Syndróm primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory

Syndróm primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory je ochorenie charakterizované hyperkortizolémiou, normálnym cirkadiánnym rytmom sekrécie kortizolu, zvýšenými hladinami ACTH v krvi a zvýšeným vylučovaním voľného kortizolu močom pri absencii klinických prejavov Cushingovho syndrómu.

Príčiny syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory

Tento syndróm, nazývaný „Spontánny hyperkortizolizmus bez Cushingovho syndrómu“, prvýkrát opísali Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH a Schwarz F. v roku 1976 u otca a syna.

U 52-ročného pacienta vyšetreného na arteriálnu hypertenziu v kombinácii s hypokaliemickou alkalózou neznámeho pôvodu sa zistilo zvýšenie hladiny kortizolu v sére. Okrem zvýšenia obsahu kortizolu v krvi sa zaznamenalo aj zvýšenie vylučovania 17 KS močom. Klinické príznaky Cushingovho syndrómu chýbali. Plazmatická aktivita renínu bola normálna a vylučovanie aldosterónu močom znížené. U 20-ročného syna sa tiež zistilo zvýšenie hladiny kortizolu v sére a zvýšenie rýchlosti jeho sekrécie. Vylučovanie 17 KS močom bolo zvýšené. Krvný tlak a elektrolyty boli v normálnych medziach. Klinické príznaky Cushingovho syndrómu chýbali. Podľa ultrazvukových údajov sa veľkosť nadobličiek neodchyľovala od normy. Genéza syndrómu u vyšetrených pacientov zostala nejasná.

V roku 1980 Kontula K. a kol., ktorí študovali periférne receptory u pacientov s ochoreniami nadobličiek, uviedli pacienta s vysokou hladinou sérového kortizolu (bez klinického Cushingovho syndrómu), u ktorého bol počet glukokortikoidných receptorov na lymfocytoch významne znížený pri ich normálnej afinite.

V rokoch 1982 – 1983 Chrousos a kol. publikovali výsledky podrobného opätovného vyšetrenia dvoch pacientov s hyperkortizolizmom, ktorý bol prvýkrát opísaný. Šesť rokov po zistení hyperkortizolémie u pacientov chýbali klinické príznaky Cushingovho syndrómu. Hladiny sérového kortizolu, dehydroepiandrosterónu, androstendiónu a denné vylučovanie voľného kortizolu boli zvýšené u oboch pacientov a výraznejšie u otca.

17-hydroxyprogesterón a 11-deoxykortizol boli zvýšené iba u otca. Hladiny ACTH boli u oboch pacientov dvojnásobne vyššie ako normálne. Test supresie dexametazónu bol pozitívny (t. j. bazálne hladiny kortizolu klesli na normálnu hodnotu) po jednorazovej dávke 3 mg u otca a 1,2 mg u syna. Autori naznačili, že stupeň rezistencie hypofýzy na dexametazón koreloval so závažnosťou syndrómu. Testovanie glukokortikoidných receptorov na mononukleárnych leukocytoch a fibroblastoch ukázalo normálne hladiny, ale zníženú afinitu ku kortizolu u oboch pacientov, čo viedlo autorov k použitiu termínu „primárna rezistencia na kortizol“ na charakterizáciu tohto syndrómu.

V poslednej dobe sa v literatúre častejšie používa termín „familiárna primárna rezistencia na glukokortikoidy“, keďže počas výskumného procesu bola objavená aj čiastočná rezistencia glukokortikoidných receptorov (GR) na dexametazón.

Syndróm primárnej rezistencie glukokortikoidných receptorov je zriedkavé ochorenie. Do roku 1999 bolo v literatúre publikovaných približne 50 prípadov, ktoré zahŕňajú pacientov s polymorfnými klinickými prejavmi aj asymptomatickými formami prejavujúcimi sa iba hormonálnymi poruchami. Väčšina publikovaných prípadov sú familiárne formy ochorenia, charakterizované autozomálne dominantnou dedičnosťou. Boli však opísané aj sporadické prípady syndrómu. Štúdia možných príčin čiastočnej rezistencie glukokortikoidných receptorov na kortizol, vykonaná vo všetkých publikovaných prípadoch, a to u probandov aj príbuzných, viedla k nejednoznačným výsledkom.

Ukázalo sa, že syndróm primárnej rezistencie receptorov na glukokortikoidy môže byť spôsobený kvantitatívnym a/alebo kvalitatívnym poškodením glukokortikoidných receptorov vo forme zníženia ich počtu, afinity, termolability a/alebo narušenia interakcie jadrového GR s DNA. Príčinou môžu byť aj mutácie v géne glukokortikoidných receptorov, ktoré znižujú väzbu GR na DNA, ako aj delécie génu glukokortikoidného receptora. Bodová mutácia a mikrodelécia génu glukokortikoidných receptorov, sprevádzaná znížením počtu glukokortikoidných receptorov a ich afinity k dexametazónu, bola príčinou syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidy. Mutácia v géne glukokortikoidného receptora bola zistená u príbuzných štyroch z piatich rodín so syndrómom rezistencie na glukokortikoidy, ako aj prítomnosť zníženej citlivosti hypofýzových a hypotalamických receptorov na kortizol.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenézy

Patogenéza klinických prejavov tohto syndrómu je v súčasnosti prezentovaná nasledovne. Čiastočná rezistencia tkanivových receptorov, vrátane receptorov hypofýzy, na kortizol vedie k porušeniu spätnej väzby, v dôsledku čoho sa kompenzačne zvyšuje sekrécia kortizolu, aby sa prekonal odpor. Zvýšená produkcia ACTH stimuluje sekréciu mineralokortikoidov a androgénov, v dôsledku čoho zvýšenie produkcie DOXA a kortikosterónu spôsobuje arteriálnu hypertenziu s alkalózou alebo bez nej. Je možné, že zvýšenie produkcie týchto nadobličkových steroidov pretrváva až do zvýšenia objemu plazmy, čo vedie k potlačeniu sekrécie aldosterónu a renínu bez vzniku arteriálnej hypertenzie v niektorých prípadoch.

Zvýšená sekrécia 8-androstendiónu, DHEA a DHEA sulfátu spôsobuje príznaky nadbytku androgénov. U žien sa to prejavuje komplexom symptómov s rozvojom aknéhirsutizmu, plešatosti, dys- a opsomenorey, anovulácie a neplodnosti. U mužov sa môžu v dôsledku zhoršenej spätnej väzby medzi androgénmi a FSH vyskytnúť poruchy spermatogenézy a neplodnosť. U 6-ročného chlapca bol opísaný syndróm primárnej kortizolovej rezistencie, ktorý sa prejavuje izosexuálnou predčasnou pubertou.

Veľký počet pacientok má iba hormonálne prejavy bez klinických príznakov syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory. Títo pacientky sú zistené iba pri vyšetrení príbuzných probanda. Takto M. Karl a kol. opísali 26-ročnú ženu s hirsutizmom, alopéciou a dysmenoreou s bazálnou hladinou kortizolu 1110 – 1290 nmol/l bez arteriálnej hypertenzie a hypokaliémie. Nebol žiadny klinický obraz Cushingovho syndrómu. Denný rytmus kortizolu bol normálny a hladina ACTH, 8-androstendiónu a testosterónu bola zvýšená. V reakcii na inzulínovú hypoglykémiu sa dosiahla normálna odpoveď ACTH a kortizolu. Hyperkortizolémia bola potlačená na 580 nmol/l podaním 1 mg dexametazónu. U otca a dvoch bratov bol jediným príznakom syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory hyperkortizolémia.

Povaha klinických prejavov syndrómu primárnej rezistencie glukokortikoidných receptorov je teda do značnej miery určená stupňom rezistencie glukokortikoidných receptorov na kortizol a odpoveďou ACTH, ktorá vo väčšej alebo menšej miere stimuluje steroidogenézu mineralokortikoidov a androgénov. Okrem toho zohráva úlohu individuálna citlivosť na hormóny, ktorá sa môže výrazne líšiť.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory

Diagnóza syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory je pomerne náročná kvôli vysokému polymorfizmu klinických prejavov a absencii kardinálneho klinického príznaku ochorenia. Preto bola diagnóza syndrómu do značnej miery náhodná, keď povaha ochorenia naznačovala účasť hormónov nadobličiek na jeho vzniku. Najčastejšie možno podozrenie na syndróm primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory vyvolať pri vyšetrení pacientov s arteriálnou hypertenziou v kombinácii s hypokaliémiou, ako aj pri vyšetrení pacientok so známkami androgénemie.

Diagnóza je potvrdená zvýšením obsahu kortizolu a mineralokortikoidných metabolitov steroidogenézy v krvi (s normálnou alebo zníženou hladinou aldosterónu) alebo nadobličkových androgénov (dehydroepiandrosterón alebo jeho sulfát, androstendión v kombinácii s testosterónom). Hlavným príznakom je prítomnosť hyperkortizolémie u príbuzných probanda. Normálny cirkadiánny rytmus a supresívny účinok dexametazónu na hladinu kortizolu v sére a v prípade potreby aj inzulínový test, CT a MRI nám umožňujú vylúčiť iné ochorenia a stavy, ktoré nie sú sprevádzané klinickými prejavmi Cushingovho syndrómu (ektopický ACTH syndróm, ktorý v 60 % prípadov nie je sprevádzaný klinickým Cushingovým syndrómom, nádory kôry nadobličiek, rezistencia glukokortikoidných receptorov na kortizol v dôsledku terapeutického použitia lieku Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Liečba syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptory

Liečba primárneho syndrómu rezistencie na glukokortikoidné receptory zahŕňa denné podávanie supresívnej dávky dexametazónu, ktorá sa môže pohybovať od 1 do 3 mg v závislosti od závažnosti rezistencie na glukokortikoidy.

Liečba dexametazónom pomáha normalizovať ACTH, sérový a denne vylučovaný voľný kortizol, čím zabraňuje možnej hyperplázii nadobličiek a hypofýzy. Zníženie sekrécie kortizolu a ACTH na normálnu hodnotu eliminuje nadmernú produkciu mineralokortikoidných metabolitov a androgénov, čo sa prejavuje elimináciou arteriálnej hypertenzie a klinických prejavov hyperandrogénie.