Patogenéza aplastickej anémie

V súlade s modernými myšlienkami na základe mnohých kultúre, elektrónové mikroskopia, histologické, biochemické, enzymatické metód pre štúdium, v patogenéze aplastickej anémie majú hodnotu troch hlavných mechanizmov: priame škody pluripotentné kmeňové bunky (PSC), zmeny v mikroprostredie kmeňových buniek, a teda inhibíciu alebo narušenie jej funkcií; imunopatologický stav.

Podľa modernej koncepcie, pantsntopenii príčinou na bunkovej a kinetickej úrovni je významné zníženie počtu PUK a zrelší erythro- spáchal prekurzorov, myeloidnej a trombotsitopoeza. Svoju úlohu hrá chyby kvality zvyškových kmeňových buniek, vyjadrená v ich neschopnosť produkovať dostatočné množstvo zrelých potomkov. Porucha CPM je primárna porucha, ktorá sa prejavuje alebo zvyšuje vystavením rôznym etiologickým faktorom. Priorita vady CPM, ako vedúci faktor patogenézy aplastickej anémie, je založený na identifikáciu pacientov s prudkým poklesom schopnosti buniek tvoriacich kolónie kostnej drene pokračoval aj pri klinickej remisii a detekovaná morfologicky defektných krvotvorných buniek, čo naznačuje funkčne nedostatočné CPM. Bolo zistené, že zníženie úrovne PSK viac ako 10% normálnej nastane nerovnováha diferenciácie a proliferácie procesy s prevahou diferenciácie než pravdepodobne vysvetľuje pokles kostnej drene schopnosti tvoriť kolónie. Primárnosť defektu CPM pri aplastickej anémii je potvrdená nasledujúcimi faktami:

• aplastická anémia sa môže vyvinúť u pacientov užívajúcich chloramfenikol (levomitsetnna) nevratne inhibujú amino inkorporácia kyseliny do proteínov a mitochondriálnej syntézu RNA v progenitora v kostnej dreni, čo vedie k narušeniu ich proliferácie a diferenciácie;
• vystavenie žiareniu spôsobuje smrť časti CPM a zmeny kmeňového systému ožiarených zmien môžu byť príčinou aplastickej anémie;
• účinnosť alogénnej transplantácie kostnej drene pri aplastickej anémii;
• aplastická anémia potvrdila spojenie s klonální ochorenia - prípadné transformácia aplastickej anémie u paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúria, myelodysplastického syndrómu, akútnej myelogénnej leukémii.

Teraz sa predpokladá, že zníženie bazéna krvotvorných progenitory je sprostredkovaná mechanizmom programovanej bunkovej smrti (apoptóze). Dôvodom pre vývoj krvotvorných aplázia pravdepodobne je zvýšená apoptóza kmeňových buniek. Zvýšená citlivosť na apoptózu kmeňových buniek môže byť vrodená (ako Predpokladaný mechanizmus vrodenej aplázia) indukovanej zvýšenou expresiou alebo proapoptotických génov aktivovaných účastníkmi imunitnej odpovede (idiopatická aplázia, aplázia po infúzii darcovských lymfocytov) alebo myelotoxickými účinkov (y-lúče). Bolo zistené, že miera znižovania špecifických progenitorové bazén a apoptóza efektorových mechanizmov sa líšia pre rôzne prevedenia, AA

Dôležitým aspektom patogenézy aplastickej anémie je patológia hematopoetického mikroprostredia. Možné primárny defekt krvotvorných buniek mikroprostredie, o čom svedčí zníženie funkcie tvoriť kolónie fibroblastov z kostnej drene a ultrastrukturální zmeny a ultratsitohimicheskih indikátorov stromálne bunky kostnej drene v mikroprostredie. Teda, u pacientov s aplastickej anémie, spolu s celkovou tukovej degenerácii spoločné pre všetky pozorované zmeny v stromálnych buniek, bez ohľadu na ich umiestnenie v parenchýme kostnej drene. Okrem toho sa pozoroval nárast obsahu mitochondrií, ribozómov a polysómov v cytoplazme buniek. Možné chybné funkcie stromálne bunky kostnej drene, čo vedie k zníženiu schopnosti buniek strómy vylučujú hematopoetické rastové faktory. Významnou úlohou pri zmene krvotvorného mikroprostredia sú vírusy. Je známe, že existuje skupina vírusov, ktoré môžu mať vplyv na kostnú dreň - to je vírus hepatitídy C, vírus horúčky dengue, vírus Epstein-Barrovej, cytomegalovírus, parvovírusu B19, vírus ľudskej imunodeficiencie. Vírusy môžu mať vplyv na hematopoetických buniek, a to ako priamo, tak prostredníctvom zmeny hematopoetické mikroprostredie, ako o tom svedčí detekcii viacnásobného patologické zahrnutie v jadrách takmer všetkých buniek stromálnych elektrónovej mikroskopie. Trvalé vírusové častice môžu ovplyvniť genetickú zariadení buniek, a tým narušiť prenosu hodnoty genetickej informácie do iných buniek a narušenie interakcie bunka-bunka, ktorá môže byť dedičná.

Významné imunologické mechanizmy vývoja aplastickej anémie. Popisuje rôzne imunitné javy, ktoré môže byť cieľom krvotvorného tkaniva: zvýšenú aktivitu T-lymfocytov (predovšetkým fenotyp CD 8), so zvýšenou produkciou interleukínu-2 a inhibíciu interleukínu-1, depresia aktivity NK buniek, poruchy monocytov zrenia do makrofágov, zvýšenie produkcie interferónu, prípadne prítomnosť protilátok, ktoré inhibujú aktivitu buniek tvoriacich kolónie. Hlásené na zvýšenie expresie histokompatibilný antigénov DR 2 a zvýšená hladina faktora nekrózy nádorov, čo je účinný inhibítor krvotvorby. Tieto imunologické zmeny vedú k inhibícii hematopoézy a podporovať rozvoj aplázia hematopoézy.

Multifaktoriálne patologické mechanizmy sú teda základom vývoja aplastickej anémie.

Výsledkom škodlivého účinku je, že kostná dreň pacientov s aplastickou anémiou prechádza niekoľkými významnými zmenami. Nevyhnutné pokles je obsiahnutý proliferujúce krvotvorných buniek, čo vedie k výraznému zníženiu v rôznej miere celularity (jadro), kostnej drene, rovnako ako kostnej náhrady tkaniva drene tuku (mastných infiltrácie), zvýšenie počtu lymfoidných buniek a stromálny bunky. V závažných prípadoch dochádza k takmer úplnému zmiznutiu hematopoetického tkaniva. Je známe, že životnosť červených krviniek v aplastickej anémie je skrátený, že je všeobecne spôsobené zníženou aktivitou jednotlivé enzýmy erytroidných, zároveň v období akútneho ochorenia výrazný nárast v úrovni fetálneho hemoglobínu. Okrem toho sa zistilo, že dochádza k intracelulárnemu narušeniu erytroidných buniek.

Patológia leukopoézy sa prejavuje znížením počtu granulocytov a porušením ich funkcie, dochádza k štrukturálnym zmenám v lymfatickom bazéne v kombinácii s porušením kinetiky lymfocytov. Znížené hodnoty humorálnej imunity (koncentrácia imunoglobínov G a A) a nešpecifické ochranné faktory (beta-lyzíny, lyzozým). Porušenie trombocytopoézy sa prejavuje trombocytopéniou, prudkým poklesom počtu megakaryocytov v kostnej dreni, rôznymi morfologickými zmenami. Životnosť trombocytov je mierne skrátená.

V patogenéze dedičné aplastickej anémie prikladá veľký význam genetických chýb a vplyv nepriaznivých účinkov v skorých štádiách embryogenézy. To je teraz zistené, že výskyt zdedené aplastickej anémie spojené so zvýšenou prirodzenou tendenciou k apoptóze CPM. Možno, že zdedí Fanconiho anémia autozomálne recesívne spôsob; asi 10-20% pacientov sa narodilo z blízkych manželských vzťahov. Cytogenetické štúdie u detí s Fanconiho anémia ukázali rôzne zmeny v štruktúre chromozómov v rôznych chromozómy (chromatidmi prestávky, medzery, zmeny, výmeny, Endoreduplikace) v dôsledku zmien v chromozómoch 1 a 7 (kompletnej alebo čiastočnej delécií alebo transformačných). Predtým sa predpokladalo, že patogenéza Fanconiho anémia je defekt v DNA opravy, pretože mnoho látok, tzv klastogénna sú použité pre diagnózu Fanconiho anémia, smerujúce k vyššie uvedeného mechanizmu. Tieto látky (mitomycín C, diepoxybutane, nitrogen mustard), poškodenie DNA, čo reťazce zosieťovania medzi svojimi vnútornými reťazcov a ich medzier. V súčasnej dobe je možné považovať za alternatívnu hypotézy naznačujú, že zvýšená citlivosť buniek pacientom s Fanconiho anémia mitomycínom C spojené s poškodením spôsobeným kyslíkových radikálov skôr než poruchami v zosieťovania reťazcov DNA. Voľné kyslíkové radikály zahŕňajú superoxidový anión, peroxid vodíka a hydroxylový radikál. Sú mutagénne a hydroxylový ion, najmä, môže spôsobovať chromozómové abnormality a zlomy DNA. Existujú rôzne detoxikačné mechanizmy na odstránenie volných radikálov kyslíka a na ochranu buniek pred poškodením. Patrí medzi ne superoxiddismutáza enzýmový systém (SOD) a katalázy. Pridanie SOD alebo katalázy na lymfocytoch pacientov s Fanconiho anémia, znižuje poškodenie chromozómov. Klinické štúdie s použitím rekombinantnej SOD ukázali, že pri jej účelom v niektorých prípadoch znižuje počet porúch. Získané dáta slúžia ako základ pre hodnotenie úlohy voľných kyslíkových radikálov v existenciu zvýšenej citlivosti buniek pacientom s Fanconiho anémia mitomycínom C, a pre štúdium role apoptózy v danej situácii. Mitomycín C existuje v inaktivovanom stave a vo forme oxidu. Množina enzýmov v bunke môže katalyzovať stratu jedného elektrónu na molekulu mitomycinu C, čo je vysoko aktívna. Pri nízkej koncentrácii kyslíka, ktorá existuje v bunkách gipoksirovannyh bunkové línie, mitomycín C a uviedla do reakcie s DNA vedie k vzniku priečnych väzieb. Avšak, pri vysokej koncentrácii kyslíka, ktorá je typická pre bežné bunkové kultúry, mitomycín C pereokislyaetsya kyslíkom za vzniku kyslíkových radikálov a jej schopnosť tvoriť priečne väzby s DNA výrazne znížená. Štúdium apoptózy vykonávaného pomocou špeciálnych výskumných systémov ukázali, že pri nízkych (5%), koncentrácia kyslíka rozdiely v expresiu apoptózy v normálnych bunkách a bunkách pacientov s Fanconiho anémia chýba. Avšak, keď vysokú koncentráciu kyslíka (20%), čo prispieva k tvorbe voľných radikálov vplyvom mitomycinu C apoptózy v bunkách pacientov s Fanconiho anémia je výraznejší a kvalitatívne odlišné, než v normálnych bunkách.

Keď Black ventilátor anémia Diamond zistené, že choroba nie je spojený so stratou schopnosti udržať mikroprostredie erytropoézy, ani sa reakcia imunitného systému proti erytroidných progenitory (štúdie podporujúce túto hypotézu ukázali transfúziou závislé aloimunizaci). Najpravdepodobnejšie hypotéza anémia Black ventilátora Diamond - intracelulárnej defekt v prenose signálu alebo transkripčných faktorov mechanizmy v ranom hematopoézy (prvých erytroidných progenitory a pluripotentných kmeňových buniek). Takéto zmeny môžu viesť k zvýšeniu citlivosti na apoptózu erytroidných buniek: pri kultivácii in vitro, bez erytropoietín také bunky sú v programovanej bunkovej smrti rýchlejšie ako normálne bunky z kontrolnej skupiny.

Genetics Black ventilátor anémia Diamond: viac ako 75% prípadov - sporadických, 25% pacientov našiel génovú mutáciu sa nachádza na chromozóme 19ql3, kódujúceho ribozomálnu proteín S19. Dôsledkom tejto mutácie je výskyt anémie Blackfang-Diamond. Mutácia génu sa vyskytuje v sporadických a rodinných prípadoch anémie, keď sa v jednej rodine pozoruje niekoľko pacientov s touto anémiou. Rodinné prípady zahŕňajú explicitné dominantné dedičstvo anémie v probande a jeden z rodičov alebo výskyt anomálií u súrodencov narodených po sebe navzájom; nemožno vylúčiť možnosť autozomálneho recesívneho a X-viazaného chromozómového dedičstva. Náhodné anomálie boli zistené u väčšiny pacientov s anémou Blackfang-Diamond, napríklad anomáliami chromozómov 1 a 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]