Liečba porúch sexuálneho vývoja

Liečba vrodených patológií pohlavného vývoja pozostáva z niekoľkých aspektov. Hlavnou otázkou je stanovenie občianskeho pohlavia pacienta, ktoré zodpovedá jeho biologickým a funkčným údajom, berúc do úvahy prognózu možnosti sexuálneho života.

V prípadoch nedostatočne vyvinutých genitálií zodpovedajúcich určitému pohlaviu, absencie alebo chirurgického odstránenia pohlavných žliaz, ako aj porúch rastu je potrebné vykonať hormonálnu korekciu vývoja, vytvoriť fenotyp blížiaci sa norme a zabezpečiť normálnu hladinu pohlavných hormónov.

Chirurgická zmena pohlavia zahŕňa vytvorenie vonkajších genitálií v závislosti od zvoleného pohlavia (feminizujúca alebo maskulinizujúca rekonštrukcia), ako aj rozhodnutie o osude pohlavných žliaz (ich odstránenie, odstránenie z brušnej dutiny alebo zníženie semenníkov do mieška). Pri výbere mužského pohlavia u pacientov s testikulárnou dysgenézou nie je z nášho pohľadu potrebné odstránenie rudimentárnej maternice, pretože jej prítomnosť nespôsobuje v budúcnosti žiadne komplikácie. Niektoré pacientky so syndrómom neúplnej maskulinizácie a testikulárnou feminizáciou vyžadujú vytvorenie umelej vagíny.

Výber pohlavia, rovnako ako vo všetkých prípadoch hermafroditizmu, závisí od stupňa maskulinizácie vonkajších genitálií a schopnosti semenníkov produkovať androgény. Vzhľadom na zníženie citlivosti tkaniva na androgény, androgénna substitučná terapia nie vždy prináša požadovaný účinok. Chirurgickú korekciu v mužskom smere uľahčuje skutočnosť, že semenníky sú najčastejšie umiestnené extraabdominálne, takže nie je potrebná laparotómia. Biopsia oboch semenníkov je nevyhnutná nielen z onkologických indikácií, ale aj na predpovedanie ich funkčných schopností.

Chirurgickú korekciu v ženskom smere komplikuje funkčná menejcennosť vagíny: okrem feminizačnej plastickej chirurgie vonkajších genitálií a odstránenia semenníkov je vo väčšine prípadov potrebné vykonať operáciu na vytvorenie umelej vagíny. Práce posledných rokov preukázali opodstatnenosť jednostupňových korekčných chirurgických opatrení v detstve. Pomocou metódy sigmoidálnej kolpopoézy preukázali jej účinnosť nielen z hľadiska funkčných schopností pre sexuálny život v budúcnosti, ale aj obrovský deontologický význam úplnej včasnej korekcie.

Taktika týkajúca sa semenníkov pred pubertou je jednotná: ak nie sú žiadne nádorové zmeny, vykonáva sa ich ventrofixácia. Počas puberty môžu semenníky vykazovať nežiaducu androgénnu aktivitu, ktorá spôsobuje zhrubnutie hlasu, hirsutizmus. Potom sa odstránia spod kože brucha, kde boli fixované.

Hormonálna korekcia pri výbere ženského smeru vývoja je substitučná, ale líši sa od korekcie pri vrodenej patológii pohlavného vývoja so zachovanými derivátmi Müllerových derivátov. Vzhľadom na absenciu maternice je menštruačná funkcia nenahraditeľná, takže nie je potrebné cyklické podávanie ženských pohlavných hormónov; podávajú sa neustále, denne počas celého obdobia zodpovedajúceho plodnému veku. Tým sa dosahuje rozvoj ženských sekundárnych pohlavných znakov, ktoré dopĺňajú chirurgickú rehabilitáciu.

Hormonálna liečba pre pacientky

V prípade agenézy alebo v prípadoch, keď je pri testikulárnych formách hermafroditizmu zvolené ženské pohlavie a semenníky sa musia odstrániť z onkologických indikácií alebo aby sa predišlo nežiaducej androgenizácii, je potrebná terapia ženskými pohlavnými hormónmi. Táto liečba má substitučný charakter (kompenzuje nedostatok endogénnych estrogénov). Preto od puberty liečba pokračuje počas celého obdobia zodpovedajúceho reprodukčnému veku. Cieľom terapie ženskými pohlavnými hormónmi je podporiť správne formovanie ženského fenotypu, vývoj ženských sekundárnych pohlavných znakov a genitálií a zabrániť prejavom kastračného syndrómu. U pacientok s absenciou pohlavných žliaz sa obsah gonadotropínov od puberty prudko zvyšuje, čo odráža stav preťaženia hypotalamo-hypofyzárneho systému. Dôkazom primeranosti substitučnej terapie ženskými pohlavnými hormónmi je zníženie hladiny gonadotropínov v krvi na normálnu hodnotu.

U pacientov prijatých na pozorovanie v predpubertálnom veku sa odporúča začať liečbu estrogénmi najskôr v období zodpovedajúcom fyziologickej puberte, berúc do úvahy rast dieťaťa a stupeň oneskorenia kostného veku od skutočného veku. V prípade vysokej postavy a prudkého oneskorenia kostného veku (ktoré sa častejšie pozoruje pri „čistej“ gonádovej agenéze a eunuchoidnej forme syndrómu neúplnej maskulinizácie) by sa mala liečba estrogénmi začať už v 11 – 12 rokoch. To podporuje rýchlejšie dozrievanie kostry a zabraňuje rozvoju subgigantizmu a eunuchoidných telesných proporcií. V prípade nízkej postavy („turneroidné“ formy) a mierneho oneskorenia kostného veku od skutočného veku by sa liečba mala začať prednostne v 14 – 16 rokoch, aby k uzavretiu „rastových zón“ došlo čo najneskôr.

Keďže liečba je dlhodobá, je výhodné predpisovať perorálne lieky. Len v prípadoch, keď je ich použitie z nejakého dôvodu nežiaduce (zlá tolerancia, nízka účinnosť), je potrebné uchýliť sa k parenterálnemu podávaniu estrogénových liekov s predĺženým uvoľňovaním (estradioldipropionát, estradiolbenzoát atď.). Zvyčajne sa počas estrogénovej terapie snažia napodobniť postupné zvyšovanie ich hladiny počas puberty. Liečbu možno začať buď okamžite podľa cyklickej (prerušovanej) schémy, alebo spočiatku kontinuálne, až kým sa neobjaví indukovaná menštruácia. Uprednostňujeme kontinuálny typ začatia estrogénovej terapie, pretože na tomto pozadí sa zvyčajne objavuje menštruačné krvácanie, ktoré podľa nášho názoru odráža vlastné hypotalamické cykly pacientky. „Prispôsobením“ sa identifikovaným cyklom sa môže ďalšia liečba vykonávať podľa cyklickej schémy od 5. do 26. cyklu. Prirodzene, výskyt indukovanej menštruácie je možný iba u pacientok so zachovanými Müllerovými derivátmi, t. j. so syndrómom gonádovej agenézy a testikulárnej dysgenézy. U ostatných pacientok nie je potrebné prejsť na tento terapeutický režim.

Biohormonálna liečba estrogénmi a gestagénmi sa vykonáva neskôr, keď sa vývoj cieľových orgánov závislých od estrogénu (mliečne žľazy, vonkajšie a vnútorné genitálie) stane dostatočným a napodobnia sa prirodzené dvojfázové cykly. Vzhľadom na psychiku pacientok, ktoré sú nútené podstupovať liečbu dlhé roky, by sa schémy mali čo najviac zjednodušiť. Najlepší účinok sa dosahuje substitučnou terapiou biohormonálnymi estrogén-gestagénovými liekmi, ktoré sa bežne používajú u zdravých žien na antikoncepciu (infekundín, bisekurin, non-ovlon atď.). Obsah estrogénu v nich je dostatočný na vyvolanie indukovanej menštruácie a ďalší rozvoj sekundárnych pohlavných znakov. Gestagénová zložka zabraňuje patologickým prejavom relatívneho hyperestrogénizmu (hyperplastické procesy v endometriu a mliečnych žľazách).

Dobrý účinok sme pozorovali pri kombinácii syntetických estrogénov so zavedením 12,5% roztoku oxyprogesterónkapronátu, 1 ml intramuskulárne, 17. deň indukovaného cyklu. Prerušenie substitučnej liečby ženskými pohlavnými hormónmi u pacientok s agenézou gonád a po kastrácii považujeme za kategoricky kontraindikované: vysadenie hormonálnej terapie okamžite vedie k zvýšeniu gonadotropnej aktivity hypofýzy podľa typu postkastračného syndrómu a prispieva k rozvoju charakteristických porúch endokrinnej výmeny a cievnych ochorení. Vysoká hladina gonadotropínov môže stimulovať výskyt metastáz nádorov gonád. Zároveň substitučná liečba estrogénmi pri agenéze gonád a kastrácii, na rozdiel od použitia týchto hormónov so zachovanými vaječníkmi (napríklad ako antikoncepcia alebo pri klimakterických poruchách), nevedie k riziku vzniku rakoviny endometria alebo rakoviny prsníka, pretože dávky estrogénových liekov nie sú kombinované s endogénnymi estrogénmi a neposkytujú vysokú saturáciu tela týmito hormónmi.

V prípade nedostatočného vývoja ochlpenia v oblasti ohanbia je v niektorých prípadoch opodstatnené dodatočné podávanie androgénov, ako je metyltestosterón (5-10 mg sublingválne počas 3-4 mesiacov od 5. do 26. cyklu, imitované estrogénovými prípravkami). Pri zachovanej citlivosti na androgény sa v tomto období vyvíja uspokojivý vývoj pohlavného ochlpenia, hoci vývoj mliečnych žliaz môže byť inhibovaný. Naše pozorovania tejto skupiny trvajú približne 30 rokov. Zahŕňa niekoľko stoviek pacientok s rôznymi formami prepubertálnej absencie vaječníkov a v postkastračných stavoch.

Získané výsledky dávajú dôvod hovoriť o vysokej účinnosti princípu substitučnej terapie s nami zvolenými prípravkami ženských pohlavných hormónov. Spravidla sa dosahuje úplná feminizácia fenotypu: eliminujú sa vegetatívne poruchy charakteristické pre kastračný syndróm; mizne komplex menejcennosti spôsobený absenciou pohlavného vývoja; pacient si môže založiť rodinu.

Kontraindikácie substitučnej liečby takýmito liekmi v tejto skupine pacientov sú veľmi obmedzené: individuálna intolerancia a závažné ochorenie pečene.

Po odstránení gonád v dôsledku gonocytómu, dysgerminómu neexistujú žiadne kontraindikácie pre pooperačnú substitučnú liečbu ženskými pohlavnými hormónmi. Naopak, tieto stavy sú základom pre zvýšenú liečbu, pretože nádory gonád sú hormonálne závislé a zvýšená gonadotropná aktivita po kastrácii je nežiaduca.

Komplikácie počas hormonálnej substitučnej liečby boli obmedzené na individuálnu intoleranciu lieku, ktorá si vyžadovala jeho nahradenie alebo prechod na parenterálne podávanie estrogénov. Pozorovali sa zriedkavé javy relatívnej hyperestrogenizácie (mastopatia, predĺžená menorágia). Pridanie gestagénov tieto javy spravidla eliminovalo.

Hormonálna terapia pacientov s mužským občianskym pohlavím. Ak si pacienti s rôznymi formami hermafroditizmu zvolia mužské pohlavie a vývoj mužských sekundárnych pohlavných znakov je pomalý alebo nedostatočný, dochádza k oneskoreniu „kostného veku“ od skutočného veku, existuje riziko vzniku eunuchoidizmu a porúch, ako je kastračný syndróm, existujú sťažnosti na sexuálnu slabosť, potom je potrebné uchýliť sa k liečbe androgénnymi liekmi.

Na rozdiel od pacientok s gonádovou dysgenézou so ženským fenotypom, ktoré vyžadujú neustálu estrogénovú substitučnú liečbu kvôli absencii pohlavných žliaz, mužské pohlavie sa zvyčajne volí v prípadoch, keď existuje dôvod predpokladať androgénnu aktivitu vlastných pohlavných žliaz. Terapia u týchto pacientov nie je len substitúcia. Niekedy je potrebné stimulovať funkciu vlastných pohlavných žliaz gonadotropínmi. Treba mať na pamäti, že nadmerne aktívna androgénna terapia môže spôsobiť nežiaduce potlačenie endogénnej gonadotropnej aktivity a v dôsledku toho zníženie funkcie už aj tak defektných semenníkov. Preto je lepšie obmedziť sa na minimálne dávky androgénov pre daného pacienta a podávať ich v prerušovaných cykloch. V niektorých prípadoch je opodstatnená striedavá liečba androgénmi a gonadotropínovými prípravkami. Podľa literatúry a našich pozorovaní choriový gonadotropín nielen stimuluje Leydigove bunky, ale tiež zvyšuje citlivosť cieľových tkanív na pôsobenie androgénov. Vysoké dávky gonadotropínov však môžu prispieť k rozvoju hyalinózy semenných kanálikov.

Približné schémy hormonálnej terapie.

• Kontinuálna substitučná terapia (pre ženský fenotyp):
  • a) sinestrol 0,001 g (1 tableta) denne počas 3-6-12 mesiacov;
  • b) mikrofolín-forte 0,05 mg (1 tableta) denne kontinuálne;
  • c) mikrofolín-forte 0,05 mg (1 tableta) denne neustále, 12,5 % roztok oxyprogesterónkapronátu 1 ml intramuskulárne každých 10 dní počas 3 – 6 mesiacov (ak sa mastopatia vyskytne u pacientok bez derivátov Müllerových štruktúr).
• Cyklická substitučná terapia (pre ženský fenotyp):
  • a) mikrofolín-forte 0,05 mg (1 tableta) denne od 1. do 20. dňa každého mesiaca alebo od 5. do 26. dňa cyklu;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 tableta) denne od 1. do 15. dňa každého mesiaca alebo od 5. do 20. dňa cyklu, pregnin 0,01 g (1 tableta) 3-krát denne sublingválne od 16. do 21. dňa alebo od 21. do 26. dňa cyklu;
  • c) infekundín (bisekurín, non-ovlon atď.), 1 tableta denne od 1. do 21. dňa každého mesiaca alebo od 5. do 26. dňa cyklu;
  • d) infekundín (bisekurín, non-ovlon), 1 tableta denne od 1. do 21. dňa každého mesiaca alebo od 5. do 26. dňa cyklu, 12,5 % roztok oxyprogesterónkapronátu, 1 ml intramuskulárne 16. deň podávania infekundínu;
  • d) metyltestosterón 0,005 g 1-2 krát denne od 1. do 21. alebo od 5. do 26. dňa cyklu počas 3-4 mesiacov pod jazyk (na rozvoj sekundárneho rastu vlasov).
• Androgenizácia (u mužského fenotypu):
  • a) metyltestosterón 0,005-0,01 g 2-3 krát denne sublingválne počas 1 mesiaca. Prestávky medzi kúrami - 2-4 týždne;
  • b) ľudský choriový gonadotropín (choriogonín) 500 – 1500 IU intramuskulárne 2 – 3-krát týždenne, počas 10 – 20 injekcií, 2 – 3 kúry ročne;
  • c) sustanon-250 (omnadren-250) 1 ml intramuskulárne raz mesačne, neustále (v prípade ťažkej testikulárnej insuficiencie ako substitučná terapia);
  • d) 10 % roztok testenátu, 1 ml intramuskulárne jedenkrát za 10 – 15 dní nepretržite (substitučná liečba).

Lekárske vyšetrenie pacientov s vrodenou patológiou pohlavného vývoja je nevyhnutnou podmienkou liečby. V predpubertálnom veku nesmie byť frekvencia návštev lekára častejšia ako raz ročne. Lekárske pozorovanie má osobitný význam v predpubertálnom a pubertálnom období, keď vzniká otázka hormonálnej korekcie fyzického a pohlavného vývoja. Od 7. – 8. roku života je potrebná ročná röntgenová snímka rúk a zápästí na posúdenie dynamiky dozrievania kostry. Ak kostný vek výrazne zaostáva za skutočným vekom, hormonálna liečba by sa mala začať skôr. Dynamika kostného veku má osobitný význam u pacientov s rastovou retardáciou, ktorí užívajú anabolické alebo sexuálne lieky: pri rýchlom dozrievaní kostry je potrebné zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Na pozadí užívania pohlavných hormónov v puberte by mali byť pacienti vyšetrení aspoň 3 – 4-krát ročne, v postpubertálnom a dospelom veku – 2 – 3-krát ročne.

Psychologické a sexuologické pozorovanie zohráva dôležitú úlohu v dispenzárnom sledovaní. Takíto pacienti majú ťažkosti so zmenou lekárov a komunikáciou s inými špecialistami. Obzvlášť dôležitý je pre nich dôverný kontakt s ich stálym ošetrujúcim lekárom. Treba zdôrazniť, že je potrebné zachovávať prísne lekárske tajomstvo diagnózy: jej nedobrovoľné zverejnenie môže viesť k závažným excesom zo strany pacientov vrátane samovražedných činov.

Ambulantné sledovanie by mal vykonávať endokrinológ za účasti gynekológa, urológa a neuropsychiatra.

Prognóza pre život je priaznivá, z hľadiska sociálnej adaptácie je určená správnosťou výberu pohlavia (v intersexuálnych podmienkach), primeranosťou substitučnej a/alebo stimulačnej hormonálnej terapie, ktorá zabezpečuje vývoj fenotypu zodpovedajúceho zvolenému pohlaviu, možnosťou adaptácie v spoločnosti, normálnym sexuálnym životom a založením rodiny. Prognóza stimulácie plodnosti u absolútnej väčšiny pacientok je nepriaznivá. Pacientky, ktoré si zachovajú plodnosť, sú vzácnou výnimkou.

Pracovná kapacita pacientov s vrodenou patológiou pohlavného vývoja je nepochybne obmedzená v dôsledku absolútnej alebo relatívnej nedostatočnosti anabolického účinku pohlavných hormónov. Pri systematickej adekvátnej liečbe sa zlepšuje. Významnejšie obmedzenia sa niekedy pozorujú pri chromozómových ochoreniach, Shereshevsky-Turnerovom a Klinefelterovom syndróme, „Turneroidnej“ forme syndrómu testikulárnej dysgenézy. Niektorí z týchto pacientov majú poruchy nielen v somatickom, ale aj v mentálnom vývoji, čo si vyžaduje výber špecializácie zodpovedajúcej ich schopnostiam. Disciplína, usilovnosť a svedomitosť, charakteristické pre väčšinu týchto pacientov, však spravidla zabezpečujú ich adaptáciu na prácu. Iba jednotliví pacienti, vzhľadom na osobitosti ich duševného stavu, potrebujú byť prevedení na invalidný kalendár.