Príčiny a patogenéza generalizovanej lipodystrofie

Príčina generalizovaného lipodystrofického syndrómu nie je známa. Vývoj ochorenia môžu byť vyvolané rôznymi nepriaznivými faktormi (infekcia, kraniocerebrálna trauma, chirurgický zákrok, tehotenstvo a pôrod, rôzne druhy stresových situácií). V niektorých prípadoch nie je možné určiť príčinu ochorenia. Sú známe prípady vrodeného aj získaného generalizovaného lipodystrofického syndrómu. Ochorenie sa vyskytuje prevažne u žien a prejavuje sa vo väčšine prípadov pred dovŕšením 40. roku života.

Väčšina výskumníkov sa pridržiava „centrálnej“ teórie pôvodu generalizovaného lipodystrofického syndrómu. Túto teóriu presvedčivo podporujú výsledky série vedeckých štúdií, ktoré v rokoch 1963 – 1972 uskutočnili L. H. Louis a kol. Títo autori izolovali z moču pacientov trpiacich generalizovaným lipodystrofickým syndrómom proteínovú látku, ktorá pri systematickom podávaní experimentálnym zvieratám spôsobovala klinický obraz ochorenia a pri jednorazovom podaní ľuďom spôsobovala hypertriglyceridémiu, hyperglykémiu a hyperinzulinémiu. Podľa autorov má táto látka výrazný účinok mobilizácie tukov a je hypofyzárneho pôvodu. Izolovaná a purifikovaná látka bola študovaná pomocou izoelektrickej fokusácie. Zistilo sa, že nie je identická so žiadnym zo známych hypofyzárnych hormónov, hoci má fyzikálno-chemické vlastnosti podobné tejto skupine proteínových hormónov. V nasledujúcich rokoch tieto štúdie zistili rovnakú látku v moči niektorých pacientov s diabetes mellitus, v hypofýze psov a oviec a nakoniec v adenohypofýze zdravých ľudí. Kvantitatívne stanovenie opísaného peptidu u zdravých ľudí, pacientov s cukrovkou a pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie bohužiaľ nebolo vykonané, takže v súčasnosti nemožno tvrdiť, že jeho nadmerný obsah v tele vedie k rozvoju syndrómu generalizovanej lipodystrofie. Aminokyselinová sekvencia tohto peptidu tiež zostáva neštudovaná. Štúdie vykonané v našom ústave spoločne s Yu. M. Kedom ukázali, že plazma pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie má skutočne zvýšenú lipolytickú aktivitu, čo hovorí v prospech prítomnosti faktora s vlastnosťami mobilizujúcimi tuky v krvi týchto pacientov.

Predpokladá sa zvýšenie sekrécie rastového hormónu pri syndróme generalizovanej lipodystrofie. Väčšina výskumníkov však zistila normálny obsah STH v plazme pacientok. Štúdia hypofyzárnych rezerv rastového hormónu u pacientok so syndrómom generalizovanej lipodystrofie, vykonaná v Inštitúte experimentálnej endokrinológie, neodhalila žiadne odchýlky od normy u žiadnej z vyšetrených žien. Preto sa domnievame, že kvantitatívne porušenie sekrécie STH sa nepodieľa na patogenéze syndrómu generalizovanej lipodystrofie. Zároveň zostáva otvorená otázka sekrécie rastového hormónu so zmenenými biologickými vlastnosťami, ako aj otázka porušenia metabolizmu STH. Je známe o existencii fragmentu molekuly ľudského rastového hormónu, ktorý má výraznú aktivitu mobilizujúcu tuky, ale úplne postráda rastový stimulačný účinok.

Za pozornosť stoja nedávno získané údaje, ktoré ukazujú, že hlavné príznaky generalizovanej lipodystrofie môžu byť spôsobené použitím inhibítorov α-proteázy v klinickej liečbe. Sugg A. a kol. tak preukázali, že pri použití týchto liekov u pacientov s AIDS sa vyvíja lipodystrofia, hyperinzulinizmus a poruchy metabolizmu sacharidov, t. j. typický klinický obraz generalizovanej lipodystrofie. Mechanizmy vzniku týchto príznakov ešte neboli objasnené.

Viacerí výskumníci uprednostňujú „periférnu“ teóriu vzniku generalizovanej lipodystrofie. Absencia ukladania podkožného tuku môže byť podľa ich názoru spojená s enzymatickou poruchou – vrodenou absenciou triglyceridových receptorov na adipocytoch a pravdepodobne aj s inými dôvodmi. Zdá sa, že obe tieto teórie sa navzájom nevylučujú. Syndróm generalizovanej lipodystrofie je s najväčšou pravdepodobnosťou heterogénny, pretože akýkoľvek dôvod, ktorý spôsobuje neschopnosť adipocytov ukladať neutrálne tuky, automaticky vedie k rozvoju lipoatrofie, hyperlipidémie a kompenzačnej chronickej endogénnej hyperinzulinémie s následným rozvojom kaskády hormonálnych a metabolických reakcií, ktoré tvoria klinický obraz ochorenia.

Patogenéza generalizovanej lipodystrofie

O patogenéze generalizovaného lipodystrofického syndrómu sa v súčasnosti vie len málo. Z neznámych dôvodov telo stráca schopnosť akumulovať neutrálne tuky v tukových zásobách, čo vedie k rozvoju generalizovanej lipoatrofie a významnej hyperlipidémie. V tomto prípade lipidy zrejme prestávajú byť energetickým substrátom, ich využitie sa výrazne spomaľuje a pečeň a gastrointestinálny trakt sa stávajú jedinou cestou eliminácie. Objavujú sa predpoklady pre rozvoj tukovej dystrofie pečene. Hyperinzulinémia sa vyskytuje sekundárne, aby sa obnovili procesy ukladania neutrálnych tukov v adipocytoch. Táto reakcia však ako kompenzačná reakcia nedokáže normalizovať funkčnú aktivitu tukového tkaniva. V dôsledku toho pretrvávajú kardinálne príznaky generalizovaného lipodystrofického syndrómu - lipodystrofia a hyperlipidémia - a sprievodná hyperinzulinémia sa z kompenzačného mechanizmu mení na svoj opak, čo prispieva k zrýchleniu a zvýšeniu syntézy lipidov v pečeni. Stav sa zhoršuje pridaním inzulínovej rezistencie s následným rozvojom inzulínrezistentnej hyperglykémie.

Chronická endogénna hyperinzulinémia pri generalizovanom lipodystrofickom syndróme má zrejme komplexný pôvod. Ako ukazujú štúdie vykonané u jedincov so stredne ťažkou intoleranciou sacharidov, hyperinzulinémia sa vyvíja nielen v dôsledku nadmernej produkcie inzulínu beta bunkami pankreasu, ale aj v dôsledku zhoršeného metabolizmu tohto hormónu. Normálne sa 50 – 70 % inzulínu ničí v pečeni. Znížená funkčná aktivita pečeňového tkaniva pri generalizovanom lipodystrofickom syndróme v dôsledku jeho tukovej degenerácie vedie k zníženej extrakcii inzulínu hepatocytmi a zvýšenému obsahu inzulínu v periférnej krvi. Ako je známe, určitá časť degradácie inzulínu je sprostredkovaná receptormi a inzulínové receptory môžu byť zjavne rezervoárom hormónu obsiahnutého v plazme. Preto určité zníženie počtu inzulínových receptorov alebo ich afinity k inzulínu, ku ktorému dochádza pri generalizovanom lipodystrofickom syndróme, môže tiež prispieť k zvýšeniu koncentrácie hormónu v krvi.

Naše pozorovania umožnili čiastočne vysvetliť vývoj viacerých klinických príznakov pri syndróme generalizovanej lipodystrofie. Hypertrofia kostrových svalov, mierny prognatizmus, visceromegália, opätovný rast u niektorých pacientov v dospelosti, nadmerný rozvoj podkožného tuku tam, kde sa ešte môže ukladať (v oblasti tváre a krku u približne polovice našich pacientov), charakteristické pre toto ochorenie, sa dajú, ako je uvedené vyššie, vysvetliť prítomnosťou chronickej endogénnej hyperinzulinémie. Inzulín má výraznú anabolickú a určitú rastovú aktivitu. Okrem toho existujú predpoklady o možnom účinku nadmerného množstva inzulínu cirkulujúceho v krvi na špecifické tkanivové receptory inzulínu podobných rastových faktorov, ktoré majú chemickú štruktúru podobnú inzulínu. Boli získané experimentálne údaje o krížovej interakcii inzulínu a inzulínu podobných rastových faktorov so vzájomnými špecifickými receptormi.

V tejto súvislosti sú zaujímavé naše pozorovania týkajúce sa vzťahu medzi hyperinzulinémiou a funkčným stavom vaječníkov, ako aj hyperinzulinémiou a sekréciou prolaktínu. Klinické štúdie vykonané v zahraničí zistili priamy vzťah medzi hladinou testosterónu a obsahom inzulínu v krvi žien s polycystickým ochorením vaječníkov. Zároveň existujú experimentálne údaje naznačujúce schopnosť inzulínu stimulovať sekréciu androgénov ovariálnou strómou a tekálnym tkanivom u ľudí.

Práce E. I. Adashiho a spoluautorov preukázali modelovaciu úlohu inzulínu vo vzťahu k citlivosti prednej hypofýzy na hormón uvoľňujúci gonadotropín. Tí istí autori preukázali priamy stimulačný účinok inzulínu na laktotrofy a gonadotrofy adenohypofýzy. Existujú aj klinické údaje o vzťahu medzi hypersekréciou prolaktínu a inzulínom. U žien so stredne ťažkou hyperprolaktinémiou sa teda zistilo spoľahlivé zvýšenie hladiny imunoreaktívneho inzulínu po jedle. Prezentované údaje naznačujú komplexný vznik porúch hypotalamus-hypofýza-vaječníky pri generalizovanom lipodystrofickom syndróme.

V. G. Baranov a kol. považujú generalizovaný lipodystrofický syndróm za typ syndrómu polycystických vaječníkov. Vzhľadom na existujúcu úzku súvislosť medzi generalizovaným lipodystrofickým syndrómom a funkčným stavom vaječníkov s týmto názorom nemôžeme súhlasiť. Syndróm polycystických vaječníkov pri generalizovanom lipodystrofickom syndróme je sekundárny a zrejme je spôsobený hyperinzulinémiou. Literatúra opisuje množstvo syndrómov závažnej inzulínovej rezistencie (medzi ktoré patrí generalizovaný lipodystrofický syndróm), často sprevádzaných ovariálnou polycystickou chorobou. Skutočnosť, že hyperandrogénna ovariálna dysfunkcia sa vyvíja iba u niektorých pacientok so generalizovaným lipodystrofickým syndrómom, naznačuje nezávislosť generalizovaného lipodystrofického syndrómu ako nozologickej entity. Morfologická štúdia vaječníkov pacientok so generalizovaným lipodystrofickým syndrómom, operovaných na ovariálny hyperandrogenizmus, ktorú vykonal M. E. Bronstein, odhalila u týchto pacientok výraznú stromálnu tekomatózu s charakteristickými morfologickými znakmi, ktoré sa vyskytujú iba pri generalizovanom lipodystrofickom syndróme. Preto by podľa nášho názoru bolo správne nepovažovať generalizovaný lipodystrofický syndróm za variant Stein-Leventhalovho syndrómu, ale naopak, považovať hyperandrogénnu ovariálnu dysfunkciu pozorovanú pri generalizovanom lipodystrofickom syndróme za špecifickú formu polycystického ochorenia vaječníkov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patologická anatómia generalizovanej lipodystrofie

Počas morfologickej štúdie adipocytov u pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie sa v oblastiach lipoatrofie našli nezrelé tukové bunky. Po transplantácii týchto buniek zdravým ľuďom transplantované adipocyty dozreli a začali normálne fungovať, pričom tvorili tukové tkanivo. Pri syndróme generalizovanej lipodystrofie sa pozoruje hypertrofia a hyperplázia žliaz s vnútornou sekréciou a vnútorných orgánov, skutočná hypertrofia kostrových svalov, zhrubnutie kĺbovej chrupavky, puzdier a väzov.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]