus nefazodón je vytvorená rad účinných látok, vrátane gidroksinefazodon (podobné vo svojich farmakologických vlastností, na predvolené zlúčeniny) metahlorfenilpiperazin (mCPP), ktorý je agonista 5-HT, v - a 5-NT1S receptory a 5-HT 2 antagonista - a 5-HT3 receptory, ako aj triazolidionový metabolit, ktorého vlastnosti sú zle pochopené. Koncentrácia nefazodón plazma dosiahne rovnováhu v 4-5 dní, s nefazodón a gidroksinefazodon hromadí v koncentrácii, ktorá je 2-4x vyššia, než je koncentrácia po podaní jednej dávky. Príjem nefazodón počas potravy spomaľuje jeho absorpciu, čo má za následok plazmatické koncentrácie môže byť znížená o 20%.

V Spojených štátoch bol nefazodon schválený FDA ako liek na liečbu závažnej depresie. Jeho účinnosť pri závažnej depresii bola preukázaná v placebom kontrolovaných štúdiách. Priemerná terapeutická dávka pri liečbe závažnej depresie je 400-600 mg / deň, rozdeľuje sa na dve dávky. Odporúča sa ambulantná liečba počnúc dávkou 50 mg dvakrát denne, potom sa zvyšuje každých 4 až 7 dní.

Medzi najčastejšie vedľajšie účinky nefazodónu patria: ospalosť, suchosť v ústach, nevoľnosť, závrat, zápcha, asténia, zmätenosť, porušenie ubytovania.

Nefazadón inhibuje aktivitu cytochrómu P450 3A a môže interagovať s liekmi, ktoré sú substrátom tohto enzýmu. Okrem toho interaguje s týmito liekmi, ktoré sa viažu na plazmatické bielkoviny. Preto výrobcovia neodporúčajú kombinovať nefazodon s terfenadínom (seldane), astemizolom (gismanalom), cisapridom (pohonom). Pri súbežnom podávaní s digoxínom u mladých mužov nefazadón zvyšuje jeho maximálnu a minimálnu koncentráciu o 29% a 27%, zatiaľ čo plocha pod krivkou koncentrácie-čas (AUC) sa zvyšuje o 15%. Opatrnosť sa má kombinovať s nefazadonom triazolom (halta) a alprazolamom (ksanakov), pretože inhibuje metabolizmus benzodiazepínov. S nefazadonom nie je možné kombinovať inhibítory MAO. Pri prepnutí z inhibítorov MAO na nefazadón (alebo naopak) je potrebné dostatočne dlhé obdobie prania. Nefazodon je dostupný v tabletách so 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg.

Mirtazapín (remerón) je tetracyklický antidepresívum s piperazín-azepínovou štruktúrou. Terapeutický účinok mirtazapínu sa vysvetľuje zvýšením noradrenergného a serotonergického prenosu v centrálnom nervovom systéme. V experimente sa ukázalo, že mirtazapín blokuje alfa-1-adrenergné receptory, čo vedie k zvýšeniu uvoľňovania norepinefrínu a serotonínu z nervových zakončení. Okrem toho mirtazapín je antagonista 5-HT2 a 5-HT3 receptorov, ale neovplyvňuje receptory 5-HT1A a 5-HT1B. Blokáda receptorov histamínu Hj je pravdepodobne príčinou výrazného sedatívneho účinku, ku ktorému dochádza pri nižších dávkach. Ortostatická hypotenzia je relatívne zriedkavá a môže byť spôsobená miernym adrenoblokujúcim účinkom liečiva na periférii.

Maximálna koncentrácia mirtazapínu v plazme sa dosiahne 2 až 4 hodiny po podaní. Polčas eliminácie je 20-40 hodín. Metabolizmus mirtazapínu sa prejavuje demetyláciou a hydroxyláciou, po ktorej nasleduje konjugácia s glukuronidom. Hydroxylácia vykonáva izoenzýmy 1A2 a systému P450 2D6, zatiaľ čo pre isozymu katalyzuje tvorbu N-desmetilovy a metabolity N-oxid. V dávkovom rozmedzí od 15 do 80 mg / deň existuje lineárny vzťah medzi dávkou a koncentráciou liečiva v plazme. Priemerná polčas eliminácie mirtazepínu je u žien dlhšia (37 hodín) než u mužov (26 hodín), hoci klinický význam tohto rozdielu nie je stanovený.

Účinnosť mirtazapínu pri závažnej depresii bola preukázaná v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách uskutočnených u dospelých ambulantných pacientov. Priemerná účinná dávka v týchto štúdiách sa pohybovala od 21 do 32 mg / deň. Najčastejšie vedľajšie účinky mirtazapínu sú: ospalosť, zvýšená chuť do jedla, prírastok hmotnosti, závrat. U 15% pacientov užívajúcich mirtazepín je zvýšenie hladiny cholesterolu po jedle o viac ako 20% (v porovnaní s normou). V registračných štúdiách mali dvaja z 2 796 pacientov agranulocytózu a tretí pacient mal neutropéniu. Martazapín sa nemôže kombinovať s inhibítormi MAO a pri jeho prechode z inhibítorov MAO (alebo naopak) je potrebné dostatočne dlhé obdobie prania. Hoci nie sú k dispozícii žiadne údaje o klinicky významnej interakcii mirtazapínu s cytochrómom P450, tento problém nebol dostatočne preskúmaný.

Mirtazapín je dostupný v tabletách s dávkou 15 mg a 30 mg. Počiatočná dávka je zvyčajne 15 mg / deň, následne sa zvyšuje každých 7 až 14 dní. Ak sa v dávke 7,5-15 mg / deň prejavuje ospalosť, často prechádza po zvýšení dávky na 30-45 mg / deň. U starších ľudí, ako aj pri ochoreniach pečene a obličiek by sa dávka mirtazapínu mala znížiť.

Farmakokinetika a lieková interakcia

Antidepresíva novej generácie sa významne líšia počas trvania polčasu eliminácie (líšia sa od niekoľkých hodín do niekoľkých dní) a stupňa väzby na plazmatické bielkoviny.

Možnosť interakcie liekov medzi antidepresívami novej generácie a inými liekmi priťahuje zvýšenú pozornosť. Napriek tomu sú stále nedostatočné informácie o klinickom význame a frekvencii interakcie týchto fondov. Pri použití antidepresív sú obzvlášť časté dva typy liekových interakcií: výmena iných liekov zo zlúčenín s plazmatickými proteínmi a inhibícia cytochrómu P450. Indukcia enzýmov cytochrómu P450 pod vplyvom antidepresív sa pozoruje menej často. V plazme sú lieky nespecificky spojené predovšetkým s albumínom alebo s kyselinami alfa-1-glykoproteínmi. Keď je látka vytesnená z väzby s proteínmi, zvyšuje sa koncentrácia účinnej látky, čo môže viesť k zvýšenému účinku pri rovnakej dávke. Ešte viac údajov o liekových interakciách spôsobených inhibíciou enzýmov cytochrómu P450.

Pri liečbe alebo vedľajších účinkoch sa vyskytuje pri nižšej dávke ako zvyčajne, keď sa lieči interakcie. Niektoré liekové interakcie sa nezobrazujú klinicky a zostávajú nepovšimnuté, kým nevedú k závažným komplikáciám. Farmakokinetické interakcie v konečnom dôsledku vedú k farmakodynamickým výsledkom.

Klinický význam inhibície cytochrómu P450 závisí od mnohých faktorov. Rizikové faktory pre liekové interakcie sú príjem veľkého množstva rôznych liekov, porušenie funkcií obličiek a pečene a vek. Rizikovými faktormi je aj príjem aktívnych inhibítorov cytochrómu P450, ako je chinidín a ketokonazol. Znalosť možných liekových interakcií a ich dôsledné monitorovanie je najlepšou taktikou na zvýšenie účinnosti liečby a zníženie pravdepodobnosti vedľajších účinkov.