Liečba vrodenej dysfunkcie kôry nadobličiek

Liečba vrodeného adrenogenitálneho syndrómu spočíva v eliminácii nedostatku glukokortikoidov a hyperprodukcie kortikosteroidov, ktoré majú anabolický a virilizačný účinok.

Glukokortikoidná liečba vrodeného adrenogenitálneho syndrómu je substitučná terapia. Obnovuje sa spätná väzba systému hypofýza-kôra nadobličiek, a tým sa inhibuje zvýšená sekrécia ACTH hypofýzou, čo následne vedie k potlačeniu sekrécie androgénov kôrou nadobličiek. V dôsledku toho sa znižuje tvorba medziproduktov biosyntézy - 17-hydroxyprogesterónu a progesterónu - a následne sa znižuje biosyntéza aj sekrécia androgénov. Pri dlhodobom užívaní glukokortikoidov (prednizolón atď.) sa znižuje virilizácia tela. V dôsledku odstránenia „androgénnej brzdy“ z „cieľových“ orgánov dochádza u dievčat a žien k feminizácii, mliečne žľazy sa vyvíjajú pod vplyvom vlastných ovariálnych hormónov a obnovuje sa menštruačný cyklus. Ďalšie podávanie pohlavných hormónov zvyčajne nie je potrebné. U chlapcov dochádza k skutočnému pohlavnému vývoju, objavuje sa spermatogenéza a niekedy miznú nádorovité útvary v semenníkoch.

Na rýchle potlačenie adrenokortikotropnej aktivity a androgénnej hyperfunkcie kôry nadobličiek sa odporúča začať liečbu vysokými dávkami dexametazónu, ktoré sa používajú na vykonanie diferenciálnych diagnostických testov: 4 tablety (2 mg) dexametazónu sa podávajú každých 6 hodín počas 2 dní, po ktorých nasleduje zníženie na 0,5-1 mg (1-2 tablety). Potom sa pacienti zvyčajne prevedú na prednizolón. Ak nie je pochybnosť o diagnóze vrodeného adrenogenitálneho syndrómu, prednizolón sa predpisuje v dávke 10 mg / deň počas 7-10 dní, po ktorých sa opäť stanoví vylučovanie 17-KS močom alebo hladina 17-hydroxyprogesterónu v krvi. V závislosti od získaných výsledkov sa dávka prednizolónu zvyšuje alebo znižuje. V niektorých prípadoch je potrebná kombinácia rôznych steroidných liekov. Napríklad, ak pacient vykazuje príznaky adrenálnej insuficiencie, je potrebné použiť glukokortikoidy, ktoré sú účinkom blízke prirodzenému hormónu kortizolu. Súčasne sa podáva aj deoxykortikosterónacetát (DOXA) a do jedla sa podľa chuti pridáva kuchynská soľ, zvyčajne 6 – 10 g denne. Rovnaká liečba sa predpisuje aj pri forme ochorenia s úbytkom soli.

Tabuľka zobrazuje polčas rozpadu, t. j. polčas účinku, niektorých syntetických steroidných analógov vo vzťahu k ich glukokortikoidnej a mineralokortikoidnej aktivite. Údaje o tejto aktivite sú uvedené vo vzťahu ku kortikozolu, ktorého indikátor sa berie ako jedna.

Aktivita rôznych glukokortikoidných liekov

Príprava	Biologický polčas rozpadu, min	Väzba na bielkoviny, %	Aktivita
			Glukokortikoid	Minerálny kortikoid
Kortizol Kortizón Prednizolón Prednizón Dexametazón Aldosterón	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500 – 1 000

Porovnávacia analýza rôznych liekov, ktoré sme používali na liečbu vrodeného adrenogenitálneho syndrómu, ukázala, že najvhodnejšími liekmi sú dexametazón a prednizolón. Okrem toho má prednizolón niektoré vlastnosti zadržiavajúce sodík, čo je pozitívne pri liečbe pacientov s relatívnym deficitom mineralokortikoidov. V niektorých prípadoch je potrebná kombinácia liekov. Ak teda prednizolón v dávke 15 mg nezníži vylučovanie 17-KS na normálne hodnoty, mal by sa predpísať liek, ktorý dôraznejšie potláča sekréciu ACTH, napríklad dexametazón v dávke 0,25-0,5-1 mg/deň, častejšie v kombinácii s 5-10 mg prednizolónu. Dávkovanie lieku je určené stavom pacienta, jeho krvným tlakom, vylučovaním 17-KS a 17-OCS močom a hladinou 17-hydroxyprogesterónu v krvi.

Vzhľadom na ťažkosti s výberom optimálnej dávky lieku je vhodné začať liečbu v nemocničnom prostredí pod kontrolou vylučovania 17-KS močom a hladiny 17-hydroxyprogesterónu v krvi. Následne sa pokračuje ambulantne pod neustálym dispenzárnym dohľadom.

Liečba pacientov s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom by mala byť kontinuálna a celoživotná. Priemerné dávky prednizolónu sú zvyčajne 5-15 mg/deň. Ak sa u pacienta vyvinie interkurentné ochorenie, dávka sa zvyšuje v závislosti od priebehu ochorenia, zvyčajne o 5-10 mg. Vedľajšie účinky glukokortikoidov sú extrémne zriedkavé, pozorujú sa iba v prípadoch prekročenia fyziologických dávok lieku a môžu sa prejaviť ako komplex symptómov Itsenko-Cushingovej choroby (priberanie na váhe, výskyt jasných strií na tele, matronizmus, hypertenzia). Nadmerné dávky glukokortikoidov niekedy vedú k osteoporóze, zníženej imunite, tvorbe žalúdočných a dvanástnikových vredov. Na odstránenie týchto javov je potrebné postupne znižovať dávky pod kontrolou vylučovania 17-KS močom alebo hladiny 17-hydroxyprogesterónu v krvi. Liečba sa v žiadnom prípade nesmie zrušiť ani prerušiť.

Pacienti s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom sú niekedy liečení nesprávne, predpisovaním veľkých dávok glukokortikoidov, intermitentnou liečbou a vysadením glukokortikoidov pri interkurentných ochoreniach (namiesto zvýšenia dávky). Odmietnutie lieku, aj keď len na krátky čas, spôsobuje recidívu ochorenia, ktorá sa prejavuje zvýšením vylučovania 17-KS močom. Okrem toho sa pri dlhej prestávke v liečbe a u neliečených pacientov môže vyvinúť adenomatóza alebo nádor kôry nadobličiek, mikrocystická degenerácia vaječníkov u dievčat a žien a nádorovité útvary semenníkov u mužov. V niektorých prípadoch, bez liečby, u pacientov dochádza k postupnému vyčerpaniu kôry nadobličiek s prejavmi chronickej adrenálnej insuficiencie v dôsledku dlhodobej hyperstimulácie ACTH.

Pri liečbe hypertenznej formy ochorenia sa hypotenzívne látky používajú spolu s glukokortikoidmi. Použitie samotných hypotenzívnych látok je neúčinné. Pri tejto forme je prerušovaná liečba glukokortikoidmi obzvlášť nebezpečná, pretože prispieva ku komplikáciám v kardiovaskulárnom systéme a obličkách, čo následne vedie k pretrvávajúcej hypertenzii.

Na rozdiel od virilnej (nekomplikovanej) formy ochorenia sa pri liečbe pacientov s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom s hypertenznou formou treba zamerať nielen na údaje o vylučovaní 17-CS močom, ktoré niekedy nemusia byť veľmi vysoké ani pri vysokej hypertenzii. Okrem klinických údajov je správnosť adekvátnej terapie určená výsledkami frakčnej štúdie vylučovania 17-OCS močom, najmä deoxykortizolu. Na rozdiel od iných foriem závisí výsledok liečby pacientov s hypertenznou formou vrodeného adrenogenitálneho syndrómu od včasného začatia terapie a závažnosti hypertenzie na jej začiatku.

Pacienti s kongenitálnym adrenogenitálnym syndrómom s úbytkom soli zomierajú v ranom detstve bez liečby. Dávky glukokortikoidných liekov sa vyberajú rovnakým spôsobom ako pri virilnej (nekomplikovanej) forme ochorenia. Liečba by sa mala začať parenterálnym (kvôli častému vracaniu a hnačke) {podávaním glukokortikoidných liekov. Spolu s glukokortikoidmi sa predpisujú aj mineralokortikoidné látky: do jedla sa pridáva kuchynská soľ (pre deti - 3-5 g, pre dospelých - 6-10 g denne).

V prvých mesiacoch liečby sa odporúča podávať 0,5% olejový roztok deoxykortikosterónacetátu (DOXA) 1-2 ml intramuskulárne denne, v závislosti od stavu pacienta, počas 10-15 dní s postupným znižovaním dennej dávky (ale nie menej ako 1 ml) alebo predĺžením intervalov medzi injekciami (každé 1-2 dni, 1 ml).

V súčasnosti sa namiesto olejového roztoku DOXA používa tabletový prípravok Cortinef (Florinef), ktorý má prevažne mineralokortikoidný účinok. Jedna tableta obsahuje 0,0001 alebo 0,001 g prípravku. Liečba sa má začať % tabletou ráno s postupným zvyšovaním dávky v súlade s klinickými a biochemickými údajmi. Približná maximálna denná dávka prípravku je 0,2 mg. Vedľajším účinkom Cortinefu je zadržiavanie tekutín (edém). Ak je denná potreba prípravku vyššia ako 0,05 mg, je potrebné znížiť dávku glukokortikoidných liekov (prednizolón), aby sa predišlo predávkovaniu. Dávka sa volí pre každého pacienta individuálne. Vymiznutie dyspeptických príznakov, priberanie na váhe, odstránenie dehydratácie, normalizácia elektrolytovej rovnováhy sú indikátormi pozitívneho účinku prípravkov.

Chirurgická liečba pacientok s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom sa používa na odstránenie výraznej virilizácie vonkajších genitálií u jedincov s geneticky a gonádovým ženským pohlavím. Toto je diktované nielen kozmetickou nevyhnutnosťou. Heterosexuálna štruktúra vonkajších genitálií niekedy vedie k patologickému formovaniu osobnosti a môže sa stať príčinou samovraždy. Okrem toho abnormálna štruktúra vonkajších genitálií narúša normálny sexuálny život.

Liečba glukokortikoidmi v postpubertálnom veku spôsobuje rýchlu feminizáciu tela pacientok so ženským genetickým a gonádovým pohlavím, vývoj mliečnych žliaz, maternice, vagíny a nástup menštruácie. Preto je žiaduce vykonať plastickú rekonštrukciu vonkajších genitálií čo najskôr po začatí liečby (nie skôr ako 1 rok). Pod vplyvom glukokortikoidnej terapie sa výrazne rozširuje vstup do vagíny, znižuje sa klitorálne napätie, čo technicky uľahčuje operáciu. Pri vykonávaní rekonštrukčných operácií vonkajších genitálií u dievčat a žien s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom je potrebné dodržiavať zásadu maximálneho priblíženia sa k normálnej konfigurácii vonkajších genitálií žien, čím sa zabezpečí vhodný kozmetický efekt a možnosť sexuálnej aktivity a následne aj výkon reprodukčnej funkcie. Aj pri ťažkej virilizácii vonkajších genitálií (klitoris v tvare penisu s penilnou močovou trubicou) s kompenzačnou terapiou glukokortikoidmi nikdy nevzniká otázka tvorby umelej vagíny; počas liečby sa vyvíja do svojej normálnej veľkosti.

Liečba pacientok s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom počas tehotenstva

Pri správnej liečbe, aj keď sa začne v dospelosti, je možný normálny pohlavný vývoj, tehotenstvo a pôrod. Počas tehotenstva je potrebné vziať do úvahy, že ide o pacientky s glukokortikoidnou insuficienciou kôry nadobličiek. V dôsledku toho za akéhokoľvek stresového stavu vyžadujú dodatočné podávanie glukokortikoidov. U väčšiny z nich dlhodobá expozícia androgénom vedie k nedostatočnému vývoju endometria a myometria. Mierne zvýšenie hladiny androgénov pri nedostatočnej dávke prednizolónu bráni normálnemu priebehu tehotenstva a často vedie k jeho spontánnemu ukončeniu.

Niektorí výskumníci zistili, že pacientky s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom majú počas tehotenstva nedostatok estriolu. To tiež vytvára riziko potratu. Pri vysokej hladine androgénov v tele tehotnej ženy v dôsledku nedostatočnej dávky prednizolónu je u ženského plodu možná intrauterinná virilizácia vonkajších genitálií. Vzhľadom na tieto vlastnosti by sa liečba pacientok s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom počas tehotenstva mala vykonávať pod prísnou kontrolou vylučovania 17-KS močom alebo hladín 17-hydroxyprogesterónu v krvi, ktoré by mali zostať v normálnych medziach. V poslednom mesiaci tehotenstva alebo v prípade hroziaceho potratu by mala byť pacientka umiestnená v pôrodnici a v prípade potreby by sa mala zvýšiť dávka prednizolónu alebo by sa mali dodatočne podávať estrogény a gestagény. V prípade hroziaceho potratu v dôsledku isthmicko-cervikálnej insuficiencie je niekedy potrebné aplikovať stehy na krčok maternice. Predčasná osifikácia kostry má za následok úzku panvu, čo si zvyčajne vyžaduje pôrod cisárskym rezom.

Výber pohlavia u pacientov s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom

Niekedy sa dieťaťu s geneticky a gonádovým pohlavím pri narodení omylom priradí mužské pohlavie kvôli výraznej maskulinizácii vonkajších genitálií. V prípade výraznej pubertálnej virilizácie sa dospievajúcim so skutočným ženským pohlavím ponúka zmena pohlavia na mužské. Liečba glukokortikoidmi rýchlo vedie k feminizácii, vývoju mliečnych žliaz, objaveniu sa menštruácie až po obnovenie reprodukčnej funkcie. V prípade vrodeného adrenogenitálneho syndrómu u jedincov s geneticky a gonádovým ženským pohlavím je jedinou vhodnou voľbou ženský občiansky pohlavný styk.

Zmena pohlavia v prípade jeho chybného určenia je veľmi zložitá záležitosť. Mala by sa riešiť v čo najskoršom veku pacienta po komplexnom vyšetrení v špecializovanej nemocnici, konzultácii so sexuológom, psychiatrom, urológom a gynekológom. Okrem endokrinno-somatických faktorov by mal lekár zohľadniť vek pacienta, silu jeho psychosociálnych a psychosexuálnych postojov, typ jeho nervového systému. Pri zmene pohlavia je nevyhnutná pretrvávajúca a cielená psychologická príprava. Predbežná príprava a následná adaptácia si niekedy vyžadujú 2-3 roky. Pacienti, ktorí si ponechali chybne priradené mužské pohlavie, sú odsúdení na neplodnosť, často úplnú nemožnosť života v dôsledku vývojovej chyby „penisu“, neustáleho užívania androgénov na pozadí glukokortikoidnej terapie. V niektorých prípadoch je potrebné uchýliť sa k odstráneniu vnútorných pohlavných orgánov (maternice s príveskami), čo často vedie k rozvoju závažného postkastračného syndrómu. Zachovanie mužského pohlavia u pacientov s geneticky podmieneným a gonádovým ženským pohlavím možno považovať za lekársku chybu alebo dôsledok nedostatočne serióznej psychologickej prípravy pacienta.

Prognóza pre život a pracovnú aktivitu s včasnou liečbou je priaznivá. Pri nepravidelnej liečbe, najmä pri hypertenzných a soľou spôsobujúcich formách vrodeného adrenogenitálneho syndrómu, sa u pacientov môžu vyvinúť komplikácie (napríklad pretrvávajúca hypertenzia), ktoré vedú k invalidite.

Klinické vyšetrenie pacientov s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom

Na udržanie terapeutického účinku dosiahnutého pri všetkých formách vrodeného adrenogenitálneho syndrómu je nevyhnutné celoživotné užívanie glukokortikoidov, čo si vyžaduje neustále dispenzárne sledovanie pacientov endokrinológom. Najmenej 2-krát ročne ich vyšetrí a organizuje vyšetrenia u gynekológa a urológa. Štúdia vylučovania 17-KS močom alebo hladiny 17-hydroxyprogesterónu v krvi by sa mala vykonávať aj najmenej 2-krát ročne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]