Sepsa u detí

Sepsa u detí doteraz zostáva hlavnou príčinou úmrtnosti pediatrických pacientov v nemocniciach.

Počas posledných 10 rokov sa definícia sepsy u detí používa rovnako ako u dospelých, s rôznymi kritickými prahovými hodnotami SIRS. Zároveň je známe, že podiel detí so sprievodnými ochoreniami (vrátane porúch imunity) medzi chorými deťmi so závažnou sepsou prevyšuje podiel u dospelých.

V súčasnosti sa sepsa chápe ako systémová zápalová reakcia s podozrením na infekciu alebo s preukázanou infekciou (bakteriálneho, vírusového, plesňového alebo rickettsiózneho pôvodu).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Závažná sepsa je štvrtou najčastejšou príčinou úmrtí u detí mladších ako 1 rok a druhou najčastejšou príčinou úmrtí u detí vo veku od 1 do 14 rokov. V roku 1995 bolo v Spojených štátoch hlásených viac ako 42 000 prípadov bakteriálnej alebo plesňovej sepsy u detí s úmrtnosťou 10,3 % (t. j. približne 4 300 pacientov, čo predstavuje 7 % všetkých detských úmrtí). Náklady na liečbu sepsy u detí v Spojených štátoch predstavujú 1,97 miliardy dolárov ročne.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klasifikácia sepsy

Syndróm systémovej zápalovej odpovede - prítomnosť aspoň dvoch z nasledujúcich štyroch kritérií, z ktorých jedno musí byť abnormálna teplota alebo počet bielych krviniek.

1. centrálna teplota >38,5 °C alebo <36,0 °C,
2. tachykardia, definovaná ako priemerná srdcová frekvencia presahujúca dve štvorcové odchýlky od vekovej normy (pri absencii vonkajších a bolestivých podnetov, dlhodobom užívaní liekov) trvajúca viac ako 30 minút, u detí do 1 roka - bradykardia, definovaná ako priemerná srdcová frekvencia nižšia ako 10. vekový percentil (pri absencii vonkajšieho vagového podnetu, užívaní betablokátorov alebo vrodených srdcových chýb) trvajúca viac ako 30 minút,
3. priemerná frekvencia dýchania presahujúca dve štvorcové odchýlky od vekovej normy alebo potreba mechanickej ventilácie pri akútnom ochorení, ktoré nie je spojené s celkovou anestéziou alebo neuromuskulárnymi ochoreniami,
4. počet leukocytov je väčší alebo menší ako veková norma (nie sekundárna leukopénia spôsobená chemoterapiou) alebo viac ako 10 % nezrelých neutrofilov.

Infekcia – predpokladaná alebo preukázaná (bakteriálna kultúra, histologické potvrdenie infekcie alebo pozitívna PCR) spôsobená akýmkoľvek patogénnym mikroorganizmom alebo klinickými syndrómami spojenými s vysokou pravdepodobnosťou infekcie. Dôkazom infekcie sú pozitívne nálezy alebo klinické vysvetlenie na zobrazovacích alebo laboratórnych testoch (leukocyty v sterilných telesných tekutinách a dutinách, petechiálna alebo purpurová vyrážka alebo akútna purpura, pľúcne infiltráty na röntgenových snímkach, perforácia čriev).

Sepsa - SIRS v prítomnosti alebo v dôsledku podozrenia na infekciu alebo preukázanej infekcie.

Závažná sepsa je sepsa plus jeden z nasledujúcich príznakov: dysfunkcia kardiovaskulárnych orgánov alebo ARDS, alebo dve alebo viac dysfunkcií iných orgánov a systémov (respiračný, renálny, neurologický, hematologický, hepatobiliárny).

Septický šok - sepsa a dysfunkcia kardiovaskulárnych orgánov.

Definícia a klasifikácia detskej sepsy boli založené na kritériách SIRS použitých v klinickej štúdii ENHANCE s rekombinantným ľudským aktivovaným proteínom C pri ťažkej sepse u detí. Odborníci zohľadnili, že u detí sú tachykardia a tachypnoe nešpecifickými príznakmi mnohých patologických procesov. V tomto ohľade sú hlavné rozdiely v definícii SIRS medzi dospelými a deťmi to, že na diagnostiku SIRS u detí sú potrebné buď zmeny telesnej teploty, alebo zmeny v počte bielych krviniek (SIRS u dieťaťa nemožno diagnostikovať len na základe dyspnoe a tachykardie). Okrem toho by sa niektoré kritériá mali upraviť s ohľadom na vek dieťaťa. Najmä bradykardia môže byť príznakom SIRS u novorodencov a dojčiat, zatiaľ čo u starších detí je zriedkavá srdcová frekvencia príznakom preterminálneho stavu. Hypotermia (telesná teplota pod 36 °C) môže tiež naznačovať závažnú infekciu, najmä u dojčiat.

Telesná teplota nad 38,5 °C zvyšuje špecificitu a ovplyvňuje charakter intenzívnej starostlivosti. Teplota meraná na palci na nohe temporálnym alebo axilárnym prístupom sa nedá považovať za dostatočne presnú. Centrálna teplota by sa mala merať rektálnym, močovým alebo centrálnym katétrom (v pľúcnej tepne).

U dospelých a malých detí sa diagnostické kritériá septického šoku výrazne líšia. V pediatrickej praxi sa šok definuje ako tachykardia (môže chýbať pri hypotermii) s príznakmi zníženej perfúzie (oslabenie periférneho pulzu v porovnaní s centrálnym, zmeny v jeho plnení, predĺženie času plnenia kapilár na 2 s alebo viac, mramorované a studené končatiny, znížená diuréza). Treba mať na pamäti, že u detí je arteriálna hypotenzia neskorým príznakom šoku, prejavom dekompenzácie obehového systému, t. j. šok u dieťaťa sa môže vyskytnúť dlho pred nástupom arteriálnej hypotenzie.

Treba poznamenať, že pre vyššie uvedené body neexistuje žiadna dôkazová základňa, takže poskytnuté informácie sú založené na odborných názoroch a údajoch z lekárskej literatúry.

Je potrebné zohľadniť vekové charakteristiky pacientov, pretože klinické rozdiely medzi SIRS a orgánovým zlyhaním do značnej miery závisia od fyziologických zmien, ktoré sa vyskytujú v tele dieťaťa počas jeho rastu. Z tohto dôvodu definícia sepsy u dieťaťa závisí od biologického aj skutočného veku a laboratórnych údajov. Berúc do úvahy charakteristiky priebehu sepsy, navrhuje sa 6 klinicky a fyziologicky významných vekových skupín, ako aj prahové diagnostické hodnoty príznakov SIRS.

Vekové skupiny detí vo vzťahu k definícii ťažkej sepsy

Novorodenci	0-7 dní života
Novorodenci	1 týždeň - 1 mesiac
Bábätká	1 mesiac - 1 rok
Predškoláci	2 – 5 rokov
Školáci	6-12 rokov
Tínedžeri	13-18 rokov

Tieto vekové skupiny boli určené s ohľadom na charakteristiky možného rizika invazívnych infekcií, vekovú špecifickosť, antibiotickú liečbu a vekom súvisiace kardiorespiračné fyziologické zmeny. Dôležitým znakom vekovej gradácie je rozdelenie novorodencov do dvoch skupín do 7 dní a od 7 dní do 1 mesiaca.

[ 12 ]

Diagnostické kritériá pre orgánovú dysfunkciu u detí so závažnou sepsou

Kardiovaskulárna dysfunkcia - arteriálna hypotenzia napriek intravenóznemu podávaniu tekutín v dávke 40 ml/kg počas 2 hodín (systolický krvný tlak znížený o dve štvorcové odchýlky od vekovo špecifickej normálnej hodnoty) alebo potreba vazopresorov na udržanie krvného tlaku v normálnom rozmedzí (dopamín alebo dobutamín viac ako 5 mcg/kg za minútu alebo akákoľvek dávka adrenalínu alebo norepinefrínu), alebo dva z nasledujúcich piatich symptómov:

1. metabolická acidóza (deficit báz nad 5 mmol/l),
2. laktátacidémia nad 4 mmol/l,
3. oligúria (diuréza <0,5 ml/kg za hodinu, u novorodencov <1 ml/kg za hodinu),
4. predĺženie času plnenia kapiláry o viac ako 5 s,
5. teplotný gradient medzi kožou a konečníkom presahujúci 3 °C.

Respiračná dysfunkcia paO2/FiO2 <300 pri absencii cyanotickej vrodenej srdcovej chyby alebo pridruženej pľúcnej patológie, alebo paCO2 >60 mmHg, alebo 20 mmHg nad normálnym paCO2, alebo potreba FiO2 >0,5 na udržanie SaO2 >92 %, alebo potreba mechanickej ventilácie.

Neurologická dysfunkcia Skóre na Glasgowskej škále kómy <11 bodov alebo akútna zmena duševného stavu so znížením skóre na Glasgowskej škále kómy o 3 body.

Hematologická dysfunkcia - počet krvných doštičiek <80x109 ^/ l alebo pokles o 50 % najvyššieho počtu za posledné 3 dni (u chronických onkohematologických pacientov).

Porucha funkcie obličiek - plazmatický kreatinín je 2-krát vyšší ako veková norma alebo sa 2-krát zvýšil oproti východiskovej hodnote.

Porucha funkcie pečene:

• celková koncentrácia bilirubínu > 68,4 μmol/l (okrem novorodencov),
• Aktivita ALT je 2-krát vyššia ako veková norma

Mikrobiologická diagnostika sepsy zahŕňa vyšetrenie pravdepodobného zdroja infekcie a periférnej krvi. Ak je z oboch lokusov izolovaný ten istý patogénny mikroorganizmus, jeho etiologická úloha sa považuje za preukázanú. Ak sú zo zdroja infekcie a periférnej krvi izolované rôzne patogény, musí sa posúdiť etiologický význam každého z nich. Treba mať na pamäti, že bakterémia (prítomnosť mikroorganizmu v systémovom krvnom obehu) nie je patognomickým príznakom sepsy. Detekcia mikroorganizmov bez klinického a laboratórneho potvrdenia SIRS by sa nemala považovať za sepsu, ale za prechodnú bakterémiu.

Pri izolácii typických patogénnych mikroorganizmov (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, huby) stačí na stanovenie diagnózy jeden pozitívny výsledok. Pri izolácii kožných saprofytov sú na potvrdenie skutočnej bakteriémie potrebné dve hemokultúry.

Niektorí odborníci odporúčajú včasnú agresívnu liečbu pediatrických pacientov s ťažkou sepsou a septickým šokom, aby sa v priebehu nasledujúcich 5 rokov znížila úmrtnosť o 25 %. Komplexná intenzívna starostlivosť o pediatrickú sepsu by mala zahŕňať kontrolu zdroja (v spolupráci s chirurgmi), adekvátnu antibakteriálnu liečbu, viaczložkovú súbežnú intenzívnu starostlivosť a prevenciu pridružených orgánových dysfunkcií.

[ 13 ]

Liečba sepsy u detí

Antibakteriálna terapia

Najdôležitejšou súčasťou intenzívnej starostlivosti o sepsu sú antibiotiká, pretože včasná adekvátna empirická antibakteriálna liečba sepsy pomáha znižovať úmrtnosť a frekvenciu jej komplikácií. Preto by sa antibiotiká na sepsu mali predpísať ihneď po stanovení nozologickej diagnózy a pred získaním výsledkov bakteriologického vyšetrenia. Po získaní výsledkov bakteriologického vyšetrenia je možné režim antibiotickej liečby zmeniť s ohľadom na citlivosť izolovanej mikroflóry.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Dávky antibiotík (jednorazové) na liečbu sepsy u detí

Penicilíny

Amoxicilín/klavulanát	30 mg/kg amoxicilínu 2-krát denne	30 – 40 mg/kg amoxicilínu 3-krát denne
Ampicilín	50 mg/kg 3-krát denne	50 mg/kg 4-krát denne
Oxacilín	50 mg/kg 3-krát denne	50 mg/kg 4-krát denne
Tikarcilín/klavulanát	80 mg/kg 2-krát denne	80 mg/kg 3-krát denne

Cefazolíny I. – III. generácie bez antipseudomonálnej aktivity

Cefazalín	20 mg/kg 2-3 krát/deň	30 mg/kg 3-krát denne
Cefotaxím	50 mg/kg 3-krát denne	30 – 50 mg/kg 3-krát denne
Ceftriaxón	50 mg/kg 1-krát denne	50 – 75 mg/kg 1-krát denne
Cefuroxím	50 mg/kg 3-krát denne	50 mg/kg 3-krát denne
Cefazolíny I.-III. generácie s antipseudomonálnou aktivitou
Cefepim	30 mg/kg 3-krát denne	30 mg/kg 3-krát denne
Cefoperazón	30 mg/kg 2-krát denne	30 mg/kg 3-krát denne
Ceftazidím	50 mg/kg 2-3 krát/deň	50 mg/kg 3-krát denne
Cefoperazón/sulbaktám	20 mg/kg cefoperazónu 2-krát denne	20 mg/kg cefoperazónu 2-krát denne

Karbapenémy

Meropenem	20 mg/kg 3-krát denne	20 mg/kg 3-krát denne
Imipenem/cilastatín	| 15 mg/kg 4-krát/deň |	15 mg/kg 4-krát denne

Aminoglykozidy

Amikacín	7,5 – 10 mg/kg 1-krát denne	10 – 15 mg/kg 1-krát denne
Gentamicín	2 – 4 mg/kg 2-krát denne	4 mg/kg 2-krát denne
Netilmicín	4 – 6 mg/kg 1-krát denne	5 – 7 mg/kg 1-krát denne

Fluórchinolóny

Ciprofloxacín

Neuplatňuje sa

5 – 10 mg/kg 2-krát denne

Lieky s antianaeróbnou aktivitou

Metronidazol

3,5 mg/kg 2-krát denne

7,5 mg/kg 2-krát denne

Lieky s antistafylokokovou aktivitou

Vankomycín	20 mg/kg 2-krát denne	20 – 30 mg/kg 2-krát denne
Linezolid	10 mg/kg 2-krát denne	10 mg/kg 2-krát denne
Rifampicín	5 mg/kg 2-krát denne	5 mg/kg 2-krát denne
Fusidín	20 mg/kg 3-krát denne	20 mg/kg 3-krát denne

Lieky s antifungálnou aktivitou

Amfotericín B	0,25 – 1 mg/kg 1-krát denne	0,25 – 1 mg/kg 1-krát denne
Vorikonazol	Žiadne údaje	8 mg/kg 2-krát/prvý deň, potom 4 mcg 2-krát/deň
Kaspofungín	50 mg/m2 1-krát denne	50 mg/m2 1-krát denne
Flukonazol	10 – 15 mg/kg 1-krát denne	10 – 15 mg/kg 1-krát denne

Pre vykonanie adekvátneho mikrobiologického krvného testu je potrebné dodržiavať nasledujúce pravidlá:

• Krv na vyšetrenie by sa mala odobrať pred predpísaním antibiotík. Ak sa už podáva antibakteriálna liečba, krv by sa mala odobrať pred podaním lieku. Odber krvi na vrchole horúčky nezvyšuje citlivosť metódy.
• Krv na vyšetrenie sa musí odobrať z periférnej žily.
• Krv z venózneho katétra by sa mala odobrať na mikrobiologické vyšetrenie iba v prípade podozrenia na sepsu spojenú s katétrom. V tomto prípade by sa mala vykonať simultánna kvantitatívna bakteriologická štúdia krvi získanej z intaktnej periférnej žily a z podozrivého katétra. Ak je z oboch vzoriek izolovaný ten istý mikroorganizmus a kvantitatívny pomer počtu baktérií vo vzorkách z katétra a žily je rovný alebo väčší ako 5, katéter je s najväčšou pravdepodobnosťou zdrojom sepsy a mal by sa odstrániť.

Starostlivá príprava kože v mieste vpichu periférnej žily, uzáveru fľaše s médiom a použitie komerčných systémov na odber krvi s adaptérom môže znížiť stupeň kontaminácie vzoriek na 3 % alebo menej.

Empirický výber antibakteriálnych liekov už v prvej fáze liečby určuje použitie antibiotík s dostatočne širokým spektrom účinku, niekedy v kombinácii, vzhľadom na rozsiahly zoznam potenciálnych patogénov s rôznou citlivosťou. Pri lokalizácii primárnej lézie v brušnej dutine a orofarynxe by sa mala predpokladať aj účasť anaeróbnych mikroorganizmov v infekčnom procese. Ďalším parametrom, ktorý určuje počiatočný empirický terapeutický program sepsy, je závažnosť ochorenia. Závažná sepsa s MOF má vyššiu úmrtnosť a terminálny septický šok, preto by sa u dieťaťa s ťažkou sepsou malo maximálne dávkovanie antibakteriálnej liečby vykonávať v najskoršom štádiu liečby. Vzhľadom na to, že včasné použitie adekvátnej antibakteriálnej liečby znižuje riziko úmrtia, faktor účinnosti antibiotika by mal dominovať nad jeho nákladmi.

Okrem toho racionálna voľba počiatočného režimu antibakteriálnej liečby sepsy závisí nielen od lokalizácie zdroja (ohniska) infekcie, ale aj od podmienok výskytu infekcie (komunitná alebo nozokomiálna). Je tiež potrebné plánovať nielen pokrytie všetkých potenciálnych patogénov, ale aj možnosť účasti multirezistentných nemocničných kmeňov mikroorganizmov (tzv. problémových mikroorganizmov) na infekčnom procese. Patria sem mnohé grampozitívne (meticilín-rezistentné stafylokoky, penicilín-rezistentné pneumokoky, multirezistentné enterokoky) a gramnegatívne (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) baktérie. V tomto ohľade je optimálnym režimom empirickej liečby ťažkej nozokomiálnej sepsy použitie karbapenémov (meropenem, imipenem) ako liekov s najširším spektrom účinku a najnižšou úrovňou rezistencie medzi „problémovými“ kmeňmi gramnegatívnych baktérií. Pri predpisovaní imipenemu dieťaťu treba mať na pamäti, že pripravený roztok sa musí použiť do 1 hodiny, inak sa stane nepoužiteľným (t. j. je neprijateľné podať pacientovi liek z jednej fľaše do 24 hodín). Okrem toho meropeném lepšie preniká do mozgového tkaniva, a preto slúži ako liek voľby pri sepse na pozadí meningitídy, zatiaľ čo imipenem so zhoršenou priepustnosťou hematopoetickej bariéry (HEB) môže v dôsledku pôsobenia cilastatínovej zložky spôsobiť záchvaty.

Antibakteriálna liečba sepsy s neznámym primárnym ložiskom

Podmienky výskytu	Lieky prvej línie	Alternatívne lieky
Sepsa vyvinutá v komunitnom prostredí	Amoxicilín/klavulanát (sulbaktám) ± aminoglykozid	Ciprofloxacín + metronidazol
	Ampicilín/sulbaktám + aminoglykozid
	Ceftriaxón ± metronidazol
	Cefotaxím ± metronidazol
Sepsa získaná v nemocnici bez MODS	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazón/sulbaktám	Imipenem
		Ceftazidím ± metronidazol
		Ciprofloxacín + metronidazol
Sepsa vyvinutá v nemocničnom prostredí, prítomnosť MODS	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazón/sulbaktám
		Ciprofloxacín ± metronidazol

Ak sú indikované liečebné režimy neúčinné, má sa posúdiť vhodnosť ďalšieho podávania vankomycínu alebo linezolidu, ako aj systémových antimykotík (flukonazol, kaspofungín, vorikonazol).

Keď sa z krvi alebo primárneho zdroja infekcie zistí etiologicky významný mikroorganizmus, je možné vykonať etiotropnú terapiu s prihliadnutím na citlivosť, čo výrazne zvyšuje účinnosť liečby.

Odporúčania pre etiotropnú liečbu sepsy

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Grampozitívne organizmy
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacilín	Amoxicilín/klavulanát
	Cefazolín	Cefuroxím
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vankomycín	Rifampicín + kotrimoxazol (ciprofloxacín)
	Linezolid
OP		Fusidín + kotrimoxazol (ciprofloxacín)
Ampicilín	Vankomycín
Benzylpenicilín	Cefotaxím
	Ceftriaxón
Cefotaxím	Ampicilín
Ceftriaxón	Benzylpenicilín
Cefepim	Vankomycín
	Meropenem
	Imipenem
Ampicilín + gentamicín	Vankomycín ± gentamicín
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vankomycín + gentamicín
Gramnegatívne organizmy
E. coli,	Amoxicilín/klavulanát	Meropenem
P. mirabilis	Cefotaxím	Imipenem
	Ceftriaxón	Cefepim
		Ciprofloxacín
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacín
P. vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazón/sulbaktám
		Cefotaxím
		Ceftriaxón
		Ciprofloxacín
Enterobacter spp.	Meropenem	Amikacín
Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaxím
Serratia spp.	Cefepim	Ceftriaxón
		Ciprofloxacín
Acinetobacter spp.	Meropenem	Ampicilín/sulbaktám
	Imipenem	Ceftazidím + amikacín
	Cefoperazón/sulbaktám	Ciprofloxacín + amikacín
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazón/sulbaktám + amikacín
	Ceftazidím + amikacín	Ciprofloxacín ± amikacín
	Cefepim + amikacín	Imipenem
Meropenem	Ceftazidím
Ciprofloxacín	Cefoperazón
	Ko-trimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Ko-trimoxazol	Tikarcilín/klavulanát
Candida spp.	Flukonazol	Vorikonazol
	Kaspofungín	Amfotericín B

Anaeróbne mikroorganizmy nie sú klinicky významné pri všetkých formách sepsy, ale najmä vtedy, keď je primárne ložisko lokalizované v brušnej dutine (zvyčajne Bacteroides spp.) alebo mäkkých tkanivách (Clostridium spp. atď.). V týchto prípadoch je vhodné predpísať antibakteriálne liečebné režimy s antianaeróbnou aktivitou. Chránené ß-laktámy a karbapenémy vykazujú vysokú aktivitu proti anaeróbnym mikroorganizmom a možno ich použiť v monoterapii. Cefalosporíny, aminoglykozidy a fluorochinolóny (okrem moxifloxacínu) nemajú klinicky významnú aktivitu proti anaeróbom, preto by sa mali kombinovať s metronidazolom.

Plesňová sepsa sa považuje za najzávažnejšiu formu ochorenia s úmrtnosťou presahujúcou 50 %. V praxi intenzívnej starostlivosti sa plesňová sepsa najčastejšie vzťahuje na kandidémiu a akútnu diseminovanú kandidózu. Kandidémia je jednorazová izolácia Candida spp. počas hemokultúry, odobratej počas obdobia zvýšenia telesnej teploty nad 38 °C alebo za prítomnosti iných príznakov SIRS. Akútna diseminovaná kandidóza sa chápe ako kombinácia kandidémie s mykologickými alebo histologickými príznakmi poškodenia hlbokého tkaniva alebo izolácia Candida spp. z dvoch alebo viacerých normálne sterilných lokusov tela.

Možnosti liečby plesňovej sepsy sú bohužiaľ v súčasnosti obmedzené na štyri lieky: amfotericín B, kaspofungín, flukonazol a vorikonazol. Pri výbere antimykotického lieku je dôležité poznať rod Candida, pretože niektoré z nich (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) sú najčastejšie rezistentné na azoly, ale zostávajú citlivé na amfotericín B a kaspofungín, ktorý je pre makroorganizmus oveľa menej toxický. Okrem toho treba mať na pamäti, že neodôvodnene časté používanie flukonazolu na prevenciu plesňovej superinfekcie vedie k selekcii kmeňov C. albicans, ktoré sú tiež rezistentné na azoly, ale zvyčajne sú citlivé na kaspofungín.

Treba mať na pamäti, že použitie antibakteriálnej liečby neznamená potrebu súčasného podávania antimykotík na prevenciu hubovej superinfekcie. Použitie antimykotík na primárnu prevenciu invazívnej kandidózy sa odporúča len pacientom s vysokým rizikom vzniku tejto komplikácie (predčasný pôrod, imunosupresia, opakovaná črevná perforácia).

Pri výbere antibakteriálnej terapie treba zohľadniť aj funkciu pečene a obličiek. Pri akútnom zlyhaní obličiek sú aminoglykozidy a vankomycín kontraindikované, úprava dávky flukonazolu je potrebná a pri akútnom zlyhaní obličiek a hyperbilirubinémii novorodencov sa ceftriaxón, metronidazol a amfotericín B nepoužívajú.

Kritériá pre primeranosť antibakteriálnej liečby sepsy:

• Pozitívna dynamika hlavných orgánových symptómov infekcie.
• Žiadne známky SIRS.
• Normalizácia funkcie gastrointestinálneho traktu.
• Normalizácia počtu leukocytov v krvi a leukocytového vzorca.
• Negatívna hemokultúra.

Pretrvávanie iba jedného príznaku bakteriálnej infekcie (horúčka alebo leukocytóza) sa nepovažuje za absolútnu indikáciu pre pokračovanie antibakteriálnej liečby. Izolovaná subfebrilná horúčka (maximálna denná teplota do 37,9 °C) bez zimnice a zmien v krvnom teste zvyčajne nie je indikáciou pre pokračovanie antibiotickej liečby, rovnako ako pretrvávanie miernej leukocytózy (9-12x10 ⁹ /l) bez posunu doľava a iných príznakov bakteriálnej infekcie.

Pri absencii stabilnej klinickej a laboratórnej odpovede na adekvátnu antibakteriálnu liečbu do 5-7 dní je potrebné ďalšie vyšetrenie (ultrazvuk, CT, MRI atď.) na hľadanie komplikácií alebo infekčného ložiska inej lokalizácie. Okrem toho treba mať na pamäti, že pri sepse na pozadí osteomyelitídy, endokarditídy, hnisavej meningitídy je potrebné dlhšie trvanie antibakteriálnej liečby kvôli ťažkostiam s dosiahnutím účinných koncentrácií liekov vo vyššie uvedených orgánoch. Pri infekciách spôsobených S. aureus sa zvyčajne odporúčajú dlhšie cykly antibiotickej liečby (2-3 týždne).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infúzno-transfúzna liečba sepsy

Intenzívna infúzna terapia sa považuje za počiatočnú liečbu sepsy. Jej cieľom je doplniť deficit cirkulujúceho objemu krvi a obnoviť adekvátnu perfúziu tkanív, znížiť plazmatickú koncentráciu toxických metabolitov a prozápalových cytokínov a normalizovať homeostatické poruchy.

V prípade systémovej hypotenzie je potrebné podať intravenózne tekutinu v objeme 40 ml/kg počas 2 hodín. Následne by malo dieťa v prípade potreby dostávať maximálne denné množstvo tekutiny povolené pre jeho vek - na pozadí diuretickej liečby.

V súčasnosti neexistujú jasné odporúčania týkajúce sa výberu typu infúzneho média pri sepse u detí. Môžu sa použiť kryštaloidy (vyvážené soľné roztoky, izotonický roztok chloridu sodného, 5% roztok glukózy) aj koloidy (albumín, roztoky hydroxyetylškrobu). Kryštaloidné roztoky nemajú negatívny vplyv na hemostázu, nespôsobujú anafylaktoidné reakcie, zatiaľ čo koloidy cirkulujú v cievnom riečisku dlhšie na pozadí syndrómu kruhového úniku a vo väčšej miere zvyšujú CCP. Vo všeobecnosti sú skúsenosti s používaním syntetických koloidov u detí (najmä novorodencov) výrazne menšie ako u dospelých pacientov. V tomto ohľade sa u novorodencov a detí prvého roka života s hypovolémiou za lieky voľby považujú kryštaloidy v kombinácii s roztokmi albumínu (10-20 ml/kg). U starších detí sa zloženie infúzneho terapeutického programu nelíši od zloženia u dospelých a závisí od stupňa hypovolémie, prítomnosti a fázy DIC, prítomnosti periférneho edému a koncentrácie albumínu v krvi. Roztoky sódy alebo trometamolu (trisamínu) sa nemajú podávať pri hodnotách pH > 7,25.

Treba mať na pamäti, že pri ťažkom ARDS preniká intravenózne podaný albumín do pľúcneho intersticiu a môže zhoršiť výmenu plynov. Z tohto dôvodu je pri ťažkom ARF potrebné podať testovaciu dávku 5 ml/kg albumínu a prerušiť infúziu na posúdenie výmeny plynov; ak nedôjde k zhoršeniu oxygenácie do 30 minút, možno podať zostávajúce množstvo albumínu. Transfúzia FFP a kryoprecipitátu je indikovaná iba v prípade klinických príznakov DIC. Pokiaľ ide o transfúziu erytrocytov, neexistujú jednoznačné odporúčania na ich použitie pri detskej sepse. Väčšina odborníkov odporúča udržiavať hemoglobín na úrovni 100 g/l pri sepse. Povinnou podmienkou pre transfúziu FFP a darcovských erytrocytov je použitie leukocytových filtrov, pretože darcovské leukocyty zohrávajú vedúcu úlohu pri zhoršovaní prejavov SIRS a ARDS.

Inotropná a vazoaktívna liečba sepsy

Ak po intravenóznom podaní 40 ml/kg tekutiny počas 2 hodín alebo po dosiahnutí centrálneho venózneho tlaku 10-12 mm Hg zostane krvný tlak pod vekovou normou, je potrebné začať s infúziou katecholamínov (dopamín, dobutamín, adrenalín, norepinefrín). Vzhľadom na nemožnosť použitia Swan-Ganzovho katétra a termodilučnej metódy na meranie CO u detí je potrebné pri výbere katecholamínu riadiť sa echokardiografickými údajmi. Ak dôjde k poklesu LVEF na 40 % alebo menej, je potrebné začať s infúziou dopamínu alebo dobutamínu v dávke 5-10 mcg/(kg × min). Kombinácia infúzie dopamínu a dobutamínu je možná, ak monoterapia jedným z nich v dávke 10 mcg/(kg × min) nevedie k hemodynamickej stabilizácii. Ak sa pozoruje systémová hypotenzia na pozadí normálnej LVEF (viac ako 40 %), liekmi voľby sú norepinefrín alebo epinefrín (v dávke 0,02 mcg/kg za minútu a vyššej - kým sa nedosiahne prijateľná hodnota krvného tlaku). Infúzia epinefrínu je tiež indikovaná pri poklese LVEF, ak podávanie kombinácie dopamínu a dobutamínu [v dávke najmenej 10 mcg/(kg × min) každého] nie je dostatočné na udržanie stabilného krvného obehu.

Je dôležité si uvedomiť, že Frank-Starlingov zákon nefunguje u malých detí a jediný spôsob, ako kompenzovať znížený srdcový výdaj, je vysoká srdcová frekvencia. V tomto ohľade nie je možné bojovať s tachykardiou u dieťaťa a akékoľvek antiarytmiká sú kontraindikované v podmienkach nízkeho srdcového výdaja.

Nutričná podpora

Vývoj sklerózy multiplex pri sepse je zvyčajne sprevádzaný hypermetabolizmom. Autokanibalizmus (pokrývanie energetických potrieb na úkor materiálu vlastných buniek) vedie k zhoršeniu prejavov sklerózy multiplex. V tomto ohľade zohráva adekvátna nutričná podpora pri sepse rovnako dôležitú úlohu ako antibiotická liečba. Výber metódy nutričnej podpory závisí od stupňa nutričného deficitu a gastrointestinálnej dysfunkcie - orálna enterálna výživa, výživa sondou, parenterálna výživa, zmiešaná výživa.

S enterálnou výživou by sa malo začať čo najskôr, ak je to možné - do 24-36 hodín po prijatí dieťaťa na jednotku intenzívnej starostlivosti. Ako východiskovú zmes pre enterálnu výživu je potrebné použiť semielementárne detské enterálne zmesi, po ktorých nasleduje (na pozadí normalizácie funkcie gastrointestinálneho traktu) prechod na štandardné adaptované mliečne zmesi. Počiatočný objem jednorazového kŕmenia je 3-4 ml/kg, po ktorom nasleduje postupné zvyšovanie na vekovú normu v priebehu 2-3 dní.

Parenterálna výživa pri sepse je indikovaná, keď nie je možné vykonať enterálnu výživu v plnom rozsahu, nelíši sa od iných stavov. Treba si uvedomiť len to, že v akútnej fáze je potrebné zaviesť minimálne množstvo energie pre daný vek a vo fáze stabilného hypermetabolizmu sa zavádza maximálne množstvo energie. Existujú dôkazy o tom, že obohatenie enterálnej aj parenterálnej výživy glutamínom (dipeptivenom) pri sepse pomáha znižovať úmrtnosť a chorobnosť v nemocniciach.

Kontraindikácie akejkoľvek nutričnej podpory:

• Refraktérny šok (hypotenzia spôsobená infúziou adrenalínu alebo norepinefrínu v dávke vyššej ako 0,1 mcg/kg za minútu).
• Nekontrolovaná arteriálna hypoxémia.
• Dekompenzovaná metabolická acidóza.
• Neupravená hypovolémia.

Aktivovaný proteín C

Príchod aktivovaného proteínu C (Zigris), na základe údajov získaných v multicentrických štúdiách (PROWESS, ENHANCE), sa stal významným prelomom v liečbe ťažkej sepsy u dospelých. Štúdia o účinnosti aktivovaného proteínu C u detí (RESOLVE) zatiaľ nebola v čase písania tejto smernice ukončená. Získané predbežné údaje nám však umožňujú odporučiť jeho podávanie pri ťažkej sepse s MOF a u detí.

Indikácie pre použitie aktivovaného proteínu C u detí zahŕňajú prítomnosť akútneho respiračného zlyhania alebo akútne respiračné zlyhanie na pozadí sepsy. Kardiovaskulárna dysfunkcia, ako sa aplikuje na podávanie aktivovaného proteínu C, sa chápe ako potreba infúzie >5 mcg/kg za minútu dopamínu alebo dobutamínu, alebo adrenalínu/norepinefrínu/fenylefrínu v akejkoľvek dávke, napriek podávaniu 40 ml/kg tekutiny počas 2 hodín. Respiračná dysfunkcia sa chápe ako potreba invazívnej mechanickej ventilácie na pozadí sepsy. Zvláštnosťou použitia aktivovaného proteínu C je jeho podávanie v prvých 24 hodinách od nástupu vyššie uvedených indikácií. Podľa štúdie ENHANCE bola úmrtnosť v skupine pacientov, ktorí začali s infúziou aktivovaného proteínu C v prvých 24 hodinách po nástupe orgánovej dysfunkcie, nižšia ako v skupine s neskorším začiatkom infúzie. Liek sa podáva intravenózne kvapkovo počas 24 hodín v dávke 24 mcg/kg za hodinu.

Počas diagnostických a terapeutických invazívnych zákrokov je potrebné prerušenie infúzie liekov. Monitorovanie koagulačných parametrov môže pomôcť identifikovať pacientov s vyšším rizikom krvácania, ale jeho výsledky neslúžia ako základ pre úpravu dávky lieku. OPN a HD sa nepovažujú za kontraindikáciu liečby aktivovaným proteínom C, zatiaľ čo úprava dávky na pozadí extrakorporálnych detoxikačných metód pri systémovej heparinácii nie je indikovaná.

Prerušenia infúzie aktivovaného proteínu C počas invazívnych zákrokov odporúčané opatrenia

„Malé“ procedúry
Katetrizácia radiálnej alebo femorálnej artérie	Infúziu prerušte 2 hodiny pred zákrokom a obnovte ju ihneď po zákroku, ak nedôjde ku krvácaniu.
Katetrizácia femorálnej žily
Výmena intubácie alebo tracheostomickej kanyly (ak nie je urgentný stav)
Invazívnejšie zákroky
Zavedenie centrálneho venózneho katétra alebo Swan-Ganzovho katétra (do podkľúčnej alebo jugulárnej žily)	Infúziu prerušte 2 hodiny pred zákrokom a obnovte ju 2 hodiny po zákroku, ak nedôjde ku krvácaniu.
Lumbálna punkcia
Hrudná drenáž alebo torakocentéza Paracentéza Perkutánna drenáž Nefrostómia Gastroskopia (biopsia možná) Chirurgické ošetrenie rany (dekubitálny vred, infikovaná rana, výmena obväzu na otvorenej brušnej dutine atď.)
„Veľké“ procedúry
Operácia (laparotómia, torakotómia, rozsiahle chirurgické ošetrenie rany atď.)	Infúziu prerušte 2 hodiny pred zákrokom a obnovte ju 12 hodín po jeho ukončení.
Epidurálny katéter	Nepoužívajte drotrekogín alfa (aktivovaný) počas epidurálnej katetrizácie ani nezačínajte infúziu lieku 12 hodín po odstránení katétra.

Kontraindikácie a preventívne opatrenia pri používaní aRS

Kontraindikácie

Prevencia

Aktívne vnútorné krvácanie Nedávna (do 3 mesiacov) hemoragická mozgová príhoda Nedávna (v priebehu 2 mesiacov) operácia mozgu alebo miechy alebo závažné poranenie hlavy vyžadujúce hospitalizáciu Trauma so zvýšeným rizikom život ohrozujúceho krvácania (napr. poranenie pečene, poranenie sleziny alebo komplikovaná zlomenina panvy) Pacienti s epidurálnym katétrom Pacienti s intrakraniálnym nádorom alebo deštrukciou mozgu potvrdenou mozgovou herniáciou

Heparín v dávke > 15 U/kg za hodinu Medzinárodný normalizovaný pomer (INR) > 3 Počet krvných doštičiek <30 000/ mm3, aj keď sa počet po transfúziách krvných doštičiek zvýši (USA). Toto je kontraindikácia podľa kritérií Európskej agentúry pre hodnotenie liekov. Nedávne gastrointestinálne krvácanie (v priebehu 6 týždňov) Nedávne (do 3 dní) podanie trombolytickej liečby Nedávne (<7 dní) podávanie perorálnych antikoagulancií alebo inhibítorov glykoproteínu IIb/IIIa Nedávne (<7 dní) užívanie aspirínu >650 mg/deň alebo iných inhibítorov krvných doštičiek Nedávna (<3 mesiace) ischemická cievna mozgová príhoda Intrakraniálna arteriovenózna malformácia Anamnéza hemoragickej diatézy Chronické závažné zlyhanie pečene Akýkoľvek iný stav, pri ktorom krvácanie predstavuje významné riziko alebo krvácanie, ktoré by bolo obzvlášť ťažké liečiť kvôli jeho lokalizácii

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glukokortikoidy

Súčasné údaje naznačujú, že použitie vysokých dávok glukokortikoidov (najmä metylprednizolónu, betametazónu) pri septickom šoku neznižuje úmrtnosť, ale je sprevádzané zvýšením výskytu hnisavo-septických komplikácií. Jediným glukokortikoidom odporúčaným v súčasnosti na zaradenie do komplexnej liečby sepsy je hydrokortizón v dávke 3 mg/kg denne (v 3-4 injekciách). Indikácie pre jeho použitie sú pomerne úzke:

• septický šok refraktérny na katecholamín,
• závažná sepsa spôsobená adrenálnou insuficienciou (koncentrácia kortizolu v plazme menej ako 55 nmol/l u novorodencov a menej ako 83 nmol/l u starších detí).

Imunoglobulíny

Použitie intravenóznych imunoglobulínov v kontexte imunosubstitučnej terapie pri ťažkej sepse je v súčasnosti jedinou overenou metódou imunokorekcie. Najlepšie výsledky sa dosiahli zavedením kombinácie a (pentaglobínu). Liek sa podáva v dávke 5 ml/kg počas 3 dní. Pri septickom šoku je povolené podať 10 ml/kg prvý deň a 5 ml/kg nasledujúci deň.

Antikoagulanciá

Aby sa predišlo tromboembolickým komplikáciám u pacientov so sepsou, je potrebné podávať heparín sodný (200 U/kg denne). Pri trombocytopénii by sa mali uprednostniť nízkomolekulárne heparíny. Prevencia vzniku stresových vredov gastrointestinálneho traktu.

Rovnako ako u dospelých pacientov, aj u starších detí (nad 1 rok) je potrebné predchádzať tvorbe stresových vredov v gastroduodenálnej zóne. Liekom voľby je inhibítor protónovej pumpy omeprazol. Pri ťažkej sepse alebo septickom šoku sa podáva intravenózne v dávke 1 mg/kg (nie viac ako 40 mg) jedenkrát denne.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glykemická kontrola

Údaje získané v kohorte dospelých pacientov, že úmrtnosť na sepsu je znížená kontrolou glykémie inzulínom (udržiavanie koncentrácie glukózy v plazme na úrovni 4,4 – 6,1 mmol/l), nemožno extrapolovať na malé deti (a teda ani na deti s nízkou telesnou hmotnosťou). Dôvodom sú technické ťažkosti s presným dávkovaním a podávaním inzulínu u detí s hmotnosťou nižšou ako 10 kg. U týchto pacientov je riziko prechodu hyperglykémie na hypoglykémiu extrémne vysoké.

Na základe vyššie uvedeného by sa u detí s hmotnosťou 15 kg alebo viac mala pravdepodobne vykonávať kontrola glykémie (udržiavanie plazmatickej koncentrácie glukózy inzulínom v rozmedzí 4,5 – 6,1 mmol/l).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]