Predčasná puberta

Predčasná puberta (PP) je vývinová porucha u dievčat, ktorá sa prejavuje jedným alebo všetkými znakmi pohlavnej zrelosti vo veku, ktorý je o 2,5 alebo viac štandardných odchýlok (2,5 SD alebo σ) nižší ako priemerný vek ich nástupu v populácii zdravých detí. V súčasnosti sa vo väčšine krajín sveta puberta považuje za predčasnú, ak je ktorýkoľvek z jej znakov prítomný u bielych dievčat mladších ako 7 rokov a u černošských dievčat mladších ako 6 rokov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiológia

Predčasná puberta sa vyskytuje u 0,5 % dievčat v populácii. Spomedzi všetkých gynekologických patológií v detstve predstavuje predčasná puberta 2,5 – 3,0 %. U 90 % dievčat je kompletná forma predčasnej puberty spôsobená patológiou centrálneho nervového systému (CNS), a to aj na pozadí priestorovo zaberajúcich lézií mozgu (45 %). McCune-Albright-Braitsevov syndróm sa zisťuje u 5 %, estrogén produkujúce ovariálne nádory u 2,6 % dievčat s predčasnou pubertou. Predčasná thelarche sa vyskytuje u 1 % dievčat mladších ako 3 roky a je 2 – 3-krát vyššia ako frekvencia skutočných foriem predčasnej puberty. Frekvencia vrodenej hyperplázie kôry nadobličiek s deficitom 21-hydroxylázy je 0,3 % v populácii detí mladších ako 8 rokov.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Príčiny predčasná puberta

Predčasná puberta závislá od GT môže byť spôsobená rodinnou predispozíciou (idiopatický variant), nádormi alebo inými patologickými procesmi v hypotalamo-hypofyzárnej oblasti (mozgový variant). Zriedkavou príčinou predčasnej puberty závislej od GT je dedičný Russell-Silverov syndróm, sprevádzaný mierne nadmernou produkciou gonadotropínov od raného detstva.

Predčasné pubertálne obdobie môže byť spôsobené nadmernou sekréciou adrenálnych androgénov pri neklasickej vrodenej dysfunkcii kôry nadobličiek, androgén produkujúcich nádoroch vaječníkov (arenoblastóm, lipidový bunkový nádor, gonadoblastóm, dysgerminóm, teratóm, choriokarcinóm) alebo nadobličiek (adenóm, androblastóm). Androgén produkujúce nádory nadobličiek a vaječníkov zriedkavo postihujú dievčatá.

Predčasná thelarche a menarché (extrémne zriedkavé) sa môžu vyskytnúť na pozadí pretrvávajúcich folikulárnych cýst, granulosabunkových nádorov vaječníkov, vrodenej a/alebo neliečenej hypotyreózy (Van Wyck-Grombachov syndróm), nádorov produkujúcich estrogény, ľudský choriový gonadotropín a gonadotropíny, ako aj pri exogénnom podávaní estrogénov a estrogénom podobných zlúčenín vo forme liekov alebo s potravinami. GT-nezávislá izosexuálna predčasná puberta sa vyskytuje pri McCune-Albright-Braitzevovom syndróme, keď sa predčasná thelarche a menarché vyvinú v dôsledku vrodenej mutácie génu receptorového proteínu (GSα proteín), ktorá spôsobuje nekontrolovanú aktiváciu syntézy estrogénov.

U dievčat s čiastočnou predčasnou pubertou je možná spontánna regresia sekundárnych pohlavných znakov a ďalší vývoj dieťaťa prebieha v súlade s vekovými normami. Na druhej strane, základný stav, ktorý spôsobil výskyt sekundárneho pohlavného znaku, môže podľa princípu spätnej väzby aktivovať hypotalamické štruktúry a viesť k úplnej predčasnej puberte.

Formuláre

Neexistuje oficiálne akceptovaná klasifikácia predčasnej puberty. V súčasnosti sa rozlišuje medzi gonadotropín-dependentnou (centrálnou alebo pravou) a gonadotropín-nezávislou (periférnou alebo falošnou) predčasnou pubertou. Podľa ICD-10 sa gonadotropín-dependentná (GT-dependentná) predčasná puberta označuje ako predčasná puberta centrálneho pôvodu. GT-dependentná predčasná puberta je vždy úplná, pretože sa prejavuje všetkými príznakmi puberty a zrýchleným uzatváraním rastových zón u dievčat mladších ako 8 rokov pri zachovaní fyziologickej rýchlosti dozrievania ostatných orgánov a systémov.

Pacienti s GT-nezávislou predčasnou pubertou majú izosexuálne alebo heterosexuálne prejavy v závislosti od príčiny ochorenia. Čiastočná GT-nezávislá predčasná puberta sa vyznačuje predčasným vývojom jedného zo znakov puberty - mliečnych žliaz (predčasná telarché), ochlpenia na ohanbí (predčasná pubarche), menštruácie (predčasná menarché), menej často - 2 znakov (telarché a menarché).

Predčasná thelarche je jednostranné alebo obojstranné zväčšenie mliečnych žliaz na Ma2 podľa Tannera, častejšie ľavej mliečnej žľazy. V tomto prípade spravidla nedochádza k pigmentácii dvorca bradaviek, rastu ochlpenia genitálií a neprejavujú sa známky estrogenizácie vonkajších a vnútorných genitálií.

Predčasný rast ochlpenia v oblasti ohanbia u dievčat vo veku 6 – 8 rokov, ktorý nie je spojený s rozvojom iných príznakov puberty. Ak sa u dievčat s virilizáciou vonkajších genitálií vyskytne predčasný rast ochlpenia v oblasti ohanbia, klasifikuje sa ako heterosexuálna predčasná puberta nezávislá od hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (nezávislá od GnRH).

Predčasná menarché je prítomnosť cyklického maternicového krvácania u dievčat mladších ako 10 rokov pri absencii iných sekundárnych pohlavných znakov.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika predčasná puberta

Hlavným cieľom diagnostikovania predčasnej puberty je:

• určenie formy ochorenia (úplná, čiastočná);
• identifikácia povahy aktivácie predčasnej puberty (GT-dependentnej a GT-nezávislej);
• určenie zdroja nadmernej sekrécie gonadotropných a steroidných hormónov.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamnéza a fyzikálne vyšetrenie

Povinné metódy pre všetky dievčatá s akýmikoľvek príznakmi predčasnej puberty:

• zber anamnézy;
• fyzikálne vyšetrenie a porovnanie stupňa fyzickej a sexuálnej zrelosti podľa Tannera s vekovými štandardmi;
• meranie krvného tlaku u dievčat s heterosexuálnou predčasnou pubertou;
• objasnenie psychologických charakteristík pacienta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratórne metódy

Stanovenie hladín FSH, LH, prolaktínu, TSH, estradiolu, testosterónu, 17-hydroxyprogesterónu (17-OP), dehydroepiandrosterónsulfátu (DHEAS), kortizolu, voľného T4 a voľného T3. Jednorazové stanovenie hladiny LH a FSH má pri diagnostike predčasnej puberty len malú informáciu.

Vykonávanie testov, ktoré stimulujú a potláčajú produkciu steroidných hormónov

Test so syntetickým analógom GnRH sa vykonáva v ranných hodinách po dôkladnom nočnom spánku. Keďže sekrécia gonadotropínov je pulzná, počiatočné hodnoty LH a FSH by sa mali stanoviť dvakrát - 15 minút pred a bezprostredne pred podaním hormónu uvoľňujúceho gonadotropín. Bazálna koncentrácia sa vypočíta ako aritmetický priemer 2 meraní. Liek obsahujúci analóg GnRH na denné použitie (triptorelín) sa podáva rýchlo jednorazovo intravenózne v dávke 25-50 mcg/m2 ⁽ zvyčajne 100 mcg) s následným odberom venóznej krvi na začiatku, 15, 30, 45, 60 a 90 minút. Počiatočná hladina sa porovnáva s akýmikoľvek 3 najvyššími stimulovanými hodnotami. Maximálne zvýšenie hladín LH sa zvyčajne stanoví 30 minút po podaní lieku a FSH - 60-90 minút. Zvýšenie hladín LH a FSH o viac ako 10-násobok od počiatočnej úrovne alebo na hodnoty charakteristické pre pubertálne obdobie, t. j. presahujúce 5–10 IU/l, naznačuje rozvoj úplnej GT-dependentnej predčasnej puberty. Zvýšenie hladín FSH pri zachovaní minimálnych koncentrácií LH v reakcii na test s triptorelínom u pacientov s predčasnou thelarchézou naznačuje nízku pravdepodobnosť vzniku GT-dependentnej predčasnej puberty. U detí s inými čiastočnými formami predčasnej puberty je hladina LH a FSH po teste rovnaká ako u detí mladších ako 8 rokov.

U dievčat s predčasným pubertálnym vývojom by sa mal vykonať menší glukokortikoidný test, ak sa v venóznej krvi zistia zvýšené hladiny 17-OP a/alebo DHEAS a testosterónu. Lieky obsahujúce glukokortikoidné hormóny (dexametazón, prednizolón) sa majú užívať perorálne počas 2 dní. Denná dávka dexametazónu by mala byť 40 mcg/kg a prednizolónu u dievčat mladších ako 5 rokov - 10 mg/kg, 5-8 rokov - 15 mg/kg. Pri vykonávaní testu sa má venózna krv odobrať ráno pred užitím lieku a ráno 3. deň (po 2. dni užívania). Normálne sa v reakcii na užívanie lieku hladina 17-OP, DHEAS a testosterónu znižuje o 50 % alebo viac. Absencia dynamiky koncentrácií hormónov naznačuje prítomnosť androgén produkujúceho nádoru.

Test s krátkodobo alebo predĺžene pôsobiacim syntetickým ACTH (tetrakosaktidom) sa vykonáva pri zistení zvýšených plazmatických hladín 17-OP, DHEAS a nízkych alebo normálnych hladín kortizolu, aby sa vylúčila neklasická forma CAH. Test by sa mal vykonať v nemocničnom prostredí, pretože po podaní lieku je možné prudké zvýšenie krvného tlaku a rozvoj alergických reakcií. Tetrakosaktid [α-(1-24)-kortikotropín] sa podáva v dávke 0,25–1 mg subkutánne alebo intravenózne bezprostredne po odbere venóznej krvi o 8–9 hodine ráno. Pri podávaní krátkodobo pôsobiaceho lieku sa vzorka vyhodnotí po 30 a 60 minútach. Po podaní predĺžene pôsobiaceho tetrakosaktidu sa odber venóznej krvi opakuje najmenej o 9 hodín neskôr. Pri hodnotení výsledkov testu by sa mali porovnať počiatočné a stimulované hladiny 17-OP a kortizolu. U pacientov s predčasným pubertálnym štádiom možno mať podozrenie na neklasickú CAH, ak sa východisková hladina 17-OP zvýši o 20 – 30 % alebo o viac ako 6 štandardných odchýlok od východiskovej hladiny. Hladina stimulovaného 17-OP presahujúca 51 nmol/l je najvýznamnejším markerom neklasickej CAH. Pri vykonávaní testu s tetrakosaktidom s predĺženým uvoľňovaním sa možno zamerať na diskriminačný index:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(Z1)/(17-OP1)] - [0,018×(Z2)/(17-OP2),

Kde D je diskriminačný index; K1 a 17-OP1 sú počiatočné hladiny kortizolu a 17-OP-progesterónu; K2 a 17-OP2 sú hladiny hormónov 9 hodín po podaní tetrakosaktidu. Diagnóza neklasického deficitu 21-hydroxylázy sa považuje za potvrdenú pri diskriminačnom indexe presahujúcom 0,069.

Inštrumentálne metódy

• Ultrazvukové vyšetrenie vnútorných pohlavných orgánov s posúdením stupňa zrelosti maternice a vaječníkov, mliečnych žliaz, štítnej žľazy a nadobličiek.
• RTG ľavej ruky a zápästného kĺbu s určením stupňa diferenciácie kostry (biologický vek) dieťaťa. Porovnanie biologického a chronologického veku.
• Elektroencefalografické a echoencefalografické vyšetrenie na identifikáciu nešpecifických zmien (výskyt patologického rytmu, podráždenie subkortikálnych štruktúr, zvýšená záchvatová pripravenosť), ktoré najčastejšie sprevádzajú predčasnú pubertu na pozadí organických a funkčných porúch centrálneho nervového systému.
• T2-vážená magnetická rezonancia mozgu je indikovaná u všetkých dievčat s vývojom prsníkov pred 8. rokom veku, rastom ochlpenia na ohanbí pred 6. rokom veku a hladinami estradiolu v sére nad 110 pmol/l, aby sa vylúčil hamartóm a iné priestorovo zaberajúce lézie tretej komory a hypofýzy. Retroperitoneálna a adrenálna magnetická rezonancia je indikovaná u dievčat s predčasným pubertálnym vývojom.
• Biochemická štúdia obsahu sodíka, draslíka a chlóru v žilovej krvi u pacientov so známkami heterosexuálnej predčasnej puberty.

Ďalšie metódy

• Cytogenetická štúdia (stanovenie karyotypu).
• Molekulárno-genetické testovanie na identifikáciu špecifických defektov v géne aktivátora enzýmu steroidogenézy (21-hydroxyláza), systéme HLA u dievčat s heterosexuálnou predčasnou pubertou.
• Oftalmologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia očného pozadia, určenia zrakovej ostrosti a zorných polí v prítomnosti znakov charakteristických pre McCune-Albright-Braitsevov syndróm.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Odlišná diagnóza

GT-závislá predčasná puberta

• Idiopatický (sporadický alebo familiárny) variant ochorenia. Rodinná anamnéza týchto detí naznačuje skorý alebo predčasný pohlavný vývoj u príbuzných. Puberta začína v čase blízkom fyziologickému, dochádza k skorému rastovému špurtu a vývoju mliečnych žliaz. Pubertálne hodnoty LH, FSH, estradiolu alebo pubertálna odpoveď na stimuláciu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín pri absencii organickej a funkčnej patológie centrálneho nervového systému.
• Neoplastický variant ochorenia sa vyskytuje u pacientov s anamnézou posttraumatických (vrátane pôrodnej traumy), post-zápalových alebo vrodených zmien v centrálnom nervovom systéme; infekcie prekonanej v prenatálnom období života (cytomegalo- a herpesvírusová infekcia, toxoplazmóza, syfilis, tuberkulóza, sarkoidóza), v dojčenskom a ranom detstve (meningitída, arachnoiditída, encefalitída, abscesy alebo granulomatózne post-zápalové procesy). Psychoneurologický stav vykazuje známky organického psychosyndrómu: zvýšená excitabilita, emocionálna dezinhibícia. Neurologické vyšetrenie odhaľuje príznaky nešpecifického poškodenia CNS.
• Nádorový variant ochorenia vzniká v dôsledku rastu hypotalamického hamartómu, gliómu, ependymómu, arachnoidálnej alebo parazitárnej cysty dna tretej komory, adenómu a cysty hypofýzy, pinealómu a veľmi zriedkavo - na pozadí vývoja kraniofaryngiómu. Charakteristickým znakom väčšiny nádorov je benígny a pomalý rast do dutiny komory s obmedzeným kontaktom so stenou tretej komory vo forme úzkej stopky. Príznaky, ktoré sa vyskytujú počas vývoja nádorov, sú jednotné a sú spôsobené miestom úponu, veľkosťou a stupňom poruchy odtoku mozgovomiechového moku. Malé nádory sa okrem predčasnej puberty môžu klinicky prejaviť iba záchvatmi bolesti hlavy s veľkými jasnými intervalmi. U detí sa na vrchole záchvatu bolesti hlavy niekedy pozoruje celková slabosť, fantastické držanie tela v dôsledku decerebrácie a nútený smiech (ak sa nádor nachádza blízko oblasti, ktorá reguluje motorický smiech). Ešte menej často sa pozorujú epileptiformné záchvaty s vazomotorickými poruchami a senzorickým podráždením (triaška podobná zimnici vo forme krátkodobých paroxyzmov, nadmerné potenie, zvýšenie telesnej teploty zo subfebrilu na 38–39 °C; menej často strata vedomia a tonické kŕče). Duševné poruchy sú stuhnutosť a apatia, ale môžu sa vyvinúť záchvaty motorického nepokoja.

Priamym dôsledkom hydrocefalicko-hypertenzívneho syndrómu sú rôzne príznaky straty zraku v dôsledku opuchu bradaviek, poškodenia optického chiazmu alebo patologického podráždenia hlavových, predovšetkým okulomotorických nervov (anizokória, paréza pohľadu nahor atď.). Viacnásobné gliómy, vrátane tých, ktoré pochádzajú z hypotalamických jadier, môžu u pacientov s neurofibromatózou (Recklinghausenova choroba) spôsobiť predčasnú pubertu. Toto ochorenie, dedičné autozomálne dominantným spôsobom, sa vyznačuje mnohopočetnou fokálnou proliferáciou zhlukov neuroglie a prvkov fibrózneho tkaniva (prejavuje sa na koži ako hladké škvrny farby kávy alebo podkožné plaky). Ak sa jeden z početných neurogliómov nachádza v klitorise, môže sa vytvoriť falošný dojem maskulinizácie vonkajších genitálií, teda heterosexuálnej predčasnej puberty. Medzi charakteristické znaky patrí škvrnitosť podpazušia a viacnásobné viscerálne lézie. Kostné defekty (cysty, zakrivenia) sa zisťujú už v prvom roku života. Činkovité zhrubnutia koreňov miechových nervov môžu spôsobiť intenzívnu bolesť, ktorá obmedzuje pohyby dieťaťa. Možné sú kŕče, poruchy zraku a mentálna retardácia. Predčasná puberta u detí s neurofibromatózou sa v prvých rokoch života vyvíja ako skutočná úplná predčasná puberta.

Pri organickej mozgovej patológii sa príznaky predčasnej puberty zvyčajne objavujú neskôr alebo súčasne s rozvojom neurologických príznakov. Často sa začiatok rastu prsníkov a menarché zhodujú. GT-dependentná predčasná puberta je sprevádzaná objavením sa všetkých plne sformovaných sekundárnych pohlavných znakov (Ma4-5/P4-5 podľa Tannera) a vždy končí predčasnou menarché. Chronologický vek klinického debutu ochorenia sa pohybuje od 8 mesiacov do 6,5 roka. Spomedzi všetkých dievčat s GT-dependentnou predčasnou pubertou si iba 1/3 zachováva postupnosť a tempo puberty. V prvých rokoch ochorenia dominujú klinickému obrazu estrogén-dependentné príznaky puberty pri absencii androgén-dependentných znakov (izosexuálna forma). Stredne zrelé mliečne žľazy (Ma2 podľa Tannera) sa zvyčajne objavujú u dievčat vo veku 1 – 3 roky súčasne na oboch stranách. Pre hypotalamický hamartóm je charakteristický skorý nástup a rýchla progresia sekundárnych pohlavných znakov. U niektorých dievčat sa ochorenie, ktoré sa začalo objavením sa mliečnych žliaz (predčasná thelarche), nemusí dlho prejavovať inými príznakmi puberty. Neúplná forma GT-dependentnej predčasnej puberty často pretrváva až do adrenarche (6-8 rokov), po ktorej sa rýchlo (za 1-2 roky) objaví pubarche a menarche. Hormonálne vyšetrenie odhalí zvýšenie hladín estrogénov na pozadí zvýšených počiatočných a triptorelínom stimulovaných hladín gonadotropných hormónov (LH, FSH). Pri GT-dependentnej predčasnej puberte zodpovedá veľkosť maternice a vaječníkov (objem nad 3 mm, multifolikulárne zmeny v štruktúre - výskyt viac ako 6 folikulov s priemerom viac ako 4 mm) veľkosti u dievčat v pubertálnom veku. U menštruujúcich dievčat s predčasnou pubertou zodpovedá objem oboch vaječníkov a veľkosť maternice ukazovateľom pohlavnej zrelosti. U všetkých pacientok s GT-dependentnou predčasnou pubertou vedie zrýchlený vývoj kostrového systému k posunutiu kalendárneho veku o kostný vek o 2 alebo viac rokov a rýchlemu následnému uzavretiu rastových zón. Na začiatku puberty sú tieto dievčatá výrazne pred svojimi rovesníkmi vo fyzickom vývoji, ale už v adolescencii majú dysplastickú postavu v dôsledku krátkych končatín a širokej kostnatej panvy, dlhej chrbtice a úzkeho ramenného pletenca. Výnimkou sú dievčatá s GT-dependentnou predčasnou pubertou pri Russellovom-Silverovom syndróme. Toto dedičné ochorenie sa vyznačuje intrauterinnou retardáciou rastu, zhoršenou tvorbou kostí lebky (trojuholníkový tvar tváre) a kostry (výrazná asymetria trupu a končatín s nízkym vzrastom) v ranom detstve. Ochorenie sa vyskytuje pri mierne nadmernej produkcii gonadotropínov. Novorodenci narodení v termíne s touto patológiou majú nedostatočnú dĺžku a telesnú hmotnosť (zvyčajne menej ako 2000 g) a zaostávajú za svojimi rovesníkmi v raste vo všetkých štádiách života. Avšak,Kostný a kalendárny vek týchto detí sa zhodujú. Plná forma predčasnej puberty sa u dievčat s Russell-Silverovým syndrómom vyvíja do veku 5-6 rokov.

U dievčat s plnou formou GT-dependentnej predčasnej puberty zodpovedá mentálny, emocionálny a intelektuálny vývoj napriek vonkajšej dospelosti kalendárnemu veku.

Kompletné formy sa môžu vyskytnúť u dievčat s GT-nezávislou predčasnou pubertou, ako aj po rádioterapii a chemoterapii alebo po chirurgickej liečbe intrakraniálnych mozgových nádorov.

[ 30 ], [ 31 ]

Predčasná puberta nezávislá od GT (izosexuálna)

Predčasná thelarche. Selektívne zväčšenie mliečnych žliaz sa najčastejšie pozoruje u dievčat mladších ako 3 a starších ako 6 rokov. Spravidla sa nevyskytuje pigmentácia dvorca bradaviek, rast ochlpenia na genitáliách a známky estrogenizácie vonkajších a vnútorných genitálií. V anamnéze dievčat s predčasnou thelarche spravidla nie sú žiadne údaje o hrubej patológii v prenatálnom a postnatálnom období. Fyzický vývoj zodpovedá veku. Postup dozrievania kostrového systému nepresahuje 1,5–2 roky a ďalej nepostupuje. V niektorých prípadoch majú dievčatá s predčasnou thelarche epizodické výbuchy sekrécie FSH a estradiolu na pozadí prepubertálnych hladín LH. U dievčat s izolovanou predčasnou thelarche sa folikuly nachádzajú vo vaječníkoch v 60–70 % prípadov, niekedy dosahujú priemer 0,5–1,5 cm. V hormonálnom stave detí najčastejšie chýbajú odchýlky od normatívnych ukazovateľov LH a FSH pre ich vek. V teste GnRH sa u dievčat s predčasnou thelarché zisťuje zvýšená hladina odpovede FSH v porovnaní so zdravými rovesníkmi. Odpoveď LH má prepubertálny charakter. Predčasná thelarché nie je sprevádzaná zrýchleným fyzickým vývojom. Zvyčajne sa mliečne žľazy do roka samostatne zmenšia na normálnu veľkosť, ale v niektorých prípadoch zostávajú zväčšené až do puberty. Nestabilita gonadotropnej regulácie môže viesť k progresii pohlavného vývoja u 10 % pacientok.

Predčasná menarché je výskyt cyklického menštruačného krvácania u dievčat mladších ako 10 rokov bez prítomnosti iných sekundárnych pohlavných znakov. Príčiny tohto stavu nie sú špecifikované. Pri stanovení diagnózy pomáha štúdium anamnézy (užívanie hormonálnych liekov, príjem veľkého množstva fytoestrogénov s jedlom). Výška a kostný vek dievčat zodpovedajú kalendárnemu veku. Počas vyšetrenia sa často zistí prechodné zvýšenie hladiny estrogénu v obdobiach acyklického krvavého výtoku z genitálneho traktu.

Predčasná pubarche je častejšia u dievčat vo veku 6 – 8 rokov. Predčasná izolovaná pubarche u dievčat môže byť spôsobená nadmernou premenou testosterónu (aj pri normálnych hodnotách) na aktívny metabolit dihydrotestosterón v periférnej krvi. Dihydrotestosterón narúša prirodzený rytmus vývoja mazovo-vlasového folikulu a udržiava ho v rastovom štádiu. Sexuálny a fyzický vývoj dievčat so zvýšenou aktivitou 5α-reduktázy sa nelíši od vekových noriem. Mierne zväčšenie klitorisu je možné, preto bola táto forma predčasnej pubarche dlho označovaná ako idiopatická alebo konštitučná. Predčasný rast pubického ochlpenia môže byť spôsobený zvýšenou periférnou tvorbou testosterónu na pozadí predčasného zvýšenia sekrécie nadobličkových androgénov. Znakom predčasnej pubarche je zvýšenie hladiny DHEAS na pubertálnu úroveň. Predčasná pubarche sa klasifikuje ako neprogresívny stav, ktorý neovplyvňuje rýchlosť normálnej puberty. Kostný vek a výška takmer vždy zodpovedajú kalendárnemu veku, a ak ho predbiehajú, tak nie o viac ako 2 roky. Dievčatá nemajú žiadne známky estrogénového vplyvu: žľazové tkanivo mliečnych žliaz, veľkosť vnútorných genitálií zodpovedajú veku. Hormonálne parametre (gonadotropíny, estradiol) zodpovedajú hodnotám u prepubertálnych detí, hladina DHEAS v krvnom sére je často zvýšená na pubertálne hodnoty. Pri vyšetrení detí s predčasným pubertálnym vývojom sa zisťujú tzv. neklasické (neskoré, postnatálne, vymazané alebo pubertálne) formy CAH. Predčasné pubertálne vývojové štádium často slúži ako prvý marker mnohých metabolických porúch, ktoré vedú k rozvoju metabolického syndrómu u pohlavne zrelých žien.

U detí s dekompenzovanou primárnou hypotyreózou sa vyvíja Van Wyck-Grombachov syndróm. Závažný primárny deficit oboch hormónov štítnej žľazy (tyroxínu a trijódtyronínu) spôsobuje spomalenie rastu, neproporcionálnu stavbu tela a oneskorený vývoj tvárovej kostry (široký prepadnutý koreň nosa, nedostatočný vývoj dolnej čeľuste, veľké čelo, zväčšená zadná fontanela). Anamnéza pacienta zahŕňa neskorý výskyt a oneskorenú výmenu zubov. Včasné príznaky ochorenia sú nešpecifické, dieťa zle je, zriedka plače, žltačka pretrváva dlhšie v novorodeneckom období, zaznamenáva sa svalová hypotónia, makroglosia, pupočná hernia, zápcha a ospalosť. Neskôr v klinickom priebehu ochorenia sa u neliečených pacientov vyvíjajú pomalé šľachové reflexy a znížená svalová sila, suchá koža, bradykardia, hypotenzia, nízky, drsný hlas, oneskorený psychomotorický vývoj a výrazné mentálne postihnutie až po kretinizmus, obezitu a myxedém. Kostný vek je o 2 alebo viac rokov pred kalendárnym vekom a zaznamenávajú sa predčasné sekundárne pohlavné znaky. Hormonálne vyšetrenie odhalí zvýšenú sekréciu prolaktínu a vo vaječníkoch sa často nachádzajú polycystické zmeny alebo výskyt jednotlivých folikulárnych cýst. Pohlavný rast ochlpenia sa vyskytuje oveľa menej často a predčasná puberta sa stáva úplnou.

Predčasná puberta pri McCune-Albright-Brajtsevovom syndróme zvyčajne začína maternicovým krvácaním, ktoré sa objavuje skoro (v priemere v 3 rokoch) a dlho pred telarché a pubarché. Pacienti sa vyznačujú prítomnosťou asymetrických pigmentových škvŕn na koži, ktoré pripomínajú svetlokávovo sfarbenú geografickú mapu, mnohopočetnou fibrocystickou dyspláziou tubulárnych kostí a kostí lebečnej klenby. Funkcia štítnej žľazy je pri tomto syndróme často narušená (nodulárna struma), akromegália a hyperkorticizmus sú oveľa menej časté. Charakteristickým znakom PPS na pozadí McCune-Albright-Brajtsevovho syndrómu je vlnovitý priebeh ochorenia s prechodným zvýšením hladiny estrogénov v krvnom sére na pubertálne hodnoty s nízkymi (prepubertálnymi) ukazovateľmi gonadotropných hormónov (LH, FSH).

Nádory produkujúce estrogén (granulózobunkový nádor, luteóm), folikulárne cysty vaječníkov a nadobličiek. V detstve sú najčastejšie folikulárne cysty vaječníkov. Priemer týchto cýst sa pohybuje od 2,5 do 7 cm, ale najčastejšie je to 3-4 cm. Na pozadí folikulárnej cysty sa klinické príznaky rýchlo rozvíjajú. U dievčat sa vyvíja pigmentácia dvorcov a bradaviek, zrýchlený rast mliečnych žliaz a maternice, po ktorom nasleduje objavenie sa krvavého výtoku z genitálneho traktu bez vývoja ochlpenia. Často sa pozoruje výrazné zrýchlenie fyzického vývoja. Folikulárne cysty môžu prejsť nezávislým spätným vývojom v priebehu 1,5-2 mesiacov. Pri spontánnej regresii alebo po odstránení cysty sa pozoruje postupný pokles mliečnych žliaz a maternice. Avšak v prípade relapsov alebo veľkých veľkostí cýst môžu výkyvy estrogénových vplyvov spôsobiť aktiváciu hypotalamo-hypofyzárnej oblasti s rozvojom úplnej formy predčasnej puberty. Na rozdiel od predčasnej puberty, ktorá sa vyskytuje na pozadí autonómneho vývoja folikulárnej cysty vaječníkov, v prípade skutočnej predčasnej puberty odstránenie cysty neumožňuje vrátiť aktivitu reprodukčného systému na úroveň zodpovedajúcu kalendárnemu veku. Granulozo-stromálne bunkové nádory, stromálna hyperplázia a hypertekóza, teratoblastómy s prvkami hormonálne aktívneho tkaniva, chorionepiteliómy, lipidové bunkové nádory vaječníkov sú u dievčat zriedkavé, ale stali sa druhou najčastejšou príčinou autonómnej sekrécie estrogénov, ktoré sú schopné spôsobiť výskyt príznakov predčasnej puberty. V niektorých prípadoch môžu byť estrogény vylučované gonadoblastómami nachádzajúcimi sa v vláknitých gonádach, cystadenómami a cystadenokarcinómami vaječníkov. Často je narušená sekvencia výskytu sekundárnych pohlavných znakov (predčasná menarché predchádza telarché s včasnou pubarché). Krvácanie z maternice je prevažne acyklické, rast pohlavného ochlpenia chýba (v počiatočných štádiách) alebo je slabo vyjadrený. Klinické a laboratórne vyšetrenie odhaľuje zväčšenie maternice pred pohlavnou zrelosťou, jednostranné zväčšenie vaječníkov alebo nadobličiek s vysokou hladinou estradiolu v sére periférnej krvi na pozadí prepubertálnych hodnôt gonadotropínov. Charakteristickým znakom predčasnej puberty, ktorá vznikla na pozadí nádorov produkujúcich estrogén, je absencia alebo mierny posun biologického (kostného) veku oproti kalendárnemu veku (nie viac ako 2 roky).

Predčasná puberta nezávislá od genitálnej expresie (heterosexuálna)

Predčasná puberta v kontexte vrodenej hyperplázie. Nadmerná produkcia androgénov, najmä androstendiónu, spôsobuje virilizáciu dievčat už v prenatálnom období - od hypertrofie klitorisu (štádium I podľa Pradera) až po vznik mikropenisu (štádium V podľa Pradera) s ústím močovej trubice na hlavičke klitorisu/penisu. Dievčatá nadobúdajú heterosexuálne črty. Prítomnosť urogenitálneho sínusu pokrývajúceho prehĺbenú predsieň vagíny, vysokého perinea, nedostatočného vývoja malých a veľkých pyskov ohanbia môže viesť k tomu, že pri narodení je dieťa niekedy mylne zaregistrované ako muž s hypospadiou a kryptorchizmom. Aj pri výraznej maskulinizácii je chromozómová sada u detí s vrodenou hyperpláziou chromozóm 46 XX a vývoj maternice a vaječníkov prebieha v súlade s genetickým pohlavím. Vo veku 3-5 rokov sa k príznakom vrodenej maskulinizácie pridávajú prejavy heterosexuálnej predčasnej puberty. Na koži tváre a chrbta sa objavuje sexuálny rast ochlpenia a akné. Pod nadmerným vplyvom androgénnych steroidov, najmä DHEAS, dievčatá zažívajú rastový špurt zodpovedajúci veľkosti pubertálneho rastového špurtu, ale do 10 rokov pacientky prestávajú rásť kvôli úplnému zrasteniu epifyzeálnych štrbín. Disproporcia vo fyzickom vývoji sa prejavuje nízkym vzrastom v dôsledku krátkych masívnych končatín. Na rozdiel od dievčat s GT-dependentným PPS, ktoré majú tiež nízky vzrast, pacientky s predčasnou pubertou na pozadí CAH vykazujú mužské znaky stavby tela (široký ramenný pletenec a úzka lievikovitá panva). Anabolický účinok DHEAS a androstendiónu vedie k zhutneniu tukového tkaniva a hypertrofii svalov. Dievčatá vyzerajú ako „malý Herkules“. Progresívna virilizácia je sprevádzaná rastom ochlpenia na tvári a končatinách, pozdĺž stredovej čiary brucha a chrbta, hlas sa stáva drsným, prstencová chrupavka sa zväčšuje. Mliečne žľazy nie sú vyvinuté, vnútorné genitálie zostávajú stabilne prepubertálnej veľkosti. V klinickom obraze prevládajú androgén-dependentné znaky puberty. Prítomnosť bratov s predčasnou pubertou alebo sestier s klinickými prejavmi virilizácie v rodine, ako aj náznaky maskulinizácie vonkajších genitálií od novorodeneckého obdobia, nám umožňujú predpokladať CAH. V prípadoch detekcie predčasného rastu ochlpenia genitálií v kombinácii s inými príznakmi virilizácie u dievčat s heterosexuálnou predčasnou pubertou je potrebné objasniť typ enzymatického defektu. Pri klasickej forme CAH spojenej s deficitom 21-hydroxylázy sú zvýšené bazálne hladiny 17-OH a nadobličkových androgénov, najmä androstendiónu, s normálnymi alebo zvýšenými hladinami testosterónu a DHEAS a nízkymi hladinami kortizolu. Závažný deficit 21-hydroxylázy vedie k významnému obmedzeniu syntézy deoxykortizolu aj deoxykortikosterónu,čo následne spôsobuje rozvoj klinických prejavov nedostatku aldosterónu. Nedostatok mineralokortikoidov spôsobuje skorý rozvoj formy CAH s úbytkom soli, ktorá je spôsobená významným deficitom 21-hydroxylázy (Debré-Fiebigerov syndróm).

Pre včasnú detekciu tejto formy CAH u dievčat s heterosexuálnou GT-nezávislou predčasnou pubertou je potrebné merať krvný tlak a ak je zvýšený, študovať obsah draslíka, sodíka a chlóru v krvnej plazme. Jedným z prvých klinických príznakov neklasických variantov CAH je zrýchlená puberta. Echografické vyšetrenie umožňuje odhaliť bilaterálne zväčšenie nadobličiek, nevýznamné v neklasickej forme alebo významné v klasickom variante, presahujúce vekové normy. Ak sú u pacientov s podozrením na neklasický variant CAH ťažkosti s interpretáciou bazálnej hladiny steroidných hormónov (mierne zvýšenie hladiny 17-OP a DHEAS v krvnom sére) ťažkosti, vykonáva sa test so syntetickým ACTH (tetrakosaktidom). Hĺbkové genetické vyšetrenie s HLA typizáciou umožňuje objasniť genetické pohlavie dieťaťa, potvrdiť diagnózu CAH, identifikovať príslušnosť dievčaťa k hetero- alebo homozygotným nosičom defektu a predpovedať riziko recidívy ochorenia u potomstva.

Predčasná puberta v dôsledku androgén produkujúceho nádoru vaječníkov (arenoblastóm, teratóm) alebo nadobličiek. Charakteristickým znakom tejto formy predčasnej puberty je stály postup symptómov hyperandrogenémie (predčasná adrenarché, mastná pokožka a temeno hlavy, viacnásobné jednoduché akné na tvári a chrbte; baryfónia, výrazný zápach potu). Androgén produkujúci nádor vaječníkov alebo nadobličiek by sa mal primárne vylúčiť u pacientov s predčasnou pubertou, u ktorých dochádza k rýchlemu zväčšeniu klitorisu bez prítomnosti symptómov virilizácie pri narodení. Poradie výskytu sekundárnych pohlavných znakov je narušené, menarché zvyčajne chýba. Ultrazvuk a MRI retroperitoneálneho priestoru a panvových orgánov odhaľujú zväčšenie jedného z vaječníkov alebo nadobličiek. Zachovaný denný rytmus sekrécie steroidov (kortizol, 17-OP, testosterón, DHEAS), stanovený v krvnom sére (o 8:00 a 23:00), nám umožňuje vylúčiť autonómnu produkciu steroidov nadobličkami. Hormonálne testovanie ukazuje, že hladina androgénnych steroidov (testosterón, androstendión, 17-hydroxyprogesterón, DHEAS) je desiatkykrát vyššia ako vekové normy.

Liečba predčasná puberta

Cieľom liečby predčasnej puberty závislej od HT je:

• Regresia sekundárnych pohlavných znakov, potlačenie menštruačnej funkcie u dievčat.
• Potlačenie zrýchleného dozrievania kostí a zlepšenie prognózy rastu.

Liečba GT-nezávislých foriem predčasnej puberty spôsobených folikulárnymi cystami alebo hormóny produkujúcimi nádormi vaječníkov alebo nadobličiek, ktoré pretrvávajú dlhšie ako 3 mesiace, ako aj intrakraniálnych nádorov (s výnimkou hypotalamického hamartómu), nebola vyvinutá. Hlavnou metódou liečby je chirurgická liečba.

Indikácie pre hospitalizáciu

• Na chirurgickú liečbu priestorovo zaberajúcich lézií mozgu v špecializovanej neurochirurgickej nemocnici.
• Na chirurgickú liečbu priestorovo zväčšujúcich lézií nadobličiek, hormonálne aktívnych lézií vaječníkov a pečene.
• Vykonať test s tetrakosaktidom (ACTH).

Nelieková liečba

Neexistujú žiadne údaje potvrdzujúce vhodnosť neliečebnej terapie pri detekcii priestorovo zaberajúcich lézií centrálneho nervového systému (s výnimkou hypotalamického hamartómu), hormonálne aktívnych nádorov nadobličiek, vaječníkov, ako aj folikulárnych ovariálnych cýst, ktoré pretrvávajú dlhšie ako 3 mesiace.

Liečba drogovou závislosťou

Hlavným patogeneticky podloženým typom liekovej terapie pre predčasnú pubertu závislú od GT je použitie dlhodobo pôsobiacich analógov GnRH, ktoré podporujú rýchlu desenzibilizáciu hypofyzárnych gonadotropínov, zníženie hladiny gonadotropínov a v konečnom dôsledku zníženie hladiny pohlavných steroidov. Terapia analógmi GnRH sa vykonáva u detí s predčasnou pubertou závislou od GT s rýchlou progresiou klinických prejavov ochorenia (zrýchlenie kostného veku o viac ako 2 roky a zrýchlenie tempa rastu o viac ako 2 SD), s výskytom ďalších príznakov puberty u detí s čiastočnými formami predčasnej puberty nezávislej od GT, za prítomnosti opakovanej menštruácie u dievčat mladších ako 7 rokov.

Použitie agonistov GnRH na zlepšenie konečnej prognózy rastu sa odporúča pri kostnom veku nie viac ako 11,5 – 12 rokov. Účinok agonistickej terapie po osifikácii rastových zón (12 – 12,5 roka) je nielen slabo prejavený, ale môže byť aj nepriaznivý.

U detí s hmotnosťou nad 30 kg sa používa plná dávka 3,75 mg; u detí s hmotnosťou do 30 kg sa používa polovičná dávka triptorelínu alebo buserelínu. Liek sa podáva intramuskulárne jedenkrát za 28 dní do veku 8 – 9 rokov. Možné je transnazálne použitie krátkodobo účinného analógu GnRH, buserelínu. Denná dávka je 900 mcg pre deti s hmotnosťou nad 30 kg alebo 450 mcg pre deti s hmotnosťou do 30 kg (1 injekcia 3-krát denne); ak sa príznaky predčasnej puberty nezmiernia, denná dávka sa môže zvýšiť na 1350 mcg alebo 900 mcg (2 injekcie 3-krát denne) v závislosti od telesnej hmotnosti dieťaťa. Počas prvých 6 mesiacov liečby sa zaznamenáva spoľahlivá pozitívna dynamika klinických príznakov ochorenia. Účinnosť liečby sa monitoruje 3 – 4 mesiace po jej začatí opakovaním testu s agonistami GnRH. Terapia je reverzibilná. Hladina gonadotropínov a pohlavných hormónov sa zvyšuje na východiskové hodnoty 3 – 12 mesiacov po poslednej injekcii a menštruačná funkcia u dievčat sa obnoví 0,5 – 2 roky po ukončení liečby. Pri dlhodobom užívaní je poškodenie femorálnych epifýz zriedkavé.

Progestogény (medroxyprogesterón, cyproterón) sa používajú na prevenciu maternicového krvácania v kontexte progresívnej GT-nezávislej predčasnej puberty. Terapeutický účinok je spôsobený antiestrogénnym účinkom na endometrium so slabým účinkom na príznaky puberty. Pri liečbe skutočnej puberty je účinnosť nízka. Medroxyprogesterón v dennej dávke 100 – 200 mg/m2 ^sa podáva intramuskulárne 2-krát týždenne. Pri dlhodobom užívaní sa môžu vyvinúť príznaky hyperkorticizmu, ktorý je spôsobený určitou glukokortikoidnou aktivitou progestogénu. Denná dávka cyproterónu je 70 – 150 mg/ ^m2. Dlhodobé užívanie lieku iba oneskoruje dozrievanie kostí bez ovplyvnenia konečnej prognózy rastu, ale môže viesť k oslabeniu odolnosti voči stresu v dôsledku inhibície sekrécie glukokortikoidov v kôre nadobličiek.

Predčasná izolovaná thelarche

Nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by podporovali používanie liekov na predčasnú thelarche. U dievčat s predčasnou thelarche sa odporúča každoročné sledovanie a dočasné ukončenie očkovania vzhľadom na možnosť zväčšenia prsníkov po očkovaní.

Pri izolovanej thelarche na pozadí zníženej funkcie štítnej žľazy, pri Van Wyck-Grombachovom syndróme, je indikovaná patogenetická substitučná liečba hormónmi štítnej žľazy. Podľa medzinárodného štandardu sa denná dávka vypočíta s prihliadnutím na plochu povrchu tela (BSA), ktorá sa vypočíta pomocou vzorca: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴.

Kde M je telesná hmotnosť, kg; P je výška, cm. Pri tomto výpočte je denná dávka levotyroxínu sodného u detí do 1 roka 15–20 μg/m2 ^, nad 1 rok - 10–15 μg/m2 ^. Levothyroxín sodný sa používa kontinuálne - ráno nalačno 30 minút pred jedlom pod kontrolou hladiny TSH a voľného tyroxínu (T4) v krvnom sére najmenej raz za 3–6 mesiacov. Kritériami primeranosti liečby sú normálne hladiny TSH a T4, normálna dynamika rastu a inhibícia kostného veku, vymiznutie krvavého výtoku z genitálneho traktu, spätný vývoj sekundárnych pohlavných znakov, absencia zápchy, obnovenie pulzu a normalizácia duševného vývoja.

Predčasná puberta

Neexistujú žiadne údaje, ktoré by podporovali vhodnosť liečby predčasného puberty liekmi. Prijímajú sa preventívne opatrenia na vytvorenie stereotypu zdravého stravovania a prevenciu priberania na váhe:

• zníženie množstva potravín s vysokým obsahom rafinovaných sacharidov a nasýtených tukov v strave. Celkové množstvo tuku v dennej strave by nemalo presiahnuť 30 %;
• boj proti fyzickej nečinnosti a udržiavanie normálneho pomeru hmotnosti a výšky pomocou pravidelného fyzického cvičenia;
• vyhýbajte sa duševnému a fyzickému stresu vo večerných hodinách, uistite sa, že dĺžka nočného spánku je aspoň 8 hodín.

McCune-Albright-Braitsevov syndróm

Patogenetická terapia nebola vyvinutá. V prípade častého a masívneho krvácania sa môže použiť cyproterón. Denná dávka cyproterónacetátu je 70–150 mg/m2 ^. Cyproterónacetát má antiproliferatívny účinok na endometrium, čo vedie k zastaveniu menštruácie, ale nezabraňuje tvorbe ovariálnych cýst. V prípade recidivujúcich folikulárnych ovariálnych cýst sa tamoxifen používa v dennej dávke 10–30 mg, ktorý je schopný viazať sa na jadrové receptory a kontrolovať hladiny estrogénu u pacientok s McCune-Albright-Braitsevovým syndrómom. Užívanie lieku dlhšie ako 12 mesiacov prispieva k rozvoju leukopénie, trombocytopénie, hyperkalcémie, zmien v tonuse malých ciev a v dôsledku toho k rozvoju retinopatie. Alternatívnou farmakologickou liečbou je použitie inhibítora aromatázy prvej generácie testolaktónu. Mechanizmus účinku lieku sa obmedzuje na inhibíciu aromatázy a v dôsledku toho na zníženie premeny androstendiónu na estrón a testosterónu na estradiol. Liek je vysoko toxický, takže jeho použitie u detí je obmedzené.

Predčasná puberta nezávislá od genitálnej expresie (heterosexuálna)

Pri heterosexuálnej predčasnej puberte s CAH bez známok úbytku solí je najúčinnejšia liečba začať pred dovŕšením veku 7 rokov. Pri liečbe detí s CAH je potrebné vyhnúť sa používaniu dlhodobo pôsobiacich liekov (dexametazón) a vypočítať dávku použitého lieku ekvivalentnú hydrokortizónu. Počiatočné denné dávky glukokortikoidov by mali byť 2-krát vyššie ako dávka kortizónu, čím sa zabezpečí úplné potlačenie produkcie ACTH. Pre dievčatá do 2 rokov sú počiatočné denné dávky prednizolónu 7,5 mg/m2 ^, vo veku 2 – 6 rokov 10 – 20 mg/ ^m2, nad 6 rokov 20 mg/m2 ^. Udržiavacia denná dávka prednizolónu pre dievčatá do 6 rokov je 5 mg/m2 ^, nad 6 rokov 5 – 7,5 mg/ ^m2. V súčasnosti je liekom voľby na liečbu virilnej formy CAH u dievčat starších ako 1 rok hydrokortizón. Predpisuje sa v dennej dávke 15 mg/m2 ^v 2 dávkach pre dievčatá do 6 rokov a 10 mg/m2 ^pre dievčatá staršie ako 6 rokov. Pre maximálne potlačenie sekrécie ACTH sa majú glukokortikoidy užívať po jedle s dostatočným množstvom tekutiny, 2/3 dennej dávky ráno a 1/3 dávky pred spaním po celý život. Dávka glukokortikoidov sa postupne znižuje až po normalizácii laboratórnych parametrov. Minimálna účinná udržiavacia dávka glukokortikoidov sa monitoruje hladinou 17-OP a kortizolu v krvi odobratej o 8:00 a mineralokortikoidov aktivitou plazmatického renínu. V prípade uzavretých rastových zón sa má hydrokortizón nahradiť prednizolónom (4 mg/m2 ⁾ alebo dexametazónom (0,3 mg/m2 ⁾. Je dôležité upozorniť príbuzných dievčaťa na skutočnosť, že v prípade stresu, akútneho ochorenia, chirurgického zákroku, zmeny klímy, prepracovania, otravy a iných situácií, ktoré zaťažujú organizmus, by sa mala užiť dvojnásobná dávka lieku. Je potrebné ponúknuť príbuzným, aby dievčaťu kúpili náramok s uvedením diagnózy a maximálnej účinnej dávky hydrokortizónu, ktorá by sa mala podať v život ohrozujúcich prípadoch.

Pri heterosexuálnej predčasnej puberte na pozadí vrodenej hyperplázie nadobličiek so známkami straty solí v detstve a pri forme vrodenej hyperplázie kôry nadobličiek s úbytkom solí sa odporúča používať fludrokortizón, ktorý je jediným syntetickým glukokortikoidom nahrádzajúcim deficit mineralokortikoidov. Liečba sa vykonáva s ohľadom na aktivitu plazmatického renínu. Počiatočná denná dávka lieku je 0,3 mg. Celá denná dávka sa má užívať v prvej polovici dňa. Potom sa v priebehu niekoľkých mesiacov denná dávka znižuje na 0,05 – 0,1 mg. Udržiavacia denná dávka pre deti do 1 roka je 0,1 – 0,2 mg, nad 1 rok – 0,05 – 0,1 mg. V stredne závažných až závažných prípadoch sa odporúča predpísať kombinovanú dávku 15 – 20 mg hydrokortizónových tabliet ráno spolu s 0,1 mg fludrokortizónu a popoludní iba 5 – 10 mg hydrokortizónu. Denná strava dievčat s formou CAH spôsobujúcou stratu soli by mala obsahovať 2 – 4 g kuchynskej soli.

V prípade heterosexuálnej predčasnej puberty na pozadí vrodenej hyperplázie kôry nadobličiek so sekundárnou aktiváciou hypotalamo-hypofyzárno-vaječníkového systému by sa glukokortikoidy mali kombinovať s analógmi GnRH - triptorelínom alebo buserelínom v dávke 3,75 mg intramuskulárne jedenkrát za 28 dní až do veku 8-9 rokov.

Chirurgická liečba

Chirurgické metódy liečby sa používajú u detí s predčasnou pubertou, ktorá sa vyvíja na pozadí hormonálne aktívnych nádorov nadobličiek, vaječníkov a priestorovo zaberajúcich lézií centrálneho nervového systému; odstránenie novotvaru však nevedie k regresii predčasnej puberty. Hypotalamický hamartóm sa odstraňuje iba podľa prísnych neurochirurgických indikácií. Folikulárne ovariálne cysty produkujúce estrogén, ktoré pretrvávajú dlhšie ako 3 mesiace, podliehajú povinnému chirurgickému odstráneniu. Chirurgická liečba sa používa, keď je potrebné upraviť štruktúru vonkajších genitálií u dievčat s heterosexuálnou predčasnou pubertou na pozadí CAH. Klitoris v tvare penisu alebo hypertrofovaný klitoris by sa mal odstrániť ihneď po stanovení diagnózy, bez ohľadu na vek dieťaťa. Je vhodnejšie preparovať urogenitálny sínus po objavení sa príznakov estrogenizácie genitálií - vo veku 10-11 rokov. Dlhodobé užívanie glukokortikoidov a prirodzené estrogénové účinky prispievajú k uvoľneniu perineálnych tkanív, čo výrazne uľahčuje operáciu formovania vstupu do vagíny.

Indikácie pre konzultáciu s inými špecialistami

• Konzultácia s neurochirurgom v prípade zistenia priestorovo zaberajúcich lézií centrálneho nervového systému s cieľom rozhodnúť o vhodnosti chirurgickej liečby.
• Konzultácia s endokrinológom na objasnenie funkčného stavu štítnej žľazy u pacientov s klinickými príznakmi hypotyreózy, hypertyreózy, difúzneho zväčšenia štítnej žľazy; okrem toho všetci pacienti so syndrómom McCune-Albright-Braitsev na vylúčenie sprievodnej patológie endokrinného systému.
• Konzultácia s neurológom na objasnenie neurologického stavu pacientov s centrálnymi formami predčasnej puberty pri absencii organickej patológie centrálneho nervového systému.
• Konzultácia s onkológom, ak existuje podozrenie na malignitu priestorovo zaberajúcej lézie vaječníkov alebo nadobličiek.

Ďalšia liečba pacienta

Bez ohľadu na typ liekov je nevyhnutnou podmienkou úspešného terapeutického účinku skutočnej alebo sekundárnej úplnej GT-nezávislej predčasnej puberty dodržiavanie princípu kontinuity a trvania liečby, pretože prerušenie liečby po 3-4 mesiacoch spôsobuje vymiznutie gonadotropnej supresie a obnovenie pubertálnych procesov. Terapia by sa mala vykonávať do veku najmenej 8-9 rokov. Po ukončení liečby by dievčatá mali byť registrované u detského gynekológa až do ukončenia pohlavného vývoja. Všetky deti s diagnostikovanou predčasnou pubertou vyžadujú dynamické pozorovanie (najmenej raz za 3-6 mesiacov) pred nástupom a počas celého obdobia fyziologickej puberty. Kostný vek sa u dievčat s akoukoľvek formou predčasnej puberty určuje raz ročne. Dievčatá užívajúce GnRH by mali byť sledované raz za 3-4 mesiace, kým sa puberta úplne nezastaví (normalizácia rýchlosti rastu, zníženie alebo zastavenie vývoja mliečnych žliaz, potlačenie syntézy LH a FSH). Test GnRH by sa mal vykonať dynamicky prvýkrát po 3-4 mesiacoch liečby, potom raz ročne.

Prevencia

Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by podporovali existenciu vyvinutých opatrení na prevenciu predčasnej puberty u dievčat.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Predpoveď

V prípade predčasnej puberty môžu rastúce zhubné nádory mozgu, vaječníkov a nadobličiek viesť k smrti.

Bolo zaznamenané významné zlepšenie prognózy rastu u pacientov s akoukoľvek formou predčasnej puberty pri včasnom začatí liečby. Neskorá diagnóza a predčasné začatie liečby významne zhoršujú prognózu rastu u pacientov s GT-dependentnou predčasnou pubertou a provokujú transformáciu ochorenia do kompletnej formy čiastočnej GT-nezávislej predčasnej puberty.

Pacienti s novotvarmi majú nepriaznivú prognózu pre život, čo je spôsobené vysokým percentom malignity nádorov germinálnych buniek. Ožiarenie nádorov intrakraniálnej lokalizácie môže viesť k rozvoju hypofyzárnej insuficiencie s následnými endokrinnými poruchami, vyžadujúcimi vhodné metódy endokrinnej rehabilitácie.

Predčasná thelarche sa vyvinie do skutočnej predčasnej puberty iba v 10 % prípadov.

Neexistujú spoľahlivé údaje týkajúce sa plodnosti a reprodukčného zdravia u žien s anamnézou predčasnej puberty.

[ 36 ], [ 37 ]