Lambert-Eatonov myastenický syndróm: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Lambertov-Eatonov myastenický syndróm sa vyznačuje svalovou slabosťou a únavou pri námahe, ktoré sú najvýraznejšie v proximálnych častiach dolných končatín a trupu a niekedy sú sprevádzané myalgiou. Postihnutie horných končatín a extraokulárnych svalov je pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme menej časté ako pri myasténii gravis.

Pacienti s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom môžu mať mimoriadne ťažkosti so vstávaním zo sedu alebo ľahu. Krátkodobé, maximálne dobrovoľné svalové napätie však dočasne zlepšuje funkciu svalov. Hoci je závažná slabosť dýchacích svalov pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme zriedkavá, rozpoznanie tejto komplikácie, ktorá je niekedy hlavným prejavom syndrómu, môže zachrániť život. Väčšina pacientov s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom vyvinie autonómnu dysfunkciu, ktorá sa prejavuje zníženým slinením, potením, stratou svetelných reakcií zreníc, ortostatickou hypotenziou a impotenciou. Väčšina pacientov pociťuje oslabenie alebo absenciu hlbokých šľachových reflexov, ale po krátkom maximálnom napätí svalov, ktorých šľacha je pri vyvolaní reflexu zasiahnutá, sa môžu krátkodobo vrátiť do normálu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Čo spôsobuje Lambertov-Eatonov myastenický syndróm?

Lambertov-Eatonov myastenický syndróm sa vyskytuje častejšie u mužov ako u žien. U približne dvoch tretín pacientov, najmä u mužov nad 40 rokov, sa Lambertov-Eatonov myastenický syndróm vyskytuje na pozadí malígneho nádoru. Približne u 80 % z nich sa zistí malobunkový karcinóm pľúc, ktorého prejavy môžu byť zjavné v čase stanovenia diagnózy Lambertovho-Eatonovho myastenického syndrómu, ale niekedy sa stanú badateľnými až po niekoľkých rokoch. Menej často sa Lambertov-Eatonov myastenický syndróm vyskytuje bez súvislosti so malígnymi nádormi.

Patogenéza Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu

Experimentálne údaje naznačujú, že narušenie neuromuskulárneho prenosu a svalová slabosť pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme sú spojené so znížením uvoľňovania acetylcholínu z zakončení motorických vlákien. Predpokladá sa, že patologický proces je spúšťaný autoimunitnými mechanizmami, predovšetkým protilátkami proti potenciálne závislým kalciovým kanálom alebo asociovaným proteínom, ktoré menia morfológiu membrány, počet kalciových kanálov alebo prúd vápnika cez tieto kanály.

Úloha imunitných mechanizmov v patogenéze Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu bola pôvodne naznačená klinickými pozorovaniami. Naznačovala to častá kombinácia Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu s autoimunitnými ochoreniami (u pacientov bez malígnych novotvarov) alebo dôležitosť imunitných mechanizmov v patogenéze paraneoplastických syndrómov (u pacientov so malígnymi novotvarmi). Prvý priamy dôkaz o dôležitosti imunitných mechanizmov bol získaný pasívnym prenosom fyziologického deficitu charakteristického pre Lambert-Eatonov myastenický syndróm pomocou IgG. Po injekcii IgG od pacienta s Lambert-Eatonovým myastenickým syndrómom myšiam sa pozorovalo zníženie uvoľňovania acetylcholínu z nervových zakončení, podobné tomu, čo sa zistilo v štúdii biopsie medzirebrových svalov u pacientov s Lambert-Eatonovým myastenickým syndrómom. Patofyziologický účinok pasívneho prenosu sa pozoroval aj pri indukcii uvoľňovania acetylcholínu elektrickou stimuláciou a depolarizáciou indukovanou draslíkom. Keďže sa nepozorovali žiadne postsynaptické zmeny, účinok sa pripisoval porušeniu funkcie presynaptických motorických zakončení.

Po pasívnom prenose LEMS s IgG môžu zmeny v extracelulárnej koncentrácii vápnika zvýšiť uvoľňovanie acetylcholínu z zakončení motorických vlákien na normálnu úroveň. To naznačuje, že IgG interferuje s tokom vápnika cez špecifické napäťovo riadené vápnikové kanály v presynaptickej membráne. Keďže tieto kanály sú súčasťou častíc aktívnej zóny, nie je prekvapujúce, že zmrazovacia elektrónová mikroskopia odhaľuje zmeny v morfológii častíc aktívnej zóny v zakončeniach nervových vlákien u pacientov s LEMS a u myší pasívne prenesených s IgG. To môže poskytnúť dôkaz o tom, že napäťovo riadené vápnikové kanály sú cieľom imunitného útoku pri LEMS. Ďalšie štúdie potvrdili, že IgG z LEMS znižuje počet častíc aktívnej zóny moduláciou antigénu. IgG špecifický pre Lambert-Eatonov myastenický syndróm môže tiež interferovať s uvoľňovaním sympatického alebo parasympatického mediátora ovplyvnením fungovania jedného alebo viacerých podtypov napäťovo riadených vápnikových kanálov.

In vitro sa ukázalo, že protilátky špecifické pre Lambertov-Eatonov myastenický syndróm zhoršujú funkciu vápnikových kanálov v bunkách malobunkového karcinómu pľúc, čo potvrdzuje súvislosť medzi prítomnosťou protilátok proti vápnikovým kanálom a Lambertov-Eatonovým myastenickým syndrómom vyvolaným malobunkovým karcinómom pľúc. Napäťovo závislé vápnikové kanály, ktoré ovplyvňujú uvoľňovanie acetylcholínu presynaptickými zakončeniami cicavcov, sú prevažne typu P a Q. Hoci sú IgG pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme schopné reagovať s rôznymi typmi vápnikových kanálov v bunkách malobunkového karcinómu pľúc, zhoršenie uvoľňovania vápnika presynaptickými motorickými zakončeniami pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme sa s najväčšou pravdepodobnosťou vysvetľuje ich interakciou s kanálmi typu P.

Pomocou imunoprecipitačnej metódy s extraktom z ľudského mozočku a ligandom kanálov typu P a Q značeným izotopom 1125 (omega-konotoxín MVIIC) boli protilátky proti napäťovo riadeným kalciovým kanálom detegované v 66 zo 72 vzoriek séra získaných od pacientov s Lambert-Eatonovým myastenickým syndrómom, zatiaľ čo protilátky proti kanálom typu N boli detegované iba v 24 zo 72 prípadov (33 %). Protilátky proti napäťovo riadeným kalciovým kanálom typu P a Q sú teda detegované u významnej väčšiny pacientov s Lambert-Eatonovým myastenickým syndrómom a zrejme sprostredkovávajú poruchu neuromuskulárneho prenosu. Výsledky získané imunoprecipitáciou so značenými extraktmi by sa však dali interpretovať aj tak, že cieľom autoimunitnej reakcie pri Lambert-Eatonovom myastenickom syndróme sú skôr úzko viazané proteíny ako samotné kalciové kanály. Na vyvrátenie tohto predpokladu by bolo potrebné preukázať schopnosť protilátok reagovať so špecifickými proteínovými zložkami kalciových kanálov, čo sa aj urobilo. Protilátky proti jednému alebo obom syntetickým peptidom alfa2 podjednotky vápnikových kanálov typu P a Q boli detegované u 13 z 30 pacientov s Lambert-Eatonovým myastenickým syndrómom. V štúdii 30 vzoriek séra reagovalo 9 s jedným epitopom, 6 s druhým a 2 s oboma epitopmi. Hromadia sa teda dôkazy o tom, že napäťovo závislé vápnikové kanály typu P a Q sú hlavným cieľom imunitného útoku. Na identifikáciu protilátok a epitopov spojených s patofyziologickými zmenami pri LEMS sú však potrebné ďalšie štúdie.

Tak ako pri iných autoimunitných ochoreniach, aj pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme môžu byť protilátky namierené proti viacerým proteínom. U pacientov s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom boli teda identifikované aj protilátky proti synaptotagmínu, imunizácia ktorým môže u potkanov vyvolať model Lambertovho-Eatonovho myastenického syndrómu. Protilátky proti synaptotagmínu boli identifikované však len u malej časti pacientov s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom. Na zistenie, či protilátky proti synaptotagmínu hrajú nejakú úlohu v patogenéze Lambertovho-Eatonovho myastenického syndrómu aspoň u tejto malej časti pacientov, alebo či ide o prejav „prekrývania antigénov“ s produkciou protilátok proti proteínom úzko spojeným s napäťovo závislými vápnikovými kanálmi, ktoré nemajú patogenetický význam, sú potrebné ďalšie štúdie.

Príznaky Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu

Idiopatický variant Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku, častejšie u žien, a môže sa kombinovať s inými autoimunitnými ochoreniami vrátane patológie štítnej žľazy, juvenilného diabetu mellitus a myasténie. Lambert-Eatonov myastenický syndróm sa zvyčajne ľahko odlišuje od myasténie rozložením svalovej slabosti. Zároveň môžu príznaky Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu napodobňovať motorickú polyneuropatiu a dokonca aj ochorenie motorických neurónov. Na potvrdenie diagnózy a vylúčenie iných neuromuskulárnych ochorení sú často potrebné ďalšie výskumné metódy.

Diagnóza Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu

EMG je obzvlášť užitočné pri diagnostike Lambertovho-Eatonovho myastenického syndrómu. Krátkodobé zvýšenie svalovej sily po maximálnom zaťažení na EMG zodpovedá zvýšeniu M-odpovede počas maximálneho vôľového úsilia. Amplitúda M-odpovede počas nervovej stimulácie jednotlivými supramaximálnymi stimulmi je zvyčajne znížená, čo zodpovedá zníženému uvoľňovaniu acetylcholínu, nedostatočnému na generovanie akčných potenciálov v mnohých neuromuskulárnych synapsiách. Po maximálnom vôľovom napätí svalu sa však amplitúda M-odpovede zvyšuje na dobu 10-20 s, čo odráža zvýšenie uvoľňovania acetylcholínu. Pri stimulácii frekvenciou presahujúcou 10 Hz počas 5-10 s dochádza k dočasnému zvýšeniu amplitúdy M-odpovede. Stimulácia frekvenciou 2-3 Hz môže spôsobiť zníženie amplitúdy M-odpovede, zatiaľ čo po záťaži dochádza k zotaveniu a zvýšeniu amplitúdy M-odpovede o 10-300 %. Ihlové EMG zaznamenáva krátkodobé potenciály motorických jednotiek s nízkou amplitúdou a variabilne zvýšené polyfázické potenciály. Pri individuálnom EMG vlákien môže byť priemerný interpotenciálny interval zvýšený aj v klinicky intaktných svaloch, čo odráža zhoršený neuromuskulárny prenos. Zmeny EMG po maximálnom zaťažení a stimulácii pomáhajú rozlíšiť Lambertov-Eatonov myastenický syndróm od motorickej polyneuropatie, ochorenia motorických neurónov a myasténie.

Vyšetrenie svalovej biopsie pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme je zvyčajne normálne, ale občas sa vyskytnú nešpecifické zmeny, ako je atrofia vlákien typu 2. Hoci dostupné údaje poukazujú na dôležitú úlohu porúch neuromuskulárneho prenosu, najmä na presynaptickej úrovni, konvenčná elektrónová mikroskopia zvyčajne zmeny neodhalí. Špecifické zmeny odhalí iba pokročilá technika zmrazovacej fraktúry, ale táto technika sa v klinických laboratóriách bežne nepoužíva.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Liečba Lambertovho-Eatonovho myastenického syndrómu

Pri Lambert-Eatonovom myastenickom syndróme, ktorý sa vyskytuje na pozadí malígneho nádoru, by liečba mala byť zameraná predovšetkým na boj proti nádoru. Úspešná liečba nádoru môže viesť k regresii symptómov a infarktu myokardu (IM). Pri Lambert-Eatonovom myastenickom syndróme, ktorý nie je spojený so zhubnými nádormi, by liečba mala byť zameraná na imunitné procesy a zvýšenie príjmu vápnika. To sa dá dosiahnuť blokovaním uvoľňovania draslíka z bunky na úrovni presynaptického zakončenia. Na dosiahnutie tohto fyziologického účinku možno použiť 3,4-diaminopyridín. Ukázalo sa, že táto zlúčenina dokáže znížiť závažnosť motorických a vegetatívnych prejavov Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu. Účinná dávka 3,4-diaminopyridínu sa pohybuje od 15 do 45 mg/deň. Užívanie lieku v dávke presahujúcej 60 mg/deň je spojené s rizikom vzniku epileptických záchvatov. Pri užívaní nižších dávok sú možné vedľajšie účinky, ako je parestézia, zvýšená bronchiálna sekrécia, hnačka a palpitácie. Liek sa v súčasnosti v rozsiahlej klinickej praxi nepoužíva.

Symptomatické zlepšenie pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme možno dosiahnuť aj guanidínom, ale tento liek je veľmi toxický. Zároveň sa uvádza, že kombinácia nízkych dávok guanidínu (pod 1000 mg/deň) s pyridostigmínom je bezpečná a môže poskytnúť dlhodobý symptomatický účinok pri Lambertovom-Eatonovom myastenickom syndróme.

Z dlhodobého hľadiska by sa liečba Lambert-Eatonovho myastenického syndrómu mala zamerať na odstránenie základnej príčiny obmedzenia vstupu vápnika do bunky, t. j. imunitných procesov a tvorby protilátok proti napäťovo závislým vápnikovým kanálom presynaptických zakončení. Pri Lambert-Eatonovom myastenickom syndróme sa preukázala účinnosť kortikosteroidov, plazmaferézy a intravenózneho imunoglobulínu. Skúsenosti s týmito látkami sú však obmedzené a neexistujú žiadne relevantné vedecké údaje, ktoré by usmerňovali racionálnu voľbu liečby pre daného pacienta. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, skríženej 8-týždňovej štúdii u 9 pacientov viedol intravenózny imunoglobulín (2 g/kg počas 2 dní) k zlepšeniu v priebehu 2 – 4 týždňov, ale do konca 8 týždňov terapeutický účinok postupne vymizol. Je zaujímavé, že ku krátkodobému zlepšeniu došlo na pozadí poklesu titra protilátok proti vápnikovým kanálom. Pokles sa však pozoroval počas tak krátkeho obdobia, že bol pravdepodobne spôsobený priamou alebo nepriamou neutralizáciou protilátok proti vápnikovým kanálom imunoglobulínom, čo mohlo byť príčinou klinického zlepšenia. Nemožno však vylúčiť oneskorený účinok antiidiotypových protilátok alebo nejaký iný mechanizmus. V jednej správe viedlo mesačné podávanie intravenózneho imunoglobulínu (2 g/kg počas 5 dní) k trvalému zlepšeniu u pacienta s Lambert-Eatonovým myastenickým syndrómom, ktorý sa vyvinul bez zjavného onkologického procesu. Ako už bolo spomenuté, vedľajšie účinky intravenózneho imunoglobulínu sú relatívne zriedkavé. Použitie imunoglobulínu a plazmaferézy je obmedzené najmä vysokými nákladmi a relatívne krátkym trvaním účinku, čo si vyžaduje pravidelné opakovanie procedúr. Je však možné, že pridanie perorálne podávaných kortikosteroidov k intravenóznemu imunoglobulínu zosilní jeho účinok a umožní udržať klinický účinok bez nutnosti častého opakovaného podávania.