Myasthenický Lambert-Eatonov syndróm: príčiny, symptómy, diagnóza, liečba

Myastenické Lambert-Eatonov syndróm je charakterizovaný tým, svalovou slabosťou a únava pri námahe, ktoré sú najvýraznejšie v proximálnej dolných končatín a trupu a niekedy sprevádzal bolesť svalov. Zapojenie horných končatín a vonkajších svalov očí pri myastenickom syndróme Lambert-Eaton sa pozoruje menej často ako u myastenia gravis.

Myastenickej pacientov s Lambert-Eaton syndróm je obzvlášť ťažké vstať zo sedu alebo ľahu. Avšak krátkodobé maximálne možné dobrovoľné svalové napätie dočasne zlepšuje ich funkciu. Hoci závažná respiračné svalová slabosť s myastenického Lambert-Eaton syndróm je vzácny, rozpoznanie tejto komplikácie, ktorý je niekedy hlavným prejavom syndrómu, môže zachrániť život pacienta. Väčšina pacientov s myastenické syndróm Lambert-Eaton vyvíja autonómne dysfunkcie, ktorá sa prejavuje pokles v slinenie, potenie, strata reakcie žiakov na svetlo, ortostatickú hypotenziu a impotenciu. Väčšina pacientov s oslabeným alebo poklesne hlbokých šľachových reflexov, ale oni môžu stručne vrátiť k normálu po krátkom maximálnym svalovým napätím, na šľachy bodol do spôsobuje reflex.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Čo spôsobuje myastenický Lambert-Eatonov syndróm?

Myasthenický Lambert-Eatonov syndróm sa často vyskytuje u mužov ako u žien. Približne dve tretiny pacientov, najmä mužov starších ako 40 rokov, sa vyskytuje myasthenický Lambert-Eatonov syndróm proti malígnemu novotvaru. Približne 80% z malobunkového karcinómu pľúc sa zistí, prejavy, ktoré môžu byť viditeľné v čase diagnózy myastenické syndróm Lambert-Eaton, ale niekedy sa prejaví až po niekoľkých rokoch. Menej často sa myastenický syndróm Lambert-Eaton vyskytuje v súvislosti s malígnymi novotvarmi.

Patogenéza myastenického syndrómu Lambert-Eaton

Experimentálne údaje ukazujú, že k porušeniu nervosvalového prenosu a svalová slabosť s myastenického Lambert-Eatonov syndróm spojený so znížením uvoľňovania acetylcholínu z motorových vlákien zakončenia. Predpokladá sa, že patologický proces začína autoimunitných mechanizmov, predovšetkým proti potenciálu závislé vápnikové kanály alebo asociované proteíny, ktoré modifikujú membrány morfológiu, počet kalciových kanálov alebo prúdu vápnika prostredníctvom týchto kanálov.

Predpoklad úlohu imunitných mechanizmov v patogenéze myastenické syndróm Lambert-Eaton bol pôvodne vyrobený na základe klinických pozorovaní. To bol posilnený častá kombinácia myastenického Lambert-Eaton syndróm, autoimunitné ochorenie (u pacientov, ktorí trpia zhubnými nádormi), alebo významu imunitných mechanizmov v patogenéze paraneoplastický syndrómy (u pacientov s malígnymi nádormi). Prvý priamy dôkaz, že je dôležité imunitných mechanizmov bola získaná pasívnym transferom fyziologického nedostatku charakteristike myastenického syndrómu Lambert-Eaton od IgG. Po injekcii myšiam IgG, získané od pacienta s myastenického Lambert-Eaton syndróm, došlo k zníženiu uvoľňovania acetylcholínu z nervových zakončení, podobný tomu, ktorý detekuje medzirebrové svaloviny biopsiách pacientov s myastenického Lambert-Eaton syndróm. Patofyziologické účinok pasívny prenos bol pozorovaný aj v prípade, keď je uvoľňovanie acetylcholínu spôsobené elektrickou stimuláciou a draslíka indukovaných depolarizáciou. Vzhľadom k tomu, boli identifikované postsynaptické zmeny, účinok sa pripisuje v dôsledku dysfunkcie presynaptických motorových zakončenie.

Po pasívny prenos myastenické Lambert-Eatonov syndróm s použitím IgG extracelulárnej zmeny koncentrácie vápnika môže zvýšiť uvoľňovanie acetylcholínu z motorových vlákien zakončenia na normálnu úroveň. To naznačuje, že IgG prerušuje prechod vápnika cez špecifické potenciálne závislé vápnikové kanály v presynaptickej membráne. Pretože tieto kanály sú jedným z hlavných častíc, nie je prekvapujúce, že pre elektrónovú mikroskopiu s detegovanou vymrazovaním zlomeniny zmeny morfológie častíc jadra na svorkách nervových vlákien u pacientov myastenické Lambert-Eatonov syndróm a tiež u myší pasívne prenesie ochorenie s použitím IgG , To môže slúžiť ako dôkaz, že napätie v závislosti na vápnikové kanály sú cieľom imunitného útoku, myastenický syndróm Lambert-Eaton. Ďalšie štúdie potvrdili, že IgG na myastenického Lambert-Eaton syndróm, zníženie počtu jadrových častíc antigénne modulácie. Špecifické myastenické Lambert-Eatonov syndróm IgG môžu tiež narušiť uvoľňovanie neurotransmiterov sympatické alebo parasympatickej zakončenia ovplyvňujúce prevádzku jedného alebo viacerých subtypov napäťovo závislý kalciových kanálov.

V in vitro preukázali, že špecifické protilátky myastenickej syndróm Lambert-Eaton narúšajú funkciu vápnikových kanálikov v bunkách rakoviny malých pľúcnych buniek, čo potvrdzuje spojenie medzi prítomnosťou protilátok proti kalcia a myastenického Lambert-Eatonov syndróm vyvolanej NSCLC. Potenciálny závislé vápnikové kanály, ktoré ovplyvňujú uvoľňovanie acetylcholínu presynaptických zakončení cicavcov patrí predovšetkým na P- a Q-typu. Preto, aj keď IgG na myastenického Lambert-Eaton syndróm, ktorý je schopný reagovať s rôznymi typmi kalciových kanálov v bunkách rakoviny malých pľúcnych buniek, poruchy uvoľňovanie vápnika v presynaptických motorových zakončení myastenické Lambert-Eaton syndróm, pravdepodobne v dôsledku ich reakciou s typ P-kanála.

Použitie metódy Imunoprecipitácia s extraktom z ľudského mozočku ligandu a kanály P a Q-typu, 1125 značené izotopy (omega-conotoxin MVIIC) v 66 z 72 vzoriek séra získaných od pacientov s myastenického Lambert-Eaton syndróm, identifikovanými protilátkami k napäťové závislé vápnikové kanály, zatiaľ čo protilátky proti kanálom typu N boli detegované iba v 24 z 72 prípadov (33%). Protilátky k potenciálu závislé kalciových kanálov P a Q-typu detegovaného vo veľkej väčšine pacientov s myastenického Lambert-Eatonov syndróm a zrejme sprostredkováva narušeniu nervosvalového prenosu. Avšak, výsledky získané imunoprecipitáciou sa značenými extrakty, a možno interpretovať tak, že cieľ autoimunitné reakcie v myastenické Lambert-Eatonov syndróm proteíny sú pevne spojené, aj keď samy nie sú kalciových kanálov. Ak chcete odmietnuť tento predpoklad, že by bolo preukázať schopnosť protilátok reagovať so špecifickými proteínových zložiek vápnikových kanálov, a ktorá bola vykonaná. Protilátky na jeden alebo oba syntetické peptidy alfa2 podjednotky kalcia P a Q-typu boli identifikované u 13 zo 30 pacientov s myastenického Lambert-Eaton syndróm. V štúdii 30 vzoriek séra 9 reaguje s jedným epitopy, 6 - s ďalšou, a 2 - s oboma epitopy. Preto sa zhromažďujú údaje, že potenciálne závislé vápnikové kanály typov P a Q sú hlavným cieľom imunitného útoku. Je však potrebný ďalší výskum na identifikáciu protilátok a epitopy, ktoré sú spojené s patofyziologickými zmenami v priebehu myastenické syndróm Lambert-Eaton.

Rovnako ako v iných autoimunitných chorôb protilátkami môžu byť myastenické Lambert-Eatonov syndróm smeruje proti niekoľkým proteínov. Teda, u pacientov s myastenické syndróm Lambert-Eaton tiež detekované protilátky proti synaptotagmin, ktoré môžu vyvolávať imunizácia modelu myastenické syndróm Lambert-Eaton u potkanov. Protilátka k synaptotagmin identifikované, avšak iba malá časť pacientov s myastenické syndróm Lambert-Eaton. Ďalší výskum je potrebné zistiť, či sa protilátky hrajú synaptotagmin žiadnu úlohu v patogenéze myastenické syndróm Lambert-Eaton aspoň v tomto malom percente pacientov alebo je prejavom "antigénne presahom" sa produkcia protilátok k proteínom, ktoré sú úzko spojené s vápnikom v závislosti od napätia kanály, ktoré nemajú patogénny význam.

Symptómy myastenického syndrómu Lambert-Eaton

Idiopatická možnosť myastenické syndróm Lambert-Eaton môže objaviť v každom veku, je častejšia u žien, a v kombinácii s inými autoimunitnými chorobami, vrátane porúch štítnej žľazy, mladých diabetes a myasténia. Myasthenický syndróm Lambert-Eaton sa zvyčajne ľahko odlišuje od myasténie rozložením svalovej slabosti. Zároveň symptómy myastenické syndróm Lambert-Eaton môže simulovať motora polyneuropatia a dokonca aj ochorenia motorických neurónov. Na potvrdenie diagnózy a vylúčenie iných neuromuskulárnych ochorení sú často potrebné ďalšie výskumné metódy.

Diagnóza myastenického syndrómu Lambert-Eaton

Pri diagnostike myasthenického syndrómu Lambert-Eaton je mimoriadne užitočná EMG. Krátkodobé zvýšenie sily svalov po ich maximálnom zaťažení EMG zodpovedá zvýšeniu odpovede M pri maximálnej ľubovoľnej námahe. Amplitúda M-odpoveď po stimulácii v jednej supermaximální nervových podnetov zvyčajne znižuje, čo zodpovedá znížené uvoľňovanie acetylcholínu, nedostatočná pre vytvorenie akčných potenciálov v mnohých neuromuskulárnych synapsiách. Avšak po maximálnom ľubovoľnom svalovom napätí sa amplitúda odpovede M zvyšuje po dobu 10-20 s, čo odráža zvýšené uvoľňovanie acetylcholínu. Pri stimulácii s frekvenciou vyššou ako 10 Hz počas 5-10 s sa amplitúda M-reakcie dočasne zvyšuje. Stimulácia s frekvenciou 2-3 Hz môže spôsobiť úbytok so zníženou amplitúdy M-reakcia, pričom po zaťažení je obnovený a zvyšuje amplitúdu M-odozva v 10-300%. Pomocou ihly EMG sa zaznamenávajú krátkodobé potenciálne potenciály motorových jednotiek s nízkou amplitúdou a variabilne zvýšené polyfázové potenciály. Pri EMG jednotlivých vlákien môže byť priemerný interpotenciálny interval zvýšený aj v klinicky neporušených svaloch, čo odráža narušenie neuromuskulárneho prenosu. Zmeny EMG po maximálnom cvičení a stimulácii pomáhajú odlíšiť myasthenický Lambert-Eatonov syndróm od motorickej polyneuropatie, motorických neurónov a myastenia gravis.

Štúdia svalovej biopsie s myastenickým Lambert-Eatonovým syndrómom zvyčajne neodhaľuje patológiu, ale niekedy sú pozorované nešpecifické zmeny, napríklad atrofia vlákien typu 2. Napriek tomu, že dostupné údaje naznačujú dôležitú úlohu porúch neuromuskulárneho prenosu, hlavne na úrovni presynaptických koncov, bežná elektrónová mikroskopia zvyčajne neodhaľuje zmeny. Iba pokročilá metóda elektrónovej mikroskopie s mrazením a strihom odhaľuje špecifické zmeny, ale táto metóda sa zvyčajne nepoužíva v klinických laboratóriách.

[8], [9], [10], [11], [12]

Liečba myastenického syndrómu Lambert-Eaton

Pri myastenickom Lambert-Eatonovom syndróme, ktorý sa vyskytuje na pozadí malígnych novotvarov, liečba by mala byť zameraná predovšetkým na boj proti nádoru. Úspešná terapia nádorov môže viesť k regresii príznakov a MCLI. Pri myastenickom Lambert-Eatonovom syndróme, ktorý nie je spojený s malígnymi novotvarmi, liečba by mala byť zameraná na imunitné procesy a zvýšený príjem vápnika. Posledne uvedené môže byť dosiahnuté blokovaním uvoľňovania draslíka z bunky na úrovni presynaptického konca. Na získanie tohto fyziologického účinku sa môže použiť 3,4-diaminopyridín. Ukázalo sa, že táto zlúčenina je schopná znížiť závažnosť motorických a autonómnych prejavov myastenického syndrómu Lambert-Eaton. Účinná dávka 3,4-diaminopyridínu sa pohybuje od 15 do 45 mg / deň. Užívanie lieku v dávke vyššej ako 60 mg / deň je spojené s rizikom epileptických záchvatov. Pri nižších dávkach sú možné vedľajšie účinky, ako je parestézia, zvýšená bronchiálna sekrécia, hnačka a palpitácie. V súčasnosti sa liek nepoužíva v širokej klinickej praxi.

Symptomatické zlepšenie myastenického syndrómu Lambert-Eaton sa dá dosiahnuť pomocou guanidínu, ale toto liečivo je veľmi toxické. V rovnakej dobe bolo popísané, že kombinácia nízkych dávok guanidínu (nižšia ako 1000 mg / deň) sa pyridostigmín bezpečné a je schopný zaistiť predĺžené symptomatický efekt, ak myastenický Lambert-Eatonov syndróm.

Pri dlhodobej liečbe myastenického Lambert-Eatonov syndróm by mali byť zamerané na odstránenie hlavný dôvod obmedzení vstupu vápnika do bunky, to znamená na imunitné procesy a výrobu protilátok proti potenciálnych závislých vápnikových kanálov presynaptických zakončení. Pri myastenické Lambert-Eatonov syndróm ukazuje účinnosť kortikosteroidov a plazmaferéza / objem imunoglobulínu. Avšak skúsenosti pri uplatňovaní týchto prostriedkov je obmedzená, preto nie sú k dispozícii žiadne relevantné vedecké údaje, na základe ktorých ktorých by bolo možné urobiť racionálne výber liečby u tohto konkrétneho pacienta. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej skríženej štúdii u 9 pacientov / v imunoglobulínu (2 g / kg počas 2 dní) spôsobilo zlepšenie po 2-4 týždňoch, ale na konci 8 týždňov liečebný účinok postupne vyčerpané. Je zaujímavé, prechodné zlepšenie došlo pri znížení titra protilátky k kalciových kanálov. Avšak, tento pokles bol pozorovaný po tak krátku dobu, čo zrejme bola v dôsledku priamej alebo nepriamej neutralizácii imunoglobulínovej protilátky vápnikových kanálov - teda môže spôsobiť klinické zlepšenie. Nemožno však vylúčiť oneskorený účinok anti-idiotypových protilátok alebo niektorých iných mechanizmov. Jedna správa mesačné podávanie / v imunoglobulínu (2 g / kg počas 5 dní) viedlo k trvalému zlepšeniu pacienta s myastenického Lambert-Eaton syndróm, vzniknuté v neprítomnosti zjavnej postupe rakoviny. Ako už bolo uvedené, vedľajšie účinky IV imunoglobulínu sú relatívne malé. Imunoglobulín a plazmaferéza je obmedzený predovšetkým vysoké náklady a relatívne krátkodobý účinok, ktoré vyžadujú pravidelné opakovanie postupov. Možno však, že pridanie I / imunoglobulínu kortikosteroidy podávať perorálne, zosilňuje jeho účinky a umožňujú zachovať klinický prínos, bez toho aby sa uchýlil k jeho častému znovuzavedenie.