Príčiny a patogenéza galaktozémie

Galaktosémia typu I

Autozomálne recesívne ochorenie spojené s mutáciami v géne galaktózo-1-fosfát-uridyltransferázy (GALT). Gén GALT je mapovaný na 9p13. K dnešnému dňu bolo opísaných viac ako 180 rôznych mutácií, väčšinou reprezentovaných mutáciami missense. Medzi najčastejšie - mutácie Q188R a K285N, dohromady tvoria v európskej populácie, viac ako 70% mutovaných alel a určovať vývoj klasických foriem galactosemia. GALT gén tiež opisuje veľké množstvo intra- intronových a intra- excentrických nukleotidových substitúcií, ktorých prítomnosť samotná alebo v rôznych kombináciách s mutantnými alelami môže ovplyvniť reziduálnu aktivitu enzýmu. Jedným z najviac skúmaných intragenných náhrad je mutácia N314D, takzvaný variant Duarte. Prítomnosť iba N314D, dokonca aj v homozygotnom stave, zvyčajne nevedie k vzniku ochorenia, ale mení úroveň enzýmovej aktivity. Kombinácia N314D / normálnej alely a N314D / Q188R predstavuje 75% a 25% normálnej aktivity enzýmu. Frekvencia výskytu alely N314D u zdravých jedincov v rôznych populáciách je podľa literatúry 6 až 8%.

Galaktozémia, typ II

Choroba sa zdedí autozomálnym recesívnym typom. Mutácie v géne GK1, mapované na 17q24, sú opísané u väčšiny pacientov vrátane mutácie P28T nájdenej u cigánov.

Galaktozémia, typ III

Choroba sa zdedí autozomálnym recesívnym typom. Gén UDF-galaktóza-4-epimerázy (GALE) je mapovaný na chromozóme 1p36. Bolo opísaných niekoľko mutácií vrátane mutácie V94M spojenej s ťažkým ochorením.

Patogenéza galaktozémie

Galaktosémia typu I

Galaktóza-1-fosfát uridiltransferaza spolu s ďalšími enzýmami zapojené do metabolizmu galaktózy - galaktokinázy a galaktoepimerazoy - vykonáva konverziu galaktózy, člen laktózy na glukózu. Dôsledok zlyhanie galaktóza-1-fosfát uridiltransferazy - akumulácia z galaktózy a galaktózy-1-fosfátu. Tieto látky sú toxické pre metabolizmus mnohých tkanív - mozgu, pečene, obličiek, čriev. Jedným prejavom syndrómu toxicity - inhibícia baktericídne aktivity leukocytov, čo uľahčuje vývoj sepsy. Hyperchloremická acidóza môže byť spôsobená ako intoxikácii sprevádzané renálnej tubulárnej dysfunkciou, a vyskytujú sa sekundárne k chronickej gastrointestinálnych porúch.

Galaktitol a galaktónát sa hromadia v tkanivách spolu s galaktózo-1-fosfátom. Rozvoj katarakty u nedostatočnosti galaktóza-1-fosfát transferázy uridil spôsobené akumulačné galaktitola. Nedostatočná účinnosť bezgalaktoznoy galaktosémia stravy typu I u pacientov samointoksikatsii vysvetlený mechanizmus, obsahujúci trvalé biosyntézu galaktózu (glukózy) v dôsledku tvorby galaktózy-1-fosfátu z uridindifosfogalaktozy. Zníženie koncentrácie uridindifosfogalaktozy porušuje syntéza galaktosidov; možno to je príčina neurologických porúch.

Galaktozémia, typ II

Keď je enzým nedostatočný, stupeň fosforylácie galaktózy je narušený. Katarakta sa vyskytuje ako dôsledok akumulácie galaktatiolu v šošovke, ktorá narúša štruktúru jeho vlákien a vedie k denaturácii proteínu.

Galaktozémia, typ III

UDP-galaktóza-4-epimerázy, spolu s ďalšími enzýmami, - galaktokinázy a galaktóza-1-fosfaturidiltransferazoy - vykonáva konverziu galaktózy, člen laktózy na glukózu. Tento enzým bifunktsionalen a je tiež zapojený do interkonverzia UDP-N-acetylgalaktozamín, a UDP-N-acetylglukosamin - dôležité zložky polysacharidov a galaktolipidů. Nedostatočnosť enzýmu vedie k akumulácii UDP-galaktózy a galaktózy-1-fosfátu. Patogenéza systémového zlyhania UDP-galaktóza-4-epimerázy je podobná ako pri galaktozémii typu I, ale fenomén toxicity je menej výrazný.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]