Príznaky chronického granulomatózneho ochorenia

Pacienti s chronickým granulomatóznym ochorením trpia závažnými opakujúcimi sa bakteriálnymi a plesňovými infekciami, ktoré postihujú predovšetkým orgány, ktoré sú v kontakte s vonkajším prostredím (pľúca, gastrointestinálny trakt, koža a lymfatické uzliny odvodňujúce tieto orgány). Hematogénnym šírením infekcie môžu byť postihnuté aj iné orgány, najčastejšie pečeň, kosti, obličky a mozog.

Prvé príznaky u 2/3 pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením sa objavujú v prvom roku života (lymfadenitída, pneumónia, rektálne abscesy a osteomyelitída), hnisavé kožné lézie (niekedy od narodenia) a komplikácie z gastrointestinálneho traktu (vracanie v dôsledku obštrukcie antrálnej časti žalúdka granulómom, opakované krvácanie na pozadí chronickej kolitídy), hoci boli opísané aj neskoršie prípady nástupu klinických prejavov ochorenia. A. Lun a kol. pozorovali 43-ročnú ženu s typickým klinickým obrazom chronického granulomatózneho ochorenia vrátane aspergilózy a tvorby črevného granulómu, u ktorej sa prvé príznaky ochorenia vyvinuli vo veku 17 rokov. Genetické vyšetrenie pacientky odhalilo mutáciu v géne gp91-phox s nerandomizovanou lyonizáciou chromozómu X.

Klinické prejavy môžu byť veľmi variabilné, niektoré deti s chronickým granulomatóznym ochorením môžu trpieť viacerými z vyššie uvedených komplikácií, zatiaľ čo iné môžu mať minimálne prejavy ochorenia. V niektorých prípadoch môžu byť prvé prejavy chronického granulomatózneho ochorenia zamenené za iné stavy, ako je pylorická stenóza, alergia na bielkoviny kravského mlieka, anémia z nedostatku železa. Pri vyšetrení detí s chronickým granulomatóznym ochorením možno často pozorovať oneskorenie fyzického vývoja a anémiu, najmä pri X-viazanej forme ochorenia. Deti s X-viazanou formou chronického granulomatózneho ochorenia zvyčajne ochorejú skôr a oveľa závažnejšie ako deti s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, najmä s deficitom p47-phox.

Staphylococcus aureus, huby Aspergillus, črevná gramnegatívna flóra, Burkholderia cepacia (predtým nazývaná Pseudomonas cepacia) sú najčastejšími patogénmi spôsobujúcimi infekčné komplikácie pri chronickom granulomatóznom ochorení. Väčšina týchto mikróbov produkuje katalázu. Kataláza ničí peroxid vodíka, ktorý vzniká v procese vlastnej životne dôležitej činnosti mikróba, čím bráni neutrofilom v „požičiavaní“ voľných radikálov na ich zabíjanie. Zároveň kataláza-negatívne mikroorganizmy, ako sú streptokoky, umierajú v neutrofiloch pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením, zničené vlastnými metabolickými produktmi – peroxidom vodíka.

Plesňové infekcie sa zisťujú u 20 % pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením, predovšetkým aspergilózou.

Poškodenie pľúc je najtypickejšou infekčnou komplikáciou, s ktorou sa stretávame vo všetkých vekových skupinách pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením. Ide o recidivujúce pneumónie, poškodenie hilárnych lymfatických uzlín, pleuritídu, pleurálny empyém, pľúcne abscesy spôsobené Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., črevnými gramnegatívnymi baktériami (Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

Patogén zodpovedný za rozvoj zápalu nie je vždy možné identifikovať v spúte, preto sa pri zistení rádiografických zmien v pľúcach predpisuje empirická antibakteriálna liečba, ktorá pokrýva vyššie opísané spektrum mikroorganizmov. Zvyčajne ide o kombináciu aminoglykozidov s ceftazidímom. V prípade, že na empirickú liečbu nedôjde k odpovedi, používajú sa invazívnejšie diagnostické metódy (bronchoskopia, biopsia pľúc tenkou ihlou, otvorená biopsia pľúc), pretože pri detekcii mikroorganizmov, ako je napríklad Nokardia, je potrebná špecifická antibakteriálna liečba. Jedným z najdôležitejších patogénov pľúcnych komplikácií u pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením je Burkholderia cepacia a príbuzné baktérie B. gladioli, B. mallei, B. pseudomallei a B. pickettii. Tieto baktérie sú u pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením nezvyčajne virulentné a sú jednou z hlavných príčin fatálnej pneumónie u nich. Väčšina baktérií Burkholderia je rezistentná na aminoglykozidy a ceftazidím. Okrem toho kultúry zo spúta pacientov infikovaných Burkholderiou často rastú veľmi pomaly, čo umožňuje patogénu proliferovať v tele pacienta až do vzniku endotoxického šoku. V prípadoch, keď je možné patogén identifikovať pred šírením procesu, sú účinné vysoké dávky intravenózneho trimetoprimu-sulfametoxazolu.

Kožné abscesy a lymfadenitída sú ďalšími najčastejšími infekčnými komplikáciami chronického granulomatózneho ochorenia, najčastejšie spôsobenými S. aureus a gramnegatívnymi organizmami vrátane B. cepatia a Serratia morcescens. Tieto infekcie vyžadujú dlhodobú antibiotickú liečbu a často aj drenáž na úplné vyliečenie.

Pečeňové a subdiafragmatické abscesy sú tiež častou komplikáciou chronického granulomatózneho ochorenia, najčastejšie spôsobeného S. aureus. Pacienti zvyčajne pociťujú horúčku, malátnosť, úbytok hmotnosti a stratu chuti do jedla. Zvyčajne nie je cítiť bolesť, a to ani pri palpácii postihnutého orgánu, a často sa nevyskytujú žiadne laboratórne abnormality funkcie pečene. Tieto stavy tiež reagujú na dlhodobú masívnu antibakteriálnu liečbu; v zriedkavých prípadoch je indikovaný chirurgický zákrok.

Najzávažnejšou infekčnou komplikáciou chronického granulomatózneho ochorenia je aspergilóza. Protokoly na liečbu aspergilózy pri chronickom granulomatóznom ochorení zahŕňajú dlhodobé užívanie amfotericínu B a ak je to možné, odstránenie aspergilómu. Chirurgická liečba sa však nie vždy používa, pretože lokalizácia lézie v pľúcach, stavcoch, rebrách a mozgu túto metódu vylučuje. Hlavnou metódou liečby aspergilózy u pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením je preto dlhodobá (4-6 mesiacov) konzervatívna terapia s použitím amfotericínu B v dávke 1,5 mg/kg hmotnosti pacienta a jeho kombinácie s griazolovými antimykotickými liekmi (itrakonazol, vorikonazol). Okrem toho je dôležité zistiť a ak je to možné, odstrániť zdroj aspergilózy v prostredí pacienta, pretože je možné znížiť riziko reinfekcie.

Osteomyelitída a pararektálne abscesy sú tiež typické pre pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením a rovnako ako iné infekčné komplikácie vyžadujú dlhodobú intenzívnu antibakteriálnu a antimykotickú liečbu.

Medzi slizničné lézie patrí ulcerózna stomatitída, gingivitída, pretrvávajúca rinitída a konjunktivitída. Enteritída a kolitída, ktoré sú bežné u pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením, sa môžu ťažko odlišovať od Crohnovej choroby. Ament a Ochs (1973) tiež opísali perianálne fistuly, malabsorpciu vitamínu B12 a steatoreu. U väčšiny týchto pacientov sa v biopsiách sliznice konečníka a jejuna našli histiocyty.

Okrem infekčných komplikácií boli u niektorých pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením opísané autoimunitné ochorenia. Systémový a diskoidný lupus boli opísané u pacientov s X-viazaným aj autozomálne recesívnym typom ochorenia. Juvenilná reumatoidná artritída s pozitívnym reumatoidným faktorom bola opísaná u dievčaťa s deficitom p47.

Pacienti s chronickým granulomatóznym ochorením sú zvyčajne nižší ako ich rodičia alebo zdraví súrodenci. Oneskorenie fyzického vývoja u takýchto pacientov môže byť sekundárne k závažným chronickým infekciám (s rastúcou rýchlosťou počas asymptomatického obdobia ochorenia), k postihnutiu gastrointestinálneho traktu v dôsledku nutričného nedostatku a môže byť aj genetickým znakom ochorenia, odrážajúcim membránovú poruchu nielen v hematopoetických bunkách, ale aj v iných bunkách u pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]