Febrilná neutropénia

Febrilná neutropénia alebo „neutropenická horúčka“ je stav, pri ktorom hladina neutrofilov v ľudskej krvnej plazme klesá pomerne náhle a vo veľmi závažnej forme (menej ako päťsto).

Progresia tohto stavu je život ohrozujúca.

[ 1 ]

Príčiny febrilná neutropénia

Závažný stav pacienta a pravdepodobnosť ešte väčších zdravotných problémov, prejavujúcich sa komplikáciami bakteriálneho a infekčného pôvodu, priamo závisia od hladiny neutrofilov v sére. Nízke hladiny týchto krviniek zo skupiny leukocytov určujú závažnosť neutropénie. Príčiny febrilnej neutropénie môžu byť:

• Dôsledky cytostatickej chemoterapie, ktorá bola vykonaná v súvislosti s diagnózou leukémie.
• O niečo menej často po podobnom zákroku, ale v súvislosti s diagnózou rakovinových novotvarov v iných postihnutých oblastiach.
• Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady ochorenia po rádioterapii.
• Vrodené patológie. Napríklad, ako napríklad:
  • Neutropénia je cyklická.
  • Vrodená imunodeficiencia.
  • Agranulocytóza je úplná alebo čiastočná absencia neutrofilov.
  • Myelokachexia je vrodená neschopnosť neutrofilov opustiť kostnú dreň.
  • Dyskeratóza je fyziologická porucha, ktorá spôsobuje narušenie procesu keratinizácie a ovplyvňuje niektoré bunky epidermy.
• Infekcia, ktorej lokalizácia nebola včas stanovená z dôvodu, že nedošlo k žiadnej reakcii tela pacienta na podráždenie. Ale pri absencii reakcie je samotný zápalový proces dosť závažný. Má vysokú mieru šírenia, čo vedie k smrteľnému výsledku.
• Akútna faryngitída alebo uretritída.
• Febrilná neutropénia môže byť spôsobená anaeróbnymi mikroorganizmami (napríklad klostrídiami, Bacillus fragilis alebo Pseudomonas aeruginosa), ako aj streptokokmi, stafylokokmi, mikroskopickými hubami, Candida spp. Veľmi zriedkavo, ale stále sa vyskytli prípady, keď „provokatérom“ patológie bol cytomegalovírus alebo herpesvírus.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príznaky febrilná neutropénia

Patologický stav sa prejavuje veľmi rýchlo. Vizuálna reakcia, prejavená príznakmi, sa môže objaviť doslova v priebehu niekoľkých hodín. Existujú prípady, keď sa neuropénia vyvinula v priebehu desiatok minút. Príznaky febrilnej neutropénie:

• Na pozadí prudkého poklesu absolútneho počtu neutrofilov (to je ukazovateľ menší ako 500) alebo granulocytov (to je ukazovateľ menší ako 1000) sa pozoruje prudký nárast telesnej teploty pacienta na 38 °C alebo viac.
• Celkový pokles tónu v celom tele, až po závažný astenický syndróm vrátane.
• Jemný tremor.
• Zvýšená srdcová frekvencia.
• Pokles krvného tlaku. Tento prejav môže viesť k šoku alebo kardiovaskulárnemu kolapsu.
• Môže sa vyskytnúť silné potenie.

Na základe vyššie uvedeného môžeme stručne konštatovať, že febrilná neutropénia je príznakom vylúčenia, diagnóza patológie sa uvádza bez patognomonických príznakov. Ak je možné následne určiť zápalové zameranie, diagnóza sa objasní a opraví. Môžeme napríklad hovoriť o rozvíjajúcej sa sepse bakteriálnej etiológie alebo pneumónii.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Febrilná neutropénia u pacientov s rakovinou

Osoby s anamnézou onkológie akejkoľvek lokalizácie patria do rizikovej skupiny pre infekciu. Takíto pacienti majú výrazne vyššie percento hnisavo-zápalových komplikácií ako pacienti, ktorí nie sú zaťažení takouto patológiou. Toto riziko infekcie u takýchto pacientov do značnej miery závisí od povahy onkologického ochorenia, jeho lokalizácie, závažnosti priebehu, ako aj od niektorých faktorov, ktoré ho predisponujú. Na základe toho sa febrilná neutropénia u onkologických pacientov vyskytuje oveľa častejšie ako u pacientov s inými ochoreniami.

Po transplantácii kostnej drene a imunosupresívnej liečbe sa u ľudí s diagnózou hemoblastózy (nádory vyvíjajúce sa z hematopoetických buniek) veľmi často vyskytuje granulocytopénia (zníženie počtu neutrofilov (granulocytov) v krvi). Dochádza tiež k potlačeniu procesu zachytávania krvi a tkanív špeciálnymi bunkami (fagocytmi), ako aj k ničeniu patogénov a odumretých buniek. Táto nerovnováha vedie k porušeniu humorálnej a/alebo bunkovej ochrany. To výrazne oslabuje telo, čím sa stáva „ľahko dostupným“ pre patogénne mikroorganizmy.

Febrilná neutropénia u onkologických pacientov so solídnymi nádormi je oveľa menej častá, pretože imunosupresia po cytostatickej liečbe je slabo vyjadrená. Granulocytopénia sa v takomto klinickom obraze prejavuje krátkodobo, pravdepodobnosť infekčného poškodenia je nevýznamná, ale nemožno ju úplne vylúčiť. Pacient sa môže nakaziť aj v dôsledku prirodzenej obštrukcie: umelého alebo vrodeného defektu anatomických membrán, následkov použitia shuntov, katétrov, protéz, ako aj pri nedostatočnej funkcii receptorov centrálneho nervového systému. Takéto poškodenie však spravidla nie je sprevádzané žiadnou významnou infekciou.

Čím dlhšia a závažnejšia je patológia, tým vyššie je riziko infekcie. Uvažovaný ukazovateľ však môžu ovplyvniť aj lieky zvolené na liečbu, frekvencia dávok počas chemoterapie.

U pacientov trpiacich hemoblastózou bola tiež stanovená určitá preferenčná lokalizácia ložísk infekcie: približne 34 % prípadov infekcie je spôsobených poškodením prietoku krvi; 22 % postihuje hltan, hrtan a ústnu dutinu. Približne 13 % tvoria respiračné ochorenia, najmä zápal pľúc, z ktorých približne jedno percento tvorí sinusitída. Rovnaké percento (13 %) tvoria infekcie mäkkých tkanív a epidermy kože. Približne sedem percent tvoria poškodenia gastrointestinálneho traktu, päť percent tvoria flebitídy a intravaskulárne katétre. Približne tri percentá sú spôsobené infekciou močového systému, všetky ostatné prípady tvoria približne dve percentá. Zároveň vo viac ako polovici prípadov nebolo možné určiť lokalizáciu ložiska zápalu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostika febrilná neutropénia

Aj najmenšie podozrenie na tento patologický stav si vyžaduje urgentné komplexné vyšetrenie. Diagnóza febrilnej neutropénie zahŕňa:

• Testovanie moču a stolice je povinné. Výsledky testov môžu preukázať prítomnosť zápalového procesu v tele pacienta (zvýšená ESR, C-reaktívny proteín).
• Klinická analýza vzoriek krvi.
• Vizuálne vyšetrenie nosohltana a hltana pomocou potrebných nástrojov.
• Laboratórne vyšetrenie zvratkov a pľúcneho alebo iného spúta.
• Analýza iných biologických tekutín pacienta.

• Štúdia na detekciu a stanovenie povahy baktérií izolovaných z materiálu pacienta.
• Bakterioskopické vyšetrenie je metóda skúmania tekutých náterov nanesených na podložné sklíčko.
• Palpácia lymfatických uzlín.
• Auskultácia a röntgen hrudníka.
• Vyšetrenie kože a vizuálne prístupných slizníc.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Liečba febrilná neutropénia

Ak má špecialista čo i len najmenšie podozrenie na danú patológiu a boli vykonané potrebné diagnostické opatrenia, liečba febrilnej neutropénie sa začne okamžite, a to aj pri absencii špecifickej etiológie ochorenia a eradikácie patogénu.

Podáva sa empirická antibiotická liečba. V tomto prípade sa uprednostňujú antibiotiká so širokým spektrom účinku.

Klasická kombinovaná terapia spočíva v použití antimykotického lieku a troch antibiotík. Stojí za zmienku, že tento prístup účinne pokrýva takmer celú škálu možných patogénov infekčných chorôb. Napríklad takýto komplex liekov rovnako účinne potláča streptokoky, anaeróbne mikroorganizmy aj stafylokoky.

Ak patogén ešte nie je s istotou známy a prirodzene nebola stanovená citlivosť na konkrétne antibiotikum, do počiatočného liečebného protokolu sa zavádzajú kombinácie, ktorých príklad je uvedený nižšie.

1. Lieky patriace do skupiny aminoglykozidov (predpisujú sa hlavne antibiotiká druhej alebo tretej generácie). Patria sem napríklad amikacín alebo gentamicín.

Gentamycín, vysoko účinný liek, ktorý účinne inhibuje aeróbne gramnegatívne baktérie a negatívne ovplyvňuje syntézu bakteriálnych proteínov, sa pacientovi podáva intramuskulárne alebo intravenózne (spôsob podania určuje ošetrujúci lekár). Dospelý pacient dostane jednorazovú dávku lieku v množstve 1–1,7 mg na kilogram hmotnosti pacienta, denná dávka je 3 až 5 mg na kilogram hmotnosti. Liek sa podáva dva až štyrikrát denne. Dĺžka liečby je sedem až desať dní. Pre deti, ktoré už majú dva roky, sa dávka vypočíta na základe nasledujúceho ukazovateľa: 3–5 mg/kg, rozdelených do troch dávok. Pre deti do dvoch rokov je denná dávka lieku 2 až 5 mg/kg, rozdelená do troch dávok počas dňa. Pre novorodencov a predčasne narodené deti sa rovnaká denná dávka rozdelí na dve dávky.

Liek sa nemá predpisovať v prípade precitlivenosti na gentamicín a iné aminoglykozidové antibiotiká, ako aj počas tehotenstva a dojčenia, závažného zlyhania obličiek alebo sluchovej neuritídy.

Silné polosyntetické antibiotikum amikacín sa podáva kvapkovo alebo prúdovou injekciou. Spôsob podávania je intravenózne alebo intramuskulárne každých osem hodín v dávke 5 mg na kilogram hmotnosti dieťaťa alebo po 12 hodinách, ale v dávke 7,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti pacienta. Maximálne množstvo lieku, ktoré sa môže užiť počas dňa, je 15 mg na kilogram, ale nie viac ako 1,5 g denne. Trvanie liečebného cyklu pri intravenóznom podaní je tri až sedem dní, pri intramuskulárnom podaní - sedem až desať dní.

Počiatočná dávka lieku pre predčasne narodené deti je 10 mg/kg, potom 7,5 mg/kg. Dávka sa užíva po 18 hodinách alebo cez deň. Pre novorodencov je dávkovanie rovnaké a interval medzi dávkami je 12 hodín. Úprava dávky je potrebná, ak má pacient v anamnéze zlyhanie obličiek.

Neodporúča sa užívať tento liek v prípade precitlivenosti na gentamicín a iné aminoglykozidové antibiotiká, ako aj počas tehotenstva a dojčenia, závažného zlyhania obličiek alebo sluchovej neuritídy.

2. Počiatočný liečebný protokol musí zahŕňať inhibítory chránené aminopenicilínom. Môže sa použiť napríklad ampicilín-sulbaktám alebo amoxicilín-klavulanát draselný.

Liek amoxicilín-klavulanát draselný sa predpisuje perorálne, intramuskulárne. Množstvo predpísaného lieku sa vypočíta na základe amoxicilínu. Režim a dávky sa užívajú striktne individuálne. Závisia od závažnosti patológie, lokalizácie, názvu identifikovaného patogénu a jeho citlivosti na chemické zlúčeniny. Dávka sa predpisuje jednorazovo v závislosti od veku pacienta.

• novorodenci do troch mesiacov – denná dávka – 30 mg na kilogram hmotnosti dieťaťa, rozdelená do dvoch dávok.
• Deti staršie ako tri mesiace – denná dávka – 25 mg na kilogram hmotnosti dieťaťa, rozdelená do dvoch dávok (mierna infekcia) alebo 20 mg/kg trikrát denne. Pri závažnej infekcii 45 mg/kg, rozdelených do dvoch dávok alebo 40 mg/kg trikrát denne.
• dospievajúci nad 12 rokov a dospelí pacienti: 0,5 g dvakrát denne alebo 0,25 g trikrát denne.

Maximálne množstvo podávanej látky za deň je 0,6 g; pre deti do 12 rokov je denné maximum 10 mg na kilogram hmotnosti pacienta.

Tento liek je kontraindikovaný pri infekčnej mononukleóze, žltačke, fenylketonúrii (porucha metabolizmu aminokyselín, predovšetkým fenylalanínu), dysfunkcii pečene a individuálnej intolerancii na cefalosporíny a iné betalaktámové lieky.

3. Vyžaduje sa cefalosporín tretej generácie alebo karbapenem. Môže sa predpísať ceftazidím alebo ceftriaxón, meropenem alebo imipenem.

Silné širokospektrálne antibiotikum ceftriaxón sa podáva buď intravenózne, alebo injekčne do svalu.

Denná dávka pre dospelých pacientov a dospievajúcich nad 12 rokov zodpovedá údajom od 1 do 2 g jedenkrát alebo 0,5 – 1 g dvakrát denne (každých 12 hodín). Denná dávka by nemala prekročiť 4 g.

Pre novorodencov do dvoch mesiacov sa liek podáva v dávke 20 až 50 mg na kilogram hmotnosti dieťaťa.

Pre malé deti do 12 rokov sa denná dávka vypočítava od 20 do 80 mg na kilogram hmotnosti dieťaťa. Pre deti, ktorých hmotnosť presahuje 50 kg, sa predpisuje dávka pre dospelých.

Ak je vypočítaná dávka 50 mg/kg, ceftriaxón sa podáva intravenóznou infúziou počas pol hodiny. Trvanie liečby určí lekár v závislosti od závažnosti patológie.

Liek sa nepredpisuje v prípade precitlivenosti na zložky lieku alebo iné penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy.

Ďalšou optimálnou kombináciou liekov pre počiatočné obdobie je:

• Jedno silné, širokospektrálne betalaktámové antibiotikum, ktoré patrí do jednej zo skupín: cefalosporíny tretej generácie, inhibítory ochrany aminopenicilínu alebo karbapenémy.
• Podobne ako v protokole navrhnutom vyššie sa podáva jeden aminoglykozidový liek.
• A tiež fluorochinolóny generácie III-IV. Z chemických zlúčenín patriacich k týmto liekom možno spomenúť sparfloxacín alebo moxifloxacín.

Sparfloxacín sa podáva perorálne ráno jedenkrát. Prvý deň - 0,4 g, potom 0,2 g. Dĺžku liečebného cyklu predpisuje ošetrujúci lekár a upravuje sa v závislosti od závažnosti patológie, ale zvyčajne trvá desať dní. V prípade zlyhania obličiek sa dávka lieku zníži.

Sparfloxacín je kontraindikovaný v prípade precitlivenosti na jeho zložky, anamnézy deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, predispozície k epileptickým záchvatom a akútneho zlyhania obličiek.

Vyžadujú sa silné antimykotiká. Môže to byť flukonazol alebo ketokonazol; na zvýšenie farmakodynamiky použitých antibakteriálnych liekov sa odporúča súbežne podávať metronidazol.

Flukonazol sa podáva perorálne vo forme kapsúl. V závislosti od konkrétneho patogénu sa množstvo lieku predpisuje v mierne odlišných dávkach, ale v priemere je počiatočné množstvo spravidla 0,4 g, následne sa kvantitatívne podanie môže znížiť na 0,2 g alebo zostať nezmenené. Liek sa podáva jedenkrát denne. Trvanie liečby je šesť až osem týždňov.

Liek by sa nemal predpisovať, ak má pacient v anamnéze zvýšenú intoleranciu na zložky lieku, ako aj ženám počas tehotenstva a laktácie a deťom mladším ako päť rokov.

Antiprotozoálne a antimikrobiálne liečivo metronidazol sa používa v dávkovaní v závislosti od zdroja lézie. Dávka sa predpisuje v počte 0,25 - 0,5 g, užíva sa dvakrát denne. Trvanie liečby je päť až osem dní. Ak je to z lekárskeho hľadiska nevyhnutné, liečbu je možné opakovať s prestávkou tri až štyri týždne. Denné množstvo podávaného lieku sa môže pohybovať od 0,75 do 1 g.

Metronidazol sa neodporúča používať, ak má pacient v anamnéze leukopéniu, dysfunkciu pečene, organické poškodenie centrálneho nervového systému, individuálnu intoleranciu na zložky lieku, tehotenstvo a dojčenie.

Ak existuje podozrenie, že pôvodcom zápalového procesu sú enterokoky alebo stafylokoky, je lepšie okamžite zahrnúť vankomycín do liečebného protokolu a nahradiť ho liekmi aminoglykozidovej skupiny, pretože ich kombinované použitie je nežiaduce, pretože takýto tandem vzájomne zvyšuje nefrotoxicitu chemických zlúčenín.

Vankomycín sa pacientovi podáva intravenózne. Dospelý pacient dostáva 0,5 g každých šesť hodín alebo 1 g každých 12 hodín. Aby sa zabránilo vyvolaniu kolapsových reakcií u pacienta, uvedený objem sa má podávať približne každú hodinu. Pre malých pacientov sa denná dávka predpisuje v pomere 40 mg na kilogram hmotnosti dieťaťa. Rýchlosť podávania je podobná. Ak pacient trpí problémami s vylučovaním moču (zlyhanie obličiek), dávka sa upraví s ohľadom na klírens kreatinínu.

V niektorých prípadoch sa liek predpisuje perorálne, potom sa denná dávka lieku pre dospelých podáva od 0,5 do 2 g, rozdelená do troch až štyroch dávok, pre malých pacientov - 40 mg na kilogram hmotnosti dieťaťa, rozdelená do troch až štyroch dávok.

Uvedený liek sa neodporúča používať v prípadoch neuritídy sluchového nervu, individuálnej intolerancie na zložky lieku, počas prvého trimestra tehotenstva a počas dojčenia.

Maximálne množstvo lieku, ktoré sa môže užiť počas dňa, by nemalo presiahnuť 4 g.

Ak existuje dôvodné podozrenie na mikroflóru typu Pseudomonas ako zdroj patológie, je lepšie okamžite predpísať liek tikarcilín alebo niečo podobné.

Spôsob podávania a dávkovanie tohto lieku predpisuje lekár na základe celkového klinického obrazu a veku pacienta. Liek sa nemá podávať, ak má pacient v anamnéze precitlivenosť na tikarcilín alebo betalaktámové antibiotiká.

Ak bol patogén identifikovaný, terapia sa upraví na základe týchto poznatkov. Bola podaná intenzívna trojdňová terapia a stav pacienta sa nezlepšil - do liečby sa zavádza amfotericín B. Pri jeho predpisovaní sa aminoglykozidy vysadia, aby sa zabránilo vzniku poškodenia obličiek.

V prípade diagnózy febrilnej neutropénie nie je povolené podávať antipyretiká. Dôsledkom ich použitia je zmena klinického obrazu ochorenia, čo neumožňuje vyhodnotiť skutočnú dynamiku liečby.

Prevencia

Ľudia s nízkou úrovňou imunitnej ochrany sú vystavení zvýšenému riziku invázie patogénnou flórou, ktorá v závislosti od lokalizácie spôsobuje rôzne infekčné a zápalové ochorenia. Na zníženie rizika poškodenia je potrebné v prvom rade starať sa o imunitný systém. Nevyhnutná prevencia febrilnej neutropénie:

• Úpravy stravy sú potrebné.
• Strava by mala obsahovať zeleninu a ovocie bohaté na vitamíny a minerály.
• Pravidelné vetranie obytných priestorov a ich mokré čistenie.
• Úplný odpočinok.
• Ľahká fyzická aktivita a prechádzky na čerstvom vzduchu.
• Je potrebné minimalizovať kontakt medzi zdravotníckym personálom, ktorý mal príznaky vírusového prechladnutia, a pacientmi s anamnézou imunodeficiencie.
• Nemali by sa ignorovať všeobecné pravidlá osobnej hygieny.
• Čistenie a umývanie toaliet, umývadiel a iných povrchov by sa malo vykonávať dezinfekčnými roztokmi.
• Jedlá pacientov s oslabeným imunitným systémom by sa po umytí mali spracovávať v peci pri teplote 70 - 80 °C.
• Čerstvé ovocie a zelenina sa musia pred spracovaním alebo konzumáciou dôkladne umyť alebo uvariť.
• Je lepšie mlieko sterilizovať, než pasterizovať.
• Prevencia febrilnej neutropénie antimikrobiálnymi liekmi.
• Selektívna dekontaminácia pomocou adsorpčných liečiv (aktívne uhlie).
• Lieková profylaxia febrilnej neutropénie po chemoterapii s použitím dikarbamínu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Predpoveď

Okamžitá a dlhodobá prognóza febrilnej neutropénie priamo závisí od závažnosti lézie a včasnosti adekvátnej liečby. Prognóza benígneho, mierneho priebehu je takmer vo všetkých prípadoch priaznivá. Ak je patológia spôsobená malígnym nádorom, zhoršeným lymfocytopéniou, prognóza je menej priaznivá.

Približne 21 % pacientov s danou patológiou, ktorá sa vyvinula na pozadí rakovinových ochorení rôznych lokalizácií, očakáva nepriaznivú prognózu.

Vrodená febrilná neutropénia môže mať dobrú prognózu iba v prípade celoživotnej profylaktickej liečby alebo úspešnej transplantácie kostnej drene. Jedinou výnimkou môže byť vrodená neutropénia chronickej povahy a benígnej etiológie, ktorá má nízku pravdepodobnosť infekčnej kontaminácie.

[ 22 ], [ 23 ]