Nedostatok inhibítora C1.

Nedostatok Cl-inhibítora (С1И) vedie k rozvoju charakteristického klinického syndrómu - dedičného angioedému (HAE). Hlavným klinickým prejavom dedičného angioedému je opakujúci sa edém, ktorý môže ohroziť život pacienta, ak sa vyvinie v životne dôležitých lokalizáciách.

Patogenéza nedostatku Cl-inhibítorov

Nedostatok je spôsobený mutáciou v géne pre Cl-inhibítor, serínovú proteázu, ktorá inaktivuje zložky komplementu C1r a Cls, ako aj kalikreín-kinínový systém a aktivované faktory XI a XII koagulačnej kaskády. Hoci C1-inhibítor nie je významným inhibítorom plazmínu, je spotrebovaný plazmínom a v jeho neprítomnosti je aktivácia plazmínu jedným z najdôležitejších spúšťačov epizód edémov. Hlavnou príčinou zvýšenej vaskulárnej permeability pri HAE je nadbytok bradykinínu, ktorý je dôsledkom nadmernej proteolýzy vysokomolekulárneho kininogénu kalikreínom.

Vrodený deficit C1I je autozomálne dominantné ochorenie s rovnakým rasovým a sexuálnym rozšírením a je najčastejším zo všetkých defektov komplementu. U pacientov s dedičným angioedémom sa rozlišujú tri hlavné typy defektov: v 85 % prípadov dochádza k zníženiu alebo absencii Cl-inhibítora v dôsledku zhoršenej transkripcie; v prítomnosti missense mutácie v aktívnom centre môže byť koncentrácia Cl-inhibítora normálna alebo dokonca zvýšená, ale proteín je nefunkčný. HAE typu III je spôsobený prítomnosťou autoprotilátok proti Cl-inhibítoru.

Príznaky nedostatku Cl-inhibítora

Príznaky ochorenia u pacientov s dedičným angioedémom sa pozorujú prevažne v prvých rokoch života. Vo väčšine prípadov opísaných v literatúre sa prejavy ochorenia vyskytli pred dovŕšením 18. roku života, hoci existujú prípady primárnej detekcie ochorenia vo veku 52 rokov. Klinicky je dedičný angioedém charakterizovaný edémom rôznych častí tela. Edém sa vyskytuje rýchlo, dosahuje maximum do 1-2 dní a spontánne ustúpi po 3-4 dňoch. Edém zvyčajne nie je sprevádzaný vyrážkou, svrbením, zmenou farby kože, bolestivými príznakmi. Edém črevnej steny sa však môže prejaviť ako silná bolesť brucha. V tomto ohľade sú pacienti s týmto druhom prejavov dedičného angioedému častými pacientmi s chirurgickými zákrokmi. U niektorých pacientov sú strata chuti do jedla, vracanie a kŕče v bruchu jedinými klinickými prejavmi dedičného angioedému, pričom sa nevyskytuje subkutánny edém. Edém hrtana je často smrteľný, najmä u malých detí. Faktory, ktoré vyvolávajú edém, nie sú definované, hoci pacienti si často spájajú ataky so stresom, menšími traumami, zvyčajne s edémom končatín. Po extrakcii zuba alebo tonzilektómii sa môže vyskytnúť opuch tváre a dýchacích ciest.

Diagnóza nedostatku Cl-inhibítora

Normálna hladina Cl-I je 0,15 – 0,33 g/l u dospelých a 0,11 – 0,22 g/l u detí. Funkčná aktivita Cl-I u detí v prvom roku života je 47 – 85 % aktivity u dospelých. Pokles koncentrácie C1I alebo významný pokles funkčnej aktivity C1I je diagnostický. Počas akútneho ataku dedičného angioedému dochádza k významnému poklesu hemolytických titrov C4 a C2 a na rozdiel od pacientov so systémovým lupus erythematosus a inými imunokomplexnými ochoreniami zostáva hladina C3 normálna. Vzhľadom na autozomálne dominantný typ dedičnosti majú pacienti s dedičným angioedémom často pozitívnu rodinnú anamnézu.

Liečba nedostatku Cl-inhibítorov

Na liečbu dedičného angioedému boli navrhnuté rôzne typy liekov. Možno ich rozdeliť do nasledujúcich skupín:

Androgény. V roku 1960 sa prvýkrát preukázal výrazný profylaktický účinok metyltestosterónu na závažnosť a frekvenciu záchvatov HAE. V roku 1963 bol získaný syntetický analóg metinyltestosterónu, Danazol. Primárnymi farmakologickými účinkami lieku sú inhibícia gonadotropínov, potlačenie syntézy pohlavných hormónov a kompetitívna väzba na receptory progesterónu a androgénov. Danazol sa používa pri liečbe endometriózy, gynekomastie, zvýšenej straty krvi spojenej s menštruáciou, hemofílie A a B na zníženie krvácania a pri idiopatickej trombocytopénii, kde liek môže pomôcť zvýšiť počet krvných doštičiek. Ukázalo sa, že Danazol zvyšuje koncentrácie Cl-I u väčšiny pacientov s dedičným angioedémom. Hoci je Danazol jedným z najčastejšie používaných látok v profylaktickej liečbe dedičného angioedému, jeho mechanizmus účinku zostáva neznámy. Pri dlhodobom profylaktickom užívaní sa, žiaľ, zaznamenáva prítomnosť vedľajších účinkov typických pre lieky androgénneho typu. Existuje sklon k obezite, amenoree, zníženému libidu, zvýšeným aminotransferázam a cholesterolu, svalovým kŕčom, myalgii, zvýšenej únave, bolestiam hlavy. Používanie lieku u detí a tehotných žien je obzvlášť obmedzené.

Antifibrinolytické lieky. Prvé úspešné použitie antifibrinolytických liekov pri dedičnom angioedéme opísali švédski lekári. Kyselina alfa-aminokaprónová, ktorá je inhibítorom plazmínu, a kyselina tranexámová sa môžu s čiastočným úspechom použiť na prevenciu záchvatov dedičného angioedému, najmä ak sa nedá použiť danazol. Pri akútnych záchvatoch dedičného angioedému je liečba týmito liekmi neúčinná. Kyselina alfa-aminokaprónová má nasledujúce vedľajšie účinky: nevoľnosť, bolesti hlavy, hnačka, myozitída, sklon k vzniku trombózy.

Transfúzie čerstvej plazmy a purifikovaného Cl-I. Pri liečbe dedičného angioedému transfúzia čerstvo zmrazenej plazmy spravidla znižuje intenzitu edému v priebehu niekoľkých minút. Čerstvo zmrazená plazma obsahujúca Cl-I však obsahuje aj všetky ostatné zložky komplementu, ktorých prítomnosť v transfúzovanom prípravku môže zhoršiť stav pacienta. Čerstvo zmrazená plazma je navyše možným zdrojom vírusových infekcií, ako je HIV, hepatitída B a C. V posledných rokoch sa kryoprecipitát Cl-I úspešne používa v mnohých krajinách. Zo všetkých hľadísk je Cl-I ideálnym liekom pre pacientov s vysokým rizikom vzniku edému horných dýchacích ciest a pre pacientov, u ktorých použitie Danazolu nevedie k zvýšeniu koncentrácií Cl-I alebo je kontraindikované.

Stručne povedané, je potrebné zohľadniť trojfázový prístup k liečbe dedičného angioedému: dlhodobá profylaktická liečba, krátkodobá profylaktická liečba pred plánovaným zákrokom a liečba akútnych záchvatov dedičného angioedému. V súčasnosti sa dlhodobá profylaktická liečba vykonáva androgénmi a antifibrinolytikami. Krátkodobá profylaktická liečba, najmä u pacientov s dedičným angioedémom podstupujúcich stomatologické a chirurgické zákroky, ako aj liečba život ohrozujúceho edému, sa vykonáva čerstvou zmrazenou plazmou a, ak je k dispozícii, kryokoncentrátom C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]