Príčiny a patogenéza oneskorenej puberty

Ústavná forma

Konštitucionálne oneskorenie puberty je zvyčajne dedičné. Vývoj tohto syndrómu je spôsobený etiologickými faktormi, ktoré vedú k neskorej aktivácii hypotalamo-hypofyzárnej funkcie a potláčajú pulzatilnú sekréciu hypotalamického GnRH. Patogenetické mechanizmy ich účinku zostávajú nejasné. Štúdiu monoamínovej kontroly hypotalamo-hypofyzárnej funkcie u detí s oneskorenou pubertou sa venovalo množstvo štúdií. Zistil sa všeobecný trend zmien hladín katecholamínov: pokles hladín norepinefrínu a adrenalínu a zvýšenie koncentrácie serotonínu. Ďalšou predpokladanou príčinou oneskorenej puberty je funkčná hyperprolaktinémia, ktorá môže byť spojená so znížením dopaminergného tonusu, čo vedie k zníženiu pulzatilnej sekrécie gonadotropných hormónov aj rastového hormónu.

Oneskorená puberta pri hypogonadotropnom hypogonadizme (centrálna genéza)

Základom oneskorenej puberty pri hypogonadotropnom hypogonadizme je nedostatok sekrécie gonadotropných hormónov v dôsledku vrodených alebo získaných porúch centrálneho nervového systému.

U pacientov s cystami a nádormi centrálneho nervového systému (cysty Rathkeho vaku, kraniofaryngeómy, germinómy, gliómy zrakového nervu a hypotalamu, astrocytómy, nádory hypofýzy vrátane prolaktinómov, kortikotropinómy, somatotropinómy, adenómy hypofýzy u pacientov so syndrómom mnohopočetnej endokrinnej neoplázie typu I) sa pozorovala oneskorená puberta.

Oneskorená puberta sa vyskytuje u pacientov s abnormalitami vo vývoji mozgových ciev, hypopláziou septooptickej oblasti a prednej hypofýzy, postinfekčnými (tuberkulóza, syfilis, sarkoidóza atď.) a poradiačnými (ožiarenie oblasti rastu nádoru) léziami centrálneho nervového systému, poraneniami hlavy (počas pôrodu a neurochirurgických operácií).

Medzi familiárnymi a sporadickými vrodenými ochoreniami sprevádzanými oneskorenou pubertou sú známe tieto syndrómy: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian alebo histiocytóza X (histiocytóza hypofýzy a hypotalamu Langerhansovými bunkami a ich prekurzormi) a lymfocytová hypofyzitída. Vývoj hypogonadotropného hypogonadizmu je spôsobený vrodenou absenciou alebo zníženou schopnosťou hypotalamu vylučovať GnRH v dôsledku mutácií v génoch KALI (Kallmannov syndróm), FGFR1, GPR54, géne receptora gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH) a géne leptínu a hypofýzy - gonadotropínov (nedostatok mnohých tropných hormónov v dôsledku mutácií v génoch PROP, HESX a RGH, izolovaný nedostatok FSH v dôsledku mutácií v géne b-podjednotky FSH, prohormón konvertázy-1).

Oneskorená puberta sa môže vyskytnúť aj v dôsledku závažných chronických systémových ochorení. Patria sem nekompenzované srdcové chyby, bronchopulmonálna, renálna a hepatálna insuficiencia, hemosideróza pri kosáčikovitej anémii, talasémia a Gaucherova choroba, gastrointestinálne ochorenia (celiakia, pankreatitída, kolitída so známkami malabsorpcie, Crohnova choroba, cystická fibróza), nekompenzované endokrinné ochorenia (hypotyreóza, diabetes mellitus, Itsenko-Cushingova choroba a syndróm, vrodený leptínový a somatotropný deficit, hyperprolaktinémia), chronické infekcie vrátane AIDS.

Oneskorená puberta sa môže vyskytnúť u dievčat so zlou výživou alebo porušením diéty (nútené alebo umelé hladovanie, nervová a psychogénna anorexia alebo bulímia, prejedanie sa), so zvýšenou fyzickou aktivitou, ktorá nezodpovedá individuálnym fyziologickým možnostiam (balet, gymnastika, atletika a vzpieranie, krasokorčuľovanie atď.), s dlhodobým užívaním glukokortikoidov na terapeutické účely, zneužívaním omamných a toxických psychotropných látok.

Oneskorená puberta sa môže vyvinúť pod vplyvom negatívnych faktorov prostredia, napríklad zvýšenie obsahu olova v krvnom sére nad 3 μg/dl vedie k oneskoreniu pohlavného vývoja o 2-6 mesiacov.

Oneskorená puberta pri hypergonadotropnom hypogonadizme (gonádová genéza)

Gonádová insuficiencia vedie k oslabeniu blokujúceho účinku ovariálnych steroidov na hypotalamo-hypofyzárnu oblasť reprodukčného systému a k citlivému zvýšeniu sekrécie gonadotropínov.

Najčastejšou príčinou oneskorenej puberty pri hypergonadotropnom hypogonadizme je agenéza alebo dysgenéza gonád alebo semenníkov počas kritických období ľudskej ontogenézy (primárny hypergonadotropný hypogonadizmus). Väčšina príčin hypergonadotropného hypogonadizmu sú chromozomálne a genetické abnormality (Turnerov syndróm a jeho varianty), familiárne a sporadické defekty v ovariálnej embryogenéze (čistá forma gonádovej dysgenézy s karyotypom 46.XX a 46.XY). Vývoj gonádovej dysgenézy 46.XY je spôsobený mutáciami v génoch zapojených do diferenciácie organizmu podľa mužského typu. V dôsledku porúch gonadogenézy v embryonálnom období sú gonády pacientok vlákna spojivového tkaniva alebo nediferencované gonády s prítomnosťou prvkov mužských gonád (Sertoliho bunky, Leydigove bunky, tubulárne štruktúry). Pri absencii vplyvu anti-Müllerovho hormónu (MIS) a androgénov dochádza k vývoju vnútorných a vonkajších genitálií podľa ženského typu.

Medzi faktory, ktoré narúšajú normálnu embryogenézu, môžu patriť inaktivačné mutácie v génoch beta podjednotiek LH a FSH, ako aj mutácie v génoch receptorov týchto hormónov. Primárne zlyhanie vaječníkov sa môže vyskytnúť v dôsledku autoimunitných porúch. V krvnom sére niektorých pacientok s karyotypom 46.XX alebo 47.XXX s gonádovou dysgenézou sa teda okrem dysfunkcie pohlavných žliaz zistil aj vysoký titer protilátok proti cytoplazmatickej zložke buniek vaječníkov, štítnej žľazy a pankreasu. Takíto pacienti vykazujú aj príznaky hypotyreózy a diabetes mellitus.

K nedostatočnosti pohlavných žliaz môže dôjsť, keď sa normálne vyvinuté vaječníky vyvinú rezistencia na gonadotropné podnety, ako aj v dôsledku predčasného vyčerpania vaječníkov. Medzi zriedkavé autoimunitné ochorenia sprevádzané ovariálnou dysgenézou patrí syndróm ataxie-teleangiektázie.

Medzi metabolické poruchy, ktoré môžu spôsobiť primárne zlyhanie vaječníkov, patrí nedostatok enzýmov zapojených do syntézy ovariálnych hormónov. Jedinky s funkčnými mutáciami v géne zodpovednom za tvorbu 20,22-desmolázy majú normálny súbor oocytov, ale kvôli poruche biosyntézy steroidných hormónov nie sú ich vaječníky schopné vylučovať androgény a estrogény. Blokáda steroidogenézy v štádiu účinku 17a-hydroxylázy vedie k akumulácii progesterónu a deoxykortikosterónu. Mutácia sa prenáša vertikálne v rodine a môže postihnúť dievčatá aj chlapcov. Niektorí jedinci, ktorí sú homozygotní, majú gonádovú dysgenézu. Dievčatá, ktoré prežijú do puberty, majú oneskorenú pubertu, pretrvávajúcu hypertenziu a vysoké hladiny progesterónu.

Medzi dedičné enzymatické poruchy, ktoré sú sprevádzané oneskoreným sexuálnym a fyzickým vývojom, patrí galaktozémia. Toto autozomálne recesívne ochorenie je charakterizované nedostatkom galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy, ktorá sa podieľa na premene galaktózy na glukózu.

Oneskorená puberta u dievčat môže byť spôsobená získaným zlyhaním vaječníkov (v dôsledku odstránenia vaječníkov v ranom detstve, poškodenia folikulárneho aparátu počas ožarovania alebo cytotoxickej chemoterapie). Existujú správy o vzniku hypergonadotropného hypogonadizmu po bilaterálnej torzii vaječníkov, autoimunitnej ooforitíde, infekčných a hnisavých zápalových procesoch.

Syndróm testikulárnej feminizácie ako príčina oneskorenej puberty s primárnou amenoreou nie je skutočnou formou oneskorenej puberty, a preto je opísaný v samostatnej kapitole.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]