Syntéza, sekrécia a metabolizmus katecholamínov

Mozková vrstva nadobličiek produkuje zlúčeninu ďaleko od steroidov štruktúry. Obsahujú jadro 3,4-dihydroxyfenyl (katechol) a nazývajú sa katecholamíny. Patria sem adrenalín, norepinefrín a dopamín beta-oxytiramín.

Sekvencia syntézy katecholamínov je celkom jednoduchá: tyrozín → dioxyfenylalanín (DOPA) → dopamín → noradrenalín → adrenalín. Tyrozín vstupuje do tela s jedlom, ale môže byť tiež vytvorený z fenylalanínu v pečeni pôsobením fenylalanínhydroxylázy. Konečné produkty transformácie tyrozínu v tkanivách sú rozdielne. V drene nadobličiek proces pokračuje do kroku tvorby adrenalínu, na koncoch sympatických nervov - noradrenalínu, v niektorých neurónoch centrálneho nervového systému katecholamíny syntézu dopamínu vyplneného formulára.

Premena tyrozínu na DOPA je katalyzovaná tyrozínhydroxylázou, ktorej kofaktory sú tetrahydro-biopterín a kyslík. Predpokladá sa, že tento enzým obmedzuje rýchlosť celého procesu biosyntézy katecholamínov a je inhibovaný konečnými produktmi procesu. Tyrozín hydroxyláza je hlavným predmetom regulačných účinkov na biosyntézu katecholamínov.

Dopa k obráteniu dopamínu je katalyzovaná enzýmom dopa-dekarboxylázy (kofaktoru - pyridoxal), ktorý je relatívne nešpecifický a dekarboxyluje, a ďalšie aromatické L-aminokyseliny. Existujú však náznaky možnosti modifikácie syntézy katecholamínov zmenou aktivity a tohto enzýmu. V niektorých neurónoch neexistujú žiadne enzýmy na ďalšiu konverziu dopamínu a je to konečný produkt. Ďalšie tkanivá obsahujú dopamín-beta-hydroxylázu (kofaktory - meď, kyselina askorbová a kyslík), ktoré konvertujú dopamín na norepinefrín. V nadobličkách (ale nie na konci sympatických nervov) existuje fenyletanolamín - metyltransferáza, ktorá generuje adrenalín z norepinefrínu. Donorom metylových skupín v tomto prípade je S-adenosylmethionín.

Je dôležité si uvedomiť, že syntéza fenylethanolamin-N-Metiltransferazy indukovaná glukokortikoidy, ktoré spadajú do cerebrálna kortikálna vrstve portálového žilového systému. To sa môže vysvetliť skutočnosť, lži kombinujúci dva rôzne endokrinné žľazy v jednom tele. Význam glukokortikoidov syntézy adrenalínu zdôraznená skutočnosťou, že drene nadobličiek bunky produkujúce noradrenalín a usporiadaný okolo tepien, zatiaľ čo krvné bunky sa získajú v podstate adrenalinprodutsiruyuschie žilových dutín, lokalizované v kôre nadobličiek.

Zrútenie katecholamínov dochádza hlavne pod vplyvom dvoch enzymatických systémov: katechol-O-metyltransferáza (COMT) a monoaminoxidázy (MAO). Hlavné spôsoby adrenalínu a noradrenalínu rozpadu je znázornené schematicky na obr. 54. Pôsobením COMT v prítomnosti donoru metyl skupín S-adrenozilmetionina katecholamíny a premenený na normetanefrin metanephrine (3-O-metyl-derivátov epinefrínu a norepinefrínu), ktoré pod vplyvom MAO transformovaná na aldehydy a ďalšie (v prítomnosti aldehydu) v vanillyl-mandľové kyselina (ICH), - hlavný degradačné produkt noradrenalínu a adrenalínu. V rovnakom prípade, keď najprv vystavené katecholamíny MAO akciu, nie COMT, ktoré sú prevedené na 3,4-dioksimindalevy aldehydu, a potom pod vplyvom aldehydu a COMT - kyselina 3,4-dioksimindalnuyu a IUD. V prítomnosti alkoholdehydrogenázy katecholamínov môžu tvoriť 3-metoxy-4-oksifenilglikol, hlavný konečný produkt degradácie adrenalínu a noradrenalínu v CNS.

Rozpad dopamín postupuje obdobne, s výnimkou, že jeho metabolity sú prosté hydroxylových skupín na atóme beta-uhlíka, a teda miesto vanillyl-mandľové kyseliny, vytvorené homovanilínová (HVA) a 3-metoxy-4-oksifeniluksusnaya kyseliny.

Existencia chinoidnej oxidačnej dráhy katecholamínovej molekuly, na ktorej sa môžu vyskytovať medziprodukty s výraznou biologickou aktivitou, je tiež postulovaná.

Tvoril pôsobením cytozolové enzýmy, adrenalínu a noradrenalínu v sympatických nervových zakončení, drene nadobličiek a vstúpiť do sekrečné granule, ktoré ich chránia pred pôsobením degradačných enzýmov. Zachytávanie katecholamínov s granulami si vyžaduje náklady na energiu. V chromafinných granulách drene nadobličiek katecholamíny pevne viazané na ATP (v pomere 4: 1) a špecifické proteíny - chromograninu, ktorá bráni difúziu hormónov z granúl v cytoplazme.

Priamy stimulom pre sekréciu katecholamínov zjavne bunkovej penetrácie vápnika stimulujúce Exocytóza (fúzny membránové granúl s povrchu buniek a ich rozdiel sa celkový výťažok rozpustného obsahu - katecholamíny, dopamín-beta-hydroxylázy, ATP a chromograninu - do extracelulárnej tekutiny) ,

Fyziologické účinky katecholamínov a mechanizmus ich účinku

Účinky katecholamínov začínajú interakciou so špecifickými receptormi cieľových buniek. Ak receptory štítnej žľazy a steroidných hormónov sú lokalizované v bunkách, receptory katecholamínov (rovnako, ako je acetylcholín a peptidové hormóny) sú na vonkajšom povrchu bunky.

Už dlho bolo zistené, že pokiaľ ide o niektorých reakciách adrenalín alebo noradrenalín, sú účinnejšie než syntetický katecholamínov izoproterenol, kým pre ostatné účinok je lepší ako pôsobenie izoproterenol adrenalínu alebo noradrenalínu. Na tomto základe sa vyvinula koncepcia prítomnosti dvoch typov adrenoreceptorov v tkanivách: alfa a beta, av niektorých z nich môže byť prítomný iba jeden z týchto dvoch typov. Isoproterenol je najsilnejším agonistom beta-adrenoreceptorov, zatiaľ čo syntetická zlúčenina fenylefrín je najsilnejším agonistom alfa-adrenoreceptorov. Prírodné katecholamíny - adrenalín a noradrenalín - sú schopné interagovať s receptormi oboch typov, ale adrenalín má väčšiu afinitu pre beta a norepinefrínu - alfa-receptory.

Katecholamíny silnejší aktiváciu srdcové receptory betaadrenergné než beta receptory hladkého svalstva, čo umožňuje beta-typu rozdelený do podtypov: beta1-receptory (srdce, tukové bunky) a beta2 receptory (priedušiek, ciev, atď ...). Pôsobenie izoproterenol na beta1 receptorov vynikajúce pôsobenie adrenalínu a noradrenalínu iba 10 krát, zatiaľ čo beta2-receptorov, pôsobí 100-1000 krát účinnejší ako prirodzený katecholamín.

Použitie špecifických antagonistov (fentolamín a fenoxybenzamín proti alfa a propranololu pre beta receptory) potvrdilo primeranosť klasifikácie adrenoreceptorov. Dopamín je schopný interagovať ako s alfa a beta receptory, ale v rôznych tkanivách (mozog, hypofýzy, lode) nájdených a vlastné dopamínergické receptory špecifické blokovanie, ktorá je haloperidol. Počet beta receptorov sa pohybuje od 1000 do 2000 na bunku. Biologické účinky katecholamínov sprostredkovaných beta receptorami sa spájajú spravidla s aktiváciou adenylátcyklázy a zvýšením intracelulárneho obsahu cAMP. Receptor a enzým, hoci sú funkčne spojené, ale predstavujú rôzne makromolekuly. Pri modulácii aktivity adenylátcyklázy pod vplyvom komplexu hormón-receptor sú zahrnuté guanozín trifosfát (GTP) a iné purínové nukleotidy. Zvyšovaním aktivity enzýmu sa zdá, že znižujú afinitu beta receptorov k agonistom.

Fenomén zvyšovania citlivosti denervovaných štruktúr je už dávno známy. Naopak dlhodobá expozícia agonistom znižuje citlivosť cieľových tkanív. Štúdia beta receptorov nám umožnila vysvetliť tieto javy. Bolo dokázané, že dlhodobé vystavenie izoproterenol spôsobuje stratu citlivosti adenylátcyklázy znížením počtu beta-receptorov.

Proces desenzibilizácie nevyžaduje aktiváciu syntézy proteínov a je pravdepodobne spôsobený postupnou tvorbou ireverzibilných komplexov hormón-receptor. Naopak, podávanie 6-oxidofamínu, ktoré porušuje sympatické konce, je spojené so zvýšením počtu reakčných beta receptorov v tkanivách. Je možné, že zvýšenie aktivity sympatického nervového vedie k desenzibilizácii a veku ciev a tukového tkaniva v súvislosti s katecholamínov.

Počet adrenoreceptorov v rôznych orgánoch môže byť kontrolovaný inými hormónmi. Preto sa zvyšuje estradiol, progesterón a znížiť počet alfa-adrenergných receptorov v maternici, ktoré je sprevádzané zodpovedajúcim zvýšením a znížením jeho kontraktilné reakcie na katecholamíny. V prípade intracelulárnej "druhý mediátor", vytvorené pôsobením agonistov beta-receptorov, iste je cAMP, vo vzťahu k vysielaču alfa-adrenergné účinky je zložitejšia. Predpokladá sa, že existujú rôzne mechanizmy: zníženie hladiny cAMP, zvýšenie obsahu cAMP, modulácia bunkovej dynamiky vápnika,

Na reprodukciu rôznych účinkov v tele sa zvyčajne vyžadujú dávky epinefrínu, ktoré sú 5-10 krát nižšie ako norepinefrín. Hoci je tento receptor účinnejší pre a- a beta1-adrenergné receptory, je dôležité si uvedomiť, že oba endogénne katecholamíny sú schopné interagovať s alfa aj beta receptormi. Preto biologická odpoveď tohto tela na adrenergnú aktiváciu vo veľkej miere závisí od typu receptorov, ktoré sú v ňom prítomné. To však neznamená, že selektívna aktivácia nervového alebo humorálneho spojenia sympaticko-nadledvového systému je nemožná. Vo väčšine prípadov dochádza k intenzívnejšej činnosti jej rôznych spojení. Preto sa predpokladá, že sa aktivuje reflex hypoglykémia drene nadobličiek, zatiaľ čo pokles krvného tlaku (posturálna hypotenzia) sprevádzaná najmä uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení.

Adrenoreceptory a účinky ich aktivácie v rôznych tkanivách

Systém, orgán	Typ adrenoceptora	Reakcie
Kardiovaskulárny systém:
Srdcové	Beta	Zvýšenie frekvencie kontrakcií, vedenia a kontraktility
Arterioles:
Kožu a sliznice	Alfa	Redukcia
Skeletálnych svalov	Beta	Zúženie rozšírenia
Brušné orgány	Alfa (viac)	Redukcia
	Beta	Predĺženie
Viedeň	Alfa	Redukcia
Respiračný systém:
Bronchiálne svaly	Beta	Predĺženie
Tráviaci systém:
žalúdok	Beta	Znížená funkcia motora
črevá	Alfa	Zníženie zvieračov
Slezina	Alfa	Redukcia
	Beta	Relaxácie
Vonkajšia sekretívna časť pankreasu	Alfa	Znížená sekrécia
Genitourinálny systém:	Alfa	Zníženie zúženia
Mechúr	Beta	Relaxácia exorcist svalov
Pohlavné orgány mužského pohlavia	Alfa	Ejakulácia
Oči	Alfa	Žiak sa rozšíril
Koža	Alfa	Zvýšené potenie
Slinné žľazy	Alfa	Izolácia draslíka a vody
	Beta	Vylučovanie amylázy
Endokrinné žľazy:
Ostrovčekov pankreasu
Beta buniek	Alfa (viac)	Znížená sekrécia inzulínu
	Beta	Zvýšená sekrécia inzulínu
Alfa buniek	Beta	Zvýšená sekrécia glukagónu
8-buniek	Beta	Zvýšená sekrécia somatostatínu
Hypotalamus a hypofýza:
Somatotrofы	Alfa	Zvýšená sekrécia STH
	Beta	Znížená sekrécia STH
Laktotrofы	Alfa	Znížená sekrécia prolaktínu
Tireotrofy	Alfa	Znížená sekrécia TSH
Kortikotrofy	Alfa	Zvýšená sekrécia ACTH
	beta	Znížená sekrécia ACTH
Štítna žľaza:
Folikulárnych buniek	Alfa	Znížená sekrécia tyroxínu
	Beta	Zvýšená sekrécia tyroxínu
Parafolikulárnych (K) buniek	Beta	Zvýšená sekrécia kalcitonínu
Prištítne telieska	Beta	Zvýšená sekrécia PTH
Obličky	Beta	Zvýšená sekrécia renínu
žalúdok	Beta	Zvýšte sekréciu gastrínu
Základná výmena	Beta	Zvýšenie spotreby kyslíka
Pečeň	?	Zvýšenie glykogenolýzy a glukoneogenézy z výťažku glukózy; zvyšuje ketogenézu s uvoľňovaním ketónových teliesok
Tukové tkanivo	Beta	Zvýšenie lipolýzy s uvoľňovaním voľných mastných kyselín a glycerolu
Kostrové svaly	Beta	Zvýšenie glykolýzy s uvoľňovaním pyruvátu a laktátu; pokles proteolýzy so znížením výťažku alanínu, glutamínu

Je dôležité mať na pamäti, že výsledky intravenóznej aplikácii katecholamínov nie sú vždy dostatočne odrážať účinky endogénnych látok. To platí najmä pre noradrenalín, pretože stojí v tele väčšinou nie krvi, ale priamo v synaptickej štrbine. Preto endogénneho norepinefrínu aktivuje, napríklad nielen cievne alfa receptory (zvýšený krvný tlak), ale aj srdcové beta-receptory (palpitácie), zatiaľ čo podanie noradrenalínu vyvedené prevažne k aktivácii cievneho alfa receptora a reflex (pomocou vagus) spomalenie tep.

Nízke dávky epinefrínu aktivujú hlavne beta receptory svalových ciev a srdca, čo vedie k poklesu periférnej vaskulárnej rezistencie a zvyšuje minútový objem srdca. V niektorých prípadoch môže prevládať prvý účinok a po podaní adrenalínu sa vyvinie hypotenzia. Pri vyšších dávkach adrenalín tiež aktivuje alfa receptory, čo sprevádza zvýšenie periférnej cievnej rezistencie a na pozadí zvyšovania minútového objemu srdca vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Avšak jeho účinok na vaskulárne beta receptory je tiež zachovaný. Výsledkom je nárast systolického tlaku, ktorý presahuje podobnú hodnotu diastolického tlaku (nárast tlaku pulzu). Pri zavádzaní ešte väčších dávok sa začínajú prevládať alfa-mimetické účinky epinefrínu: systolický a diastolický tlak sa zvyšuje paralelne, obe pod vplyvom noradrenalínu.

Vplyv katecholamínov na metabolizmus tvoria ich priame a nepriame účinky. Prvé sa realizujú hlavne prostredníctvom beta receptorov. Zložité procesy sa spájajú s pečeňou. Hoci zvýšenie hepatálnej glykogenolýzy sa tradične považuje za výsledok aktivácie beta-receptorov, existujú aj údaje o účasti alfa receptorov v tejto oblasti. Sprostredkované účinky katecholamínov sú spojené s moduláciou sekrécie mnohých iných hormónov, napríklad inzulínu. V pôsobenia na sekréciu adrenalínu je jednoznačne prevládajúcou alfa-adrenergné zložka, ako je znázornené, sa stresu, ktorý je sprevádzaný inhibícia sekrécie inzulínu.

Kombinácia priamych a nepriamych účinkov katecholamínov spôsobuje hyperglykémiu, ktorá je spojená nielen so zvýšením produkcie glukózy v pečeni, ale aj s inhibíciou jej využitia periférnymi tkanivami. Zrýchlenie lipolýzy spôsobuje hyperlipakidémiu so zvýšeným dodaním mastných kyselín do pečene a intenzifikáciou produkcie ketónových teliesok. Zvýšenie glykolýzy vo svaloch vedie k zvýšeniu uvoľňovania laktátu a pyruvátu do krvi, ktoré spolu s glycerolom uvoľňovaným z tukových tkanív slúžia ako prekurzory glukoneogenézy pečene.

Regulácia sekrécie katecholamínov. Podobnosť výrobkov a spôsobov reakcie sympatického nervového systému a dreni nadobličiek bola základom pre kombinovanie týchto štruktúr do jedného telesa sympatoadrenálního nervový systém uvoľňovania a hormonálne jeho spojenie. Rôzne aferentné signály sú sústredené v hypotalame a centier miechy a medulla oblongata, z ktorého vzísť eferentných prepínanie balíka na preganglionic neurón bunkových tiel umiestnených v bočnom rohu miechy na úrovni krčnej VIII - II-III bedrových segmentov.

Preganglionic axóny týchto buniek opúšťajú miechu a tvorí synaptickej spojenie s neurónmi sú lokalizované v gangliách sympatického reťazca, alebo drene nadobličiek buniek. Tieto pregangliové vlákna sú cholinergné. Prvý základný rozdiel postgangliových sympatických neurónov a drene nadobličiek chromafinných buniek spočíva v tom, že táto sa prenáša na vstupný signál, že cholinergný neuro-vedenia (Postganglionic adrenergnej nervy) a humorálnej zvýraznením adrenergné zlúčeniny voči krvi. Druhý rozdiel je znížená na postgangliových nervov, ktoré produkujú norepinefrín, zatiaľ čo drene nadobličiek buniek - výhodne adrenalínu. Tieto dve látky majú odlišný účinok na tkanivo.