Príčiny a patogenéza hypotyreózy

Vo veľkej väčšine prípadov (90 – 95 %) je hypotyreóza spôsobená patologickým procesom v samotnej štítnej žľaze, ktorý znižuje hladinu produkcie hormónov (primárna hypotyreóza). Porušenie regulačného a stimulačného účinku hypofyzárneho tyreotropínu alebo hypotalamického uvoľňujúceho faktora (tyreoliberínu) vedie k sekundárnej hypotyreóze, ktorá je výrazne menej častá ako primárna hypotyreóza. Otázka periférnej hypotyreózy, ktorá vzniká buď v dôsledku narušenia metabolizmu hormónov štítnej žľazy na periférii, najmä tvorbou neaktívneho, reverzného T3 z _{T4, alebo v dôsledku zníženej citlivostijadrových} receptorov orgánov a tkanív na hormóny štítnej žľazy, zostáva kontroverzná. Otázka vekom podmienenej degradácie hladiny aktívnych hormónov štítnej žľazy v dôsledku narušeného periférneho metabolizmu a zmien v samotnej štítnej žľaze počas starnutia zostáva kontroverzná. Pri skríningu populácií nad 60 rokov bola v niektorých štúdiách zjavná hypotyreóza zistená u 3,4 %, predklinická hypotyreóza u 5,2 % subjektov, zatiaľ čo v iných bola miera detekcie výrazne nižšia.

Hodnotenie funkcie štítnej žľazy a jej úlohy pri rôznych klinických syndrómoch a ochoreniach môže byť komplikované zmenami v periférnom metabolizme hormónov štítnej žľazy, čo vedie k zníženiu hladín T3 pri mnohých ochoreniach a stavoch, napríklad pri nefrotickom syndróme, pri cirhóze pečene a niekedy aj počas tehotenstva.

Je zrejmé, že význam syndrómu periférnej necitlivosti na hormóny štítnej žľazy pri vzniku hypotyreózy je v reálnej klinickej praxi podceňovaný.

V súčasnosti je primárna hypotyreóza, ktorá vzniká na základe chronickej autoimunitnej tyreoiditídy, najbežnejšia u dospelých. V tomto ohľade sa predstava o tzv. idiopatickej hypotyreóze ako hlavnom variante spontánnej tyreoiditídy výrazne zmenila. Pri chronickej tyreoiditíde tkanivo štítnej žľazy po prechode štádiom lymfoidnej infiltrácie postupne atrofuje a je nahradené fibróznym tkanivom. Žľaza sa môže zmenšovať, významne sa nemení a môže sa hypertrofizovať v dôsledku kompenzačnej hyperstimulácie TSH (Hashimotova struma).

Primárna hypotyreóza v rôznych kombináciách s poškodením nadobličiek, pohlavných žliaz, prištítnych teliesok a pankreasu a u mladých ľudí a detí s plesňovými ochoreniami kože, alopéciou a vitiligom je známa ako syndróm primárnej polyendokrinnej nedostatočnosti, ktorého autoimunitná povaha je nespochybniteľná. Zároveň sa u pacientov môžu vyskytnúť aj iné imunitné ochorenia (bronchiálna astma, perniciózna anémia, atrofická gastritída). Primárna hypotyreóza sa vyskytuje z viacerých dôvodov.

1. Komplikácie po liečbe:
   • chirurgická liečba rôznych ochorení štítnej žľazy;
   • liečba toxickej strumy rádioaktívnym jódom;
   • rádioterapia pri malígnych ochoreniach orgánov nachádzajúcich sa v krku (lymfóm, karcinóm hrtana);
   • nedostatočne kontrolovaná liečba tyreotoxickými látkami (merkazolil, lítium);
   • užívanie liekov obsahujúcich jód, vrátane rádiografických kontrastných látok;
   • užívanie glukokortikoidov, estrogénov, androgénov, sulfónamidových liekov.
2. Deštruktívne lézie štítnej žľazy: nádory, akútne a chronické infekcie (tyreoiditída, absces, tuberkulóza, aktinomykóza a veľmi zriedkavo amyloidóza, sarkoidóza, cystinóza).
3. Dysgenéza (aplázia alebo hypoplázia) štítnej žľazy v dôsledku defektov vnútromaternicového vývoja, zvyčajne u novorodencov a detí vo veku 1-2 roky, často kombinovaná s hluchotou a kretinizmom. Niekedy sa zvyšok tkaniva štítnej žľazy nachádza v sublingválnej oblasti štítnej žľazy a pri koreni jazyka. Malformácia štítnej žľazy môže byť spôsobená nedostatkom jódu v prostredí, neliečenou hypotyreózou matky alebo dedičnou predispozíciou.

Sekundárna hypotyreóza sa vyvíja pri zápalových, deštruktívnych alebo traumatických léziách hypofýzy a/alebo hypotalamu (nádor, krvácanie, nekróza, chirurgická a radiačná hypofyzektómia) s nedostatočnou sekréciou TRH a TSH a následným znížením funkčnej aktivity štítnej žľazy. Izolovaná porucha syntézy TSH sa pozoruje veľmi zriedkavo. Častejšie sa sekundárna hypotyreóza vyskytuje v rámci všeobecnej patológie hypofýzy (najmä predného laloku) a je kombinovaná s hypogonadizmom, hypokorticizmom, nadbytkom somatotropného hormónu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogenéza hypotyreózy

Patogenéza (najmä primárna) hypotyreózy je určená znížením hladiny hormónov štítnej žľazy, ktoré majú široké spektrum vplyvu na fyziologické funkcie a metabolické procesy v tele. V dôsledku toho sú potlačené všetky typy metabolizmu, inhibované využitie kyslíka tkanivami, spomalené oxidačné reakcie a znížená aktivita rôznych enzýmových systémov, výmena plynov a bazálny metabolizmus. Spomalenie syntézy a katabolizmu bielkovín a bielkovinových frakcií, ako aj proces ich vylučovania z tela, vedie k významnému zvýšeniu produktov rozpadu bielkovín v extravaskulárnych priestoroch orgánov a tkanív, v koži, v kostrovom a hladkom svalstve. Najmä kreatínfosfát sa hromadí v myokarde a iných svalových skupinách. Súčasne sa znižuje obsah nukleových kyselín (DNA, RNA), mení sa proteínové spektrum krvi smerom k zvýšeniu globulínových frakcií a v intersticiu sa koncentruje významné množstvo albumínu, mení sa štruktúra hemoglobínu. Patogenéza zvýšenej membránovej a transkapilárnej permeability pre bielkoviny, charakteristickej pre hypotyreózu, je do značnej miery nepreskúmaná. Predpokladá sa možná účasť vazoaktívnych látok (napríklad histamínu); pravdepodobnejšia súvislosť je so spomalením lymfatickej drenáže, čo znižuje návrat bielkovín do cievneho riečiska.

V srdci, pľúcach, obličkách, seróznych dutinách a predovšetkým vo všetkých vrstvách kože sa nadmerne ukladajú kyslé glykozaminoglykány (GAG), predovšetkým kyselina glukurónová a v menšej miere kyselina chondroitín sírová. Hladina glykozaminoglykánov v krvných fibroblastoch, ktoré sú pod priamym vplyvom hormónov štítnej žľazy, sa zriedka zvyšuje. V štúdiách, ktoré autori uskutočnili spolu s AN Nazarovom, sa ukázalo, že hladina glykozaminoglykánov sa zvyšuje s trvaním ochorenia.

Nadbytok glykozaminoglykánov mení koloidnú štruktúru spojivového tkaniva, zvyšuje jeho hydrofilnosť a viaže sodík, ktorý za podmienok sťaženého odtoku lymfy tvorí myxedém.

Mechanizmus zadržiavania sodíka a vody v tkanivách môže byť ovplyvnený aj nadbytkom vazopresínu, ktorého produkciu inhibujú hormóny štítnej žľazy, ako aj znížením hladiny atriálneho natriuretického faktora. Spolu so sklonom k zvyšovaniu hladiny intracelulárneho a intersticiálneho sodíka existuje tendencia k hyponatrémii a zníženiu stupňa koncentrácie intracelulárneho draslíka. Znižuje sa aj saturácia tkanív voľnými iónmi vápnika. Spomaľuje sa využitie a odstraňovanie produktov lipolýzy, zvyšuje sa hladina cholesterolu, triglyceridov a beta-lipoproteínov.

Nedostatok hormónov štítnej žľazy inhibuje vývoj mozgového tkaniva a potláča vyššiu nervovú aktivitu, čo je obzvlášť viditeľné v detstve. U dospelých sa však vyvíja aj hypotyreoidná encefalopatia, ktorá sa vyznačuje zníženou duševnou aktivitou a inteligenciou, oslabením podmienenej a nepodmienenej reflexnej aktivity. Fyziologická aktivita iných endokrinných žliaz je obmedzená, predovšetkým kôry nadobličiek, ktorá pri hypotermii rýchlo znižuje svoju funkciu. Narušený je aj periférny metabolizmus kortikosteroidov a pohlavných hormónov (druhý menovaný vedie k anovulácii). Hladina katecholamínov sa však kompenzačne zvyšuje, ale pri absencii hormónov štítnej žľazy sa ich fyziologické účinky nerealizujú v dôsledku zníženej citlivosti beta-adrenergných receptorov. Zníženie hladiny hormónov štítnej žľazy v krvi mechanizmom negatívnej spätnej väzby zvyšuje sekréciu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu a často prolaktínu. TSH stimuluje kompenzačnú hyperpláziu tkaniva štítnej žľazy, tvorbu cýst, adenómov atď.

Hypotyreoidálna kóma je založená na útlme dýchacieho centra a progresívnom poklese srdcového výdaja, narastajúcej hypoxii mozgu a hypotermii v dôsledku celkového hypometabolizmu v dôsledku zníženia rýchlosti základných metabolických reakcií a využitia kyslíka. Spolu s útlmom dýchacieho centra je pľúcna ventilácia obmedzená hromadením bronchiálnych sekrétov a znížením kašľového reflexu. Najdôležitejším článkom patogenézy, ktorý určuje závažnosť a prognózu, je hypokorticizmus. Strate vedomia zvyčajne predchádza prekomatózne obdobie, kedy sa koncentrujú a zhoršujú hlavné príznaky hypotyreózy. V podmienkach ťažkej hypotermie (30 °C a dokonca nižšej) sú funkcie všetkých vnútorných orgánov, predovšetkým nadobličiek, znížené. Telesná teplota pri hypotyreoidálnej kóme však môže byť zriedkavo normálna. Diagnóza a diferenciálna diagnostika môžu byť ťažké bez anamnézy hypotyreózy alebo rádioaktívnej jódovej terapie. Práve tento typ terapie vedie k neskorej hypotyreóze, ktorej hlavné príznaky stimulujú vekom podmienenú involúciu.

Patologická anatómia

Príčinou zníženej funkcie štítnej žľazy sú najčastejšie jej atrofické zmeny, ktoré sa prejavujú v rôznej miere. Pri ťažkej atrofii žľaza váži nie viac ako 3-6 g a je predstavovaná zhrubnutou kapsulou s dobre vyvinutými vrstvami spojivového tkaniva a cievami, medzi ktorými sa nachádza niekoľko ostrovčekov tkaniva štítnej žľazy z malých folikulov s hrubými koloidnými a plochými folikulárnymi bunkami alebo bunkami Hürthle-Ashkenazi. V stróme sa nachádza niekoľko lymfoidných infiltrátov s prímesou makrofágov a iných buniek. Niekedy sa pozoruje výrazná tuková infiltrácia. Takéto zmeny sa zvyčajne vyskytujú pri hypotyreóze spôsobenej porušením tyreotropnej funkcie hypotalamu a/alebo hypofýzy.

Ak je vrodená hypotyreóza spôsobená geneticky a je sprevádzaná neschopnosťou štítnej žľazy produkovať hormóny, pozoruje sa tvorba strumy. Žľaza sa zväčšuje v dôsledku hyperplázie a hypertrofie epitelu štítnej žľazy a tvorí pramene, pevné zhluky, tubulárne a zriedkavo folikulárne štruktúry prakticky bez obsahu. Epitel štítnej žľazy je veľký, často so svetlou vakuolizovanou cytoplazmou. Jadrá sú obzvlášť hypertrofované. Môžu byť obrovské a škaredé. Takýto epitel intenzívne proliferuje, čo vedie k rýchlemu rastu strumy. Medzisúčetná resekcia štítnej žľazy vykonaná u týchto pacientov sa často ukáže ako neradikálna. Struma rýchlo recidivuje. Solidifikácia a dysplastické zmeny v epiteli štítnej žľazy sa stávajú ešte výraznejšími. Tieto prípady sa často interpretujú ako rakovina štítnej žľazy. Absencia angioinvázie a javov rastu kapsuly žľazy nám však neumožňuje považovať túto patológiu za malígny nádor. Recidívy a zvýšená proliferácia epitelu štítnej žľazy sú v týchto prípadoch spôsobené hyperstimuláciou ich TSH. V takýchto žľazách sa často tvoria početné adenómy rôznych štruktúr, najmä embryonálneho typu.

V kostrovom svalstve sa hypotyreóza vyznačuje hypertrofiou niektorých svalových vlákien so zánikom priečnych pruhov, ruptúrou myofibríl, narušením integrity sarkolemy, edémom jednotlivých vlákien a zvýšením počtu jadier s ich redistribúciou pozdĺž vlákna. Niekedy sa pozoruje lymfoplazmocytová infiltrácia, ako pri polymyozitíde. Všetky tieto zmeny sú charakteristické pre myxedém a považujú sa za myxedematóznu myopatiu.

V srdci pacientov s myxedémom sa často nachádza perikardiálny edém a v koronárnych artériách - viacnásobné aterómy. Bazálna membrána myokardiálnych kapilár je zvyčajne výrazne zhrubnutá.

Hypofýza je často zväčšená a možno v nej zistiť rôzne zmeny: prudký pokles granulácie acidofilov, zvýšenie počtu slabo granulovaných bazofilov.

Kôra nadobličiek je atrofovaná. Autoimunitná hypotyreóza sa môže kombinovať s autoimunitným poškodením kôry nadobličiek (Schmidtov syndróm).

Hypotyreoidná polyneuropatia je spôsobená primárne neuroaxonálnou degeneráciou, ktorá následne zhoršuje myxedémovú myopatiu.

Hypotyreóza môže sprevádzať rôzne typy nodulárnej strumy, najmä koloidnú, ako aj generalizovanú alebo izolovanú amyloidózu štítnej žľazy, pri ktorej dochádza k atrofii jej parenchýmu v dôsledku masívneho ukladania amyloidu v bazálnej membráne folikulov a v stróme žľazy.