Klinefelterov syndróm

Klinefelterov syndróm, 47,XXY je klinickým príkladom poruchy pohlavných chromozómov.

Klinefelterova choroba sa vyznačuje prítomnosťou aspoň jedného chromozómu X navyše u chlapcov, čo vedie k narušeniu puberty. Prvýkrát ju klinicky opísal Klinefelter v roku 1942. Populačná frekvencia je 1:1000 chlapcov. Klinefelterov syndróm sa vyskytuje približne u 1/800 živonarodených chlapcov. Dieťa dostane chromozóm X navyše od matky v 60 % prípadov.

[ 1 ]

Čo spôsobuje Klinefelterovu chorobu?

Vo väčšine prípadov dochádza k abnormálnej divergencii pohlavných chromozómov v gamétach rodičov. Vyskytujú sa aj mozaikové varianty, napríklad 47, XXY/46, XY.

Klinefelterov syndróm je spôsobený chromozómovou abnormalitou, najčastejšie reprezentovanou ako 47XXY. Mozaikové formy, 46XY/47XXY, sú oveľa menej časté. Nasledujúce formy sú opísané ako kazuistické varianty karyotypu: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Existuje aj pozorovanie pacienta s karyotypom 47XXYY46XX/45XO. Príčinou týchto chromozómových abnormalít, dodatočného chromozómu X v mužskom karyotype, môže byť nedisjunkcia chromozómu X počas prvého alebo druhého meiotického delenia alebo zhoršená mitotická divergencia chromozómov počas vývoja zygoty (mozaikové varianty). Analýza DNA ukázala, že 53 % pacientov s Klinefelterovým syndrómom malo dodatočný chromozóm otcovského pôvodu, čo bol dôsledok nedisjunkcie počas prvého meiotického delenia. 43 % pacientov malo dodatočný chromozóm materského pôvodu v dôsledku patológie prvého a druhého meiotického delenia. Zdá sa, že u pacientov s dodatočným materským alebo otcovským chromozómom X nie sú žiadne rozdiely vo fenotype. Frekvencia narodenia chlapcov s Klinefelterovým syndrómom sa zvyšuje so zvyšujúcim sa vekom matky. Takáto závislosť od veku otca sa nezistila. Prítomnosť dodatočného chromozómu X v mužskom karyotype neovplyvňuje diferenciáciu semenníkov a tvorbu mužských genitálií. Životná aktivita zárodočných buniek je však narušená, chýba spermatogenéza. Dôvodom je aktivita dodatočného chromozómu X v zárodočných bunkách, ktoré majú normálne haploidnú sadu chromozómov. Ukázalo sa, že v zárodočných bunkách vaječníkov plodu u dievčat dochádza k reaktivácii druhého chromozómu X pred vstupom do meiózy (normálne je aktivovaný iba jeden). U chlapcov s karyotypom XXY je zachovaný aj premeiotický proces reaktivácie druhého chromozómu X, ale proces divergencie je narušený a zárodočná bunka môže obsahovať dva aktívne chromozómy X, čo vedie k jej smrti už v prvých dňoch po reaktivácii chromozómu X. U dospelých mužov s Klinefelterovým syndrómom mali pri analýze spermií jednotlivé konzervované zárodočné bunky iba normálnu haploidnú chromozómovú sadu.

Patogenéza Klinefelterovho syndrómu

Prítomnosť ďalšieho chromozómu X vedie k aplázii testikulárneho epitelu, ktorý sa následne hyalinizuje. To vedie k azoospermii a neplodnosti u dospelých pacientov.

[ 2 ]

Príznaky Klinefelterovho syndrómu

Pri narodení sa Klinefelterov syndróm klinicky neprejavuje. Je opísaných mnoho klinických variantov, ktoré sa týkajú anomálií sexuálneho statusu aj somatických porúch pri Klinefelterovom syndróme. Nebol identifikovaný žiadny všeobecný vzorec vplyvu karyotypu na fenotyp, ale pacienti s mozaikovým karyotypom s normálnym mužským klonom 47XXY/46XY majú menej závažné poruchy.

Prvé zreteľné fenotypové príznaky ochorenia sa objavujú v pre- a pubertálnom období ontogenézy. Pred pubertou môžu mať chlapci kryptorchizmus (zvyčajne bilaterálny) a malý penis. 50 % chlapcov má stredne ťažkú mentálnu retardáciu, sprevádzanú poruchami správania a ťažkosťami v kontakte s rovesníkmi. Chlapci majú zvyčajne nadpriemernú dĺžku tela pre svoj vek. Charakteristické sú relatívne dlhé končatiny a nadmerné ukladanie tuku ženského typu (eunuchoidný typ postavy).

Sekundárne pohlavné znaky sa objavujú neskoro. Najcharakteristickejším príznakom Klinefelterovho syndrómu je hypoplázia semenníkov a penisu (hypogonadizmus a hypogenitalizmus). Gynekomastia sa zisťuje u 50 % pacientov počas puberty. Dochádza k miernemu poklesu inteligencie, čo ovplyvňuje školské výsledky. Dospelí pacienti sú náchylní na alkoholizmus, drogovú závislosť, homosexualitu a antisociálne správanie, najmä v stresových situáciách.

Puberta zvyčajne začína v normálnom veku, ale ochlpenie na tvári je často nízke. Tieto deti sú predisponované k poruchám učenia a mnohé majú zníženú verbálnu inteligenciu, zhoršené sluchové vnímanie a spracovanie informácií a zhoršené čitateľské zručnosti. Klinická variabilita je značná, pričom mnoho chlapcov a mužov s karyotypom 47,XXY má normálny vzhľad a normálnu inteligenciu.

V puberte sa v obvyklom čase objavuje sekundárny rast ochlpenia a pozoruje sa aj zväčšenie penisu. Objem semenníkov sa však zväčšuje len mierne, zvyčajne nepresahuje 8 ml; semenníky majú hustú konzistenciu. Pubertálna gynekomastia, často pomerne skorá, sa zistí u 40 – 50 % chlapcov. Títo pacienti majú následne zvýšené riziko vzniku karcinómu prsníka. Dozrievanie kostí zvyčajne zodpovedá veku v čase začiatku puberty, ale neskoršia diferenciácia kostrových kostí je oneskorená v dôsledku nedostatočnej sekrécie testosterónu. Lineárny rast končatín pokračuje do 18 – 20 rokov, čo vedie k tvorbe eunuchoidných telesných proporcií; konečná výška pacientov je zvyčajne vyššia ako výška ich rodičov. Postpubertálna involúcia semenníkov vedie k hypogonadizmu a strate plodnosti. Histologické vyšetrenie odhalí hyalinózu semenných kanálikov a absenciu spermatogenézy. Počet Leydigových buniek môže byť normálny, ale s vekom atrofizujú.

Okrem príznakov porúch sexuálneho vývoja môžu mať pacienti s Klinefelterovým syndrómom množstvo vrodených anomálií kostného tkaniva: klinodaktýliu, deformáciu hrudnej kosti, cubitus valgus, coxa valga, hypertelorizmus, mikrognatiu, „gotické“ podnebie atď. Ochorenie je často sprevádzané vrodenými kardiovaskulárnymi chybami. U pacientov sa často zisťujú zhubné nádory, najmä existujú informácie o vysokej frekvencii nádorov germinálnych buniek.

Mozaicizmus sa vyskytuje v 15 % prípadov. Títo muži môžu mať deti. Niektorí muži môžu mať 3, 4 alebo dokonca 5 chromozómov X spolu s jedným chromozómom Y. S rastúcim počtom chromozómov X sa zvyšuje závažnosť mentálnej retardácie a vývojových chýb.

[ 3 ], [ 4 ]

Klasifikácia Klinefelterovho syndrómu

Diagnóza naznačuje cytogenetický variant syndrómu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnóza Klinefelterovho syndrómu

Klinefelterov syndróm sa často zistí počas vyšetrenia neplodnosti (pravdepodobne všetci muži s karcinómom 47,XXY sú sterilní). Vývoj semenníkov sa líši od hyalinizovaných, nefunkčných tubulárnych štruktúr až po určitú produkciu spermií; často sa pozoruje zvýšené vylučovanie folikuly stimulujúceho hormónu močom.

Ak sú prítomné fenotypové príznaky Klinefelterovho syndrómu, stanoví sa pohlavný chromatín. Ak je test pozitívny, indikuje sa karyotypizácia. Vo väčšine prípadov sa zistí karyotyp 47, XXY alebo jeho mozaikový variant. Vyskytujú sa však aj iné cytogenetické varianty syndrómu, napríklad 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Vlastnosti gonadotropných a gonádových funkcií

V predpubertálnom veku sú hladiny LH, FSH a T u chlapcov s Klinefelterovým syndrómom zvyčajne normálne. Na začiatku puberty sa hladina FSH zvyšuje a vo veku 14-15 rokov už výrazne prekračuje normu. Hladina testosterónu sa v čase puberty zvyčajne zvyšuje, ale jeho koncentrácia nedosahuje normu. Hladina LH počas puberty je normálna, ale následne, s poklesom hladiny testosterónu, sa koncentrácia LH zvyšuje. Reakcia LH a FSH na zavedenie GnRH má zvyčajne hyperergický charakter už v raných štádiách puberty.

Proces tvorby androgénneho deficitu, ktorý je sekundárny k primárnemu poškodeniu germinálneho epitelu semenníkov, nie je v súčasnosti úplne objasnený. Predčasná smrť spermatogénneho epitelu vedie k deficitu Sertoliho buniek, ktoré vylučujú inhibín, prirodzený regulátor sekrécie FSH u mužov. V dôsledku toho je hladina FSH u pacientov od začiatku puberty zvýšená. Produkcia testosterónu a sekrécia LH však nie sú v prvých rokoch puberty a po puberte narušené, až neskôr dochádza k zníženiu sekrécie testosterónu a zvýšeniu sekrécie LH - rozvoju hypergonadotropného hypogonadizmu. Je zrejmé, že germinálny epitel a Sertoliho bunky majú určitý trofický účinok na intersticiálne Leydigove bunky a absencia ich trofického účinku znemožňuje normálnu sekréciu testosterónu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferenciálna diagnostika Klinefelterovho syndrómu

V prípadoch, keď sú s normálnym karyotypom (46, XY) prítomné príznaky Klinefelterovho syndrómu, musia sa vylúčiť iné formy hypogonadizmu.

[ 23 ], [ 24 ]

Ako sa lieči Klinefelterova choroba?

Počas puberty sa podávajú kurzy androgénov, ktoré podporujú tvorbu sekundárnych pohlavných znakov, ale neplodnosť sa nevylieči.

U dospievajúcich s Klinefelterovým syndrómom by sa napriek čiastočnému androgénnemu deficitu mala liečba testosterónovými estermi podľa štandardnej schémy predpisovať od veku 13 – 14 rokov. Androgénne prípravky významne zlepšujú adaptáciu a inteligenciu dospievajúcich, zabraňujú rozvoju eunuchoidizmu. Dlhodobé pozorovanie dospievajúcich s Klinefelterovým syndrómom ukázalo, že včasná liečba testosterónovými prípravkami významne zvyšuje inteligenciu dospelých pacientov, ich schopnosť pracovať a sociálnu adaptáciu.

[ 25 ]

Hodnotenie účinnosti liečby

Kritériom účinnosti liečby je vývoj sekundárnych pohlavných znakov.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Komplikácie a vedľajšie účinky liečby

Podanie esterov testosterónu môže v prvých dňoch po injekcii spôsobiť zadržiavanie tekutín a nepokoj.

Ambulantné sledovanie vykonáva endokrinológ.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Aká je prognóza Klinefelterovho syndrómu?

Klinefelterov syndróm má odlišnú prognózu a závisí od formy ochorenia, kombinovaných hormonálnych a somatických porúch. Substitučná liečba pohlavnými hormónmi je celoživotná.