Príčiny a patogenéza generalizovanej lipodystrofie

Príčina syndrómu generalizovanej lipodystrofie nie je známa. Rôzne nepriaznivé faktory (infekcia, traumatické poranenie mozgu, chirurgia, tehotenstvo a pôrod, rôzne stresové situácie) môžu slúžiť ako impulz pre rozvoj ochorenia. V niektorých prípadoch nie je možné zistiť príčinu ochorenia. Existujú prípady vrodeného aj získaného syndrómu generalizovanej lipodystrofie. Ochorenie sa vyskytuje hlavne u žien a prejavuje sa vo väčšine prípadov až do 40 rokov.

Väčšina výskumníkov dodržiava "centrálnu" teóriu vzniku syndrómu generalizovanej lipodystrofie. Táto teória je presvedčivo demonštrovaná výsledkami série vedeckých štúdií z rokov 1963-1972. LH Louis a kol., Títo autori sa izolovali z moču pacientov trpiacich syndrómom generalizovanej lipodystrofie, čo je proteín, ktorý im pri systematickom podávaní pokusným zvieratám poskytol klinický obraz o chorobe a raz sa podal osobe, hypertriglyceridémia, hyperglykémia a hyperinzulinémia. Podľa autorov má táto látka výrazný mobilizujúci účinok na tuk a má hypofyzárny pôvod. Izolovaná a purifikovaná látka bola študovaná metódou izoelektrickej fokusácie. Bolo zistené, že nie je identický so žiadnym zo známych hormónov hypofýzy, hoci má fyzikálno-chemické vlastnosti podobné tejto skupine proteínových hormónov. V nasledujúcich rokoch tieto štúdie zistili rovnakú látku v moči niektorých diabetických pacientov, v hypofýze psov a oviec av konečnom dôsledku v adenohypofýze zdravých ľudí. Bohužiaľ, kvantitatívne stanovenie opísaného peptidu u zdravých, diabetických pacientov a pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie sa neuskutočnilo, preto v súčasnosti nie je možné konštatovať, že jeho nadmerný obsah v tele vedie k rozvoju syndrómu generalizovanej lipodystrofie. Aminokyselinová sekvencia tohto peptidu tiež zostáva nepreskúmaná. Štúdie uskutočnené v našom inštitúte spolu s Yu M. Kedou ukázali, že plazma pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie má v skutočnosti zvýšenú lipolytickú aktivitu, ktorá hovorí v prospech prítomnosti týchto pacientov faktorom s vlastnosťami na mobilizáciu tuku v krvi.

Predpokladá sa, že zvýšenie syndrómu generalizovanej sekrečnej lipodystrofie rastový hormón. Väčšina výskumníkov však zistila normálne hladiny GH v plazme pacientov. Štúdia zásob hypofýzy rastového hormónu u pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie, vykonaná na Inštitúte experimentálnej endokrinológie, neodhalila žiadne odchýlky od normy u jednej zo skúmaných žien. Preto sa domnievame, že kvantitatívne porušenie sekrécie rastového hormónu nie je zahrnuté v patogenéze syndrómu generalizovanej lipodystrofie. Zároveň zostáva otvorená otázka sekrécie rastového hormónu so zmenenými biologickými vlastnosťami, ako aj problematika narušenia metabolizmu GH. Je známe, že existuje fragment molekuly ľudského rastového hormónu, ktorý má výraznú mobilizačnú aktivitu voči tuku, ale je úplne bez účinku stimulujúceho rast.

Nedávne dôkazy naznačujú, že hlavné symptómy generalizovanej lipodystrofie sa môžu spustiť, keď sa používajú na klinike na liečbu inhibítorov a-proteáz. Sagg A. A kol. Ukázali, že použitie týchto liekov u pacientov s AIDS vyvíja lipodystrofiu, hyperinzulinizmus a metabolizmus sacharidov, tj typický klinický obraz generalizovanej lipodystrofie. Mechanizmy vývoja týchto príznakov ešte neboli objasnené.

Mnohí výskumníci preferujú "periférnu" teóriu vzniku generalizovanej lipodystrofie. Nedostatočná depozícia podkožného tuku môže byť podľa ich názoru spôsobená enzymatickým defektom - vrodenou neprítomnosťou triglyceridových receptorov na adipocytoch a prípadne inými príčinami. Zdá sa, že obe tieto teórie sa navzájom nevylučujú. S najväčšou pravdepodobnosťou je syndróm generalizovanej lipodystrofie heterogénny, pretože akýkoľvek dôvod, ktorý spôsobuje neschopnosť adipocytov ukladať neutrálne tuky, automaticky vedie k lipoatrofii, hyperlipidémii a kompenzačnej chronickej endogénnej hyperinzulinémii s následným rozvojom kaskády hormonálnych a metabolických reakcií, ktoré tvoria klinické ochorenie ochorenia.

Patogenéza generalizovanej lipodystrofie

O patogenéze syndrómu generalizovanej lipodystrofie je málo známe. Z dôvodov, ktoré ešte nie sú známe, telo stráca schopnosť hromadiť neutrálne tuky v depách tuku, v dôsledku čoho sa generuje generalizovaná lipoatrofia a významná hyperlipidémia. Pritom lipidy prestávajú byť energetickým substrátom, ich využitie sa výrazne spomaľuje a jediný spôsob ako eliminovať pečeň a gastrointestinálny trakt. Existujú predpoklady pre rozvoj tukovej pečene. Na obnovenie ukladania neutrálnych tukov v adipocytoch dochádza k hyperinzulinémii druhýkrát. Táto reakcia ako kompenzačná reakcia však nie je schopná normalizovať funkčnú aktivitu tukového tkaniva. V dôsledku toho pretrvávajú kardinálne príznaky syndrómu generalizovanej lipodystrofie - lipodystrofie a hyperlipidémie - a spojená hyperinzulinémia z kompenzačného mechanizmu sa mení na opak, čo prispieva k urýchleniu a zvýšeniu syntézy lipidov v pečeni. Tento stav sa zhoršuje pridaním inzulínovej rezistencie s následným výskytom hyperglykémie rezistentnej na inzulín.

Chronická endogénna hyperinzulinémia pri syndróme generalizovanej lipodystrofie má zjavne komplexný pôvod. Ako ukázali štúdie vykonané u jedincov so stredne ťažkou poruchou tolerancie na sacharidy, hyperinzulinémia sa v nich vyvíja nielen kvôli nadmernej produkcii inzulínu beta bunkami pankreasu, ale aj v dôsledku metabolických porúch tohto hormónu. Normálne je 50-70% inzulínu zničených v pečeni. Zníženie funkčnej aktivity pečeňového tkaniva pri syndróme generalizovanej lipodystrofie v dôsledku jeho mastnej degenerácie vedie k zníženiu extrakcie inzulínu hepatocytmi a zvýšeniu jeho obsahu v periférnej krvi. Ako je známe, určitá časť degradácie inzulínu je podmienená receptorom a inzulínové receptory môžu byť zrejme rezervoárom hormónu obsiahnutého v plazme. Mierny pokles počtu inzulínových receptorov alebo ich afinita k inzulínu, ku ktorému dochádza pri syndróme generalizovanej lipodystrofie, môže tiež prispieť k zvýšeniu koncentrácie hormónu v krvi.

Naše pozorovania nám umožnili čiastočne vysvetliť vývoj mnohých klinických príznakov u generalizovaného syndrómu lipodystrofie. Napríklad hypertrofia kostrových svalov, mierny prognathizmus, visceromegália, obnovenie rastu u mnohých pacientov v dospelosti, nadmerný rozvoj podkožného tuku, kde sa môže ešte ukladať (v oblasti tváre a krku približne u polovice našich pacientov), možno vysvetliť ako je uvedené vyššie, prítomnosť chronickej endogénnej hyperinzulinémie. Inzulín má výraznú anabolickú a určitú rastovú aktivitu. Okrem toho existujú návrhy o možnom účinku nadbytku inzulínu cirkulujúceho v krvi na špecifických tkanivových receptoroch rastových faktorov podobných inzulínu, ktoré majú chemickú štruktúru podobnú inzulínu. Boli získané experimentálne údaje o vzájomnej interakcii inzulínu a rastových faktorov podobných inzulínu so špecifickými receptormi navzájom.

V tomto ohľade sú zaujímavé naše pozorovania týkajúce sa vzťahu medzi hyperinzulinémiou a funkčným stavom vaječníkov, ako aj hyperinzulinémiou a sekréciou prolaktínu. Vedené zahraničné klinické štúdie zistili priamu koreláciu medzi hladinou testosterónu a obsahom inzulínu v krvi žien s polycystickým ochorením vaječníkov. Súčasne existujú experimentálne údaje, ktoré ukazujú schopnosť inzulínu stimulovať sekréciu androgénov oválnym stromálnym a ľudským tkanivom tkaniva.

Diela E. I. Adashi et al. Modelová úloha inzulínu bola preukázaná vo vzťahu k citlivosti prednej hypofýzy na hormón uvoľňujúci gonadotropín. Rovnakí autori zistili priamy stimulačný účinok inzulínu na laktotrofy a gonadotrofy adenohypofýzy. Existujú aj klinické údaje o vzťahu medzi prolaktínom a hypersekréciou inzulínu. U žien s miernou hyperprolaktinémiou sa teda zistilo významné zvýšenie hladiny imunoreaktívneho inzulínu po jedle. Tieto údaje naznačujú komplexnú genézu hypotalamicko-hypofyzárno-ovariálnych porúch pri generalizovanom syndróme lipodystrofie.

V. G. Baranov a kol. Zvážiť generalizovaný syndróm lipodystrofie typu syndrómu polycystických ovárií. Berúc do úvahy skutočne existujúce úzke spojenie medzi syndrómom generalizovanej lipodystrofie a funkčným stavom vaječníkov, nemôžeme s týmto názorom súhlasiť. Syndróm polycystických ovárií s generalizovaným syndrómom lipodystrofie je sekundárny a je spôsobený, pravdepodobne, hyperinzulinémiou. Literatúra opisuje množstvo syndrómov najsilnejšej inzulínovej rezistencie (ktoré zahŕňajú syndróm generalizovanej lipodystrofie), často sprevádzaný ovariálnym polycystickým ochorením. Skutočnosť, že hyperandrogénna dysfunkcia vaječníkov sa vyvíja len u niektorých pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie, poukazuje na nezávislosť syndrómu generalizovanej lipodystrofie ako nozologickej formy. Morfologická štúdia ovariálnych pacientov s generalizovaným syndrómom lipodystrofie, operovaná na hyperandrogenizme vaječníkov, vykonaná M.E. E. Bronsteinom, ukázala výraznú stromálnu tekomatoz s charakteristickými morfologickými znakmi, ktoré sa vyskytujú len pri generalizovanom syndróme lipodystrofie. Preto by podľa nášho názoru bolo správne neuvažovať o syndróme generalizovanej lipodystrofie ako o variante Stein-Leventhalovho syndrómu, ale naopak, hyperandrogénna dysfunkcia vaječníkov pozorovaná pri syndróme generalizovanej lipodystrofie by sa mala považovať za zvláštnu formu polycystického vaječníka.

[1], [2], [3], [4]

Patológia generalizovanej lipodystrofie

Pri uskutočňovaní morfologickej štúdie adipocytov u pacientov so syndrómom generalizovanej lipodystrofie sa v miestach lipoatrofie našli nezrelé tukové bunky. Keď boli tieto bunky transplantované zdravým ľuďom, transplantované adipocyty dozrievali a začali normálne fungovať, pričom tvorili tukové tkanivo. Syndróm generalizovanej lipodystrofie sa vyznačuje hypertrofiou a hyperpláziou endokrinných žliaz a vnútorných orgánov, skutočnou hypertrofiou kostrových svalov, zhrubnutím kĺbovej chrupavky, kapsúl a väzov.

[5], [6], [7]