Viacnásobné endokrinopatie autoimunitného charakteru

V klinickej praxi predstavujú najväčšie diagnostické ťažkosti endokrinné ochorenia s príznakmi dysfunkcie viacerých endokrinných žliaz. Vo väčšine prípadov sa klinické príznaky tohto druhu prejavujú pri poruchách hypotalamus-hypofýza. Sú však známe, ale málo študované endokrinné syndrómy, pri ktorých sú primárne narušené funkcie viacerých periférnych endokrinných žliaz. Najčastejšou príčinou takejto patológie sú autoimunitné lézie alebo nádory dvoch alebo viacerých periférnych endokrinných orgánov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Formuláre

V súčasnosti sú známe dva hlavné imunoendokrinné syndrómy: typ I a II.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Autoimunitný polyglandulárny syndróm typu I

Autoimunitný polyglandulárny syndróm typu I (APGSI) je charakterizovaný klasickou triádou: adrenálnou insuficienciou kombinovanou s mukokutánnou kandidózou a hypoparatyreózou. Ochorenie je familiárne, ale zvyčajne postihuje jednu generáciu, väčšinou súrodencov. Častejšie sa prejavuje v detstve a je známe ako juvenilná familiárna polyendokrinopatia. Príčina ochorenia nie je jasná. Autozomálne recesívne dedičstvo je možné.

Prvým prejavom autoimunitného polyglandulárneho syndrómu I je zvyčajne chronická mukokutánna kandidóza, najčastejšie v kombinácii s hypoparatyreoidizmom; príznaky adrenálnej insuficiencie sa objavujú neskôr. Niekedy medzi prvými a následnými príznakmi ochorenia u toho istého pacienta uplynú desaťročia. Klasická triáda ochorenia je často sprevádzaná patológiou iných orgánov a systémov. Približne 2/3 pacientov s autoimunitným polyglandulárnym syndrómom I trpia alopéciou, približne 1/3 malabsorpčným syndrómom, insuficienciou pohlavných žliaz; o niečo menej často majú chronickú aktívnu hepatitídu, ochorenie štítnej žľazy, pernicióznu anémiu a približne 4 % sa u nich vyvinie inzulín-dependentný diabetes mellitus.

Pacienti majú často antiadrenálne a antiparatyreoidálne protilátky. Mnohí z nich majú precitlivenosť na akékoľvek látky, niektorí majú selektívnu precitlivenosť na huby, zatiaľ čo kandidóza sa zriedkavo pozoruje u pacientov s autoimunitným polyglandulárnym syndrómom I, ktorý sa vyvinul v dospelosti. U dospelých najčastejšie sprevádza imunologické poruchy spôsobené tymómom. Zmeny v T-lymfocytoch boli opísané aj u pacientov s autoimunitným polyglandulárnym syndrómom I.

Liečba adrenálnej insuficiencie a hypoparatyreózy je opísaná v príslušných kapitolách. Kandidóza sa pomerne úspešne lieči ketokonazolom, ale rehabilitácia si vyžaduje aspoň 1 rok. Vysadenie lieku a dokonca aj zníženie dávky ketokonazolu však často vedie k relapsu kandidózy.

[ 11 ]

Autoimunitný polyglandulárny syndróm typu II

Autoimunitný polyglandulárny syndróm typu II je najčastejším variantom autoimunitného polyglandulárneho syndrómu, ktorý sa vyznačuje poškodením 2 alebo viacerých endokrinných orgánov s rozvojom adrenálnej insuficiencie, hyper- alebo primárnej hypotyreózy, inzulín-dependentného diabetu mellitus, primárneho hypogonadizmu, myasténie a steatorey. Tieto prejavy sú často sprevádzané vitiligom, alopéciou, pernicióznou anémiou. Príčiny autoimunitného polyglandulárneho syndrómu typu II nie sú známe.

Tieto ochorenia však vždy vykazujú určité imunogenetické a imunologické prejavy súvisiace s patogenézou hlavných zložiek ochorenia. Jeho spúšťačom je zrejme abnormálna expresia antigénov systému HLA na bunkových membránach žliaz s vnútornou sekréciou. HLA-indukovaná predispozícia k autoimunitnému polyglandulárnemu syndrómu sa realizuje pod vplyvom niektorých vonkajších faktorov.

Všetky ochorenia, ktoré sa vyskytujú v kombinácii pri autoimunitnom polyglandulárnom syndróme typu II, sú spojené najmä s histokompatibilným antigénom HLA-B8. Dedičnosť ochorenia je často spojená s prechodom z generácie na generáciu spoločného haplotypu HLA-AI, B8. Aj u pacientov s príznakmi dysfunkcie 1-2 endokrinných žliaz možno v krvi zistiť orgánovo-špecifické protilátky, vrátane protilátok proti antigénom tých orgánov, ktoré sú zapojené do patologického procesu, ale jeho klinické prejavy nie sú zistené.

Mikroskopické vyšetrenie týchto orgánov odhaľuje masívnu lymfoidnú infiltráciu s tvorbou lymfoidných folikulov. Dochádza k výraznej náhrade parenchýmu orgánu lymfoidným tkanivom, po ktorej nasleduje fibróza a atrofia orgánu. Približne v 3 – 5 % prípadov sa v štítnej žľaze nevyvíja autoimunitná tyreoiditída, ale iná autoimunitná patológia: Gravesova choroba s klinickým obrazom tyreotoxikózy a charakteristickou patológiou v štítnej žľaze s miernou lymfoidnou infiltráciou. V krvi týchto pacientov sa nachádzajú protilátky stimulujúce štítnu žľazu.

Najčastejším variantom autoimunitného polyglandulárneho syndrómu typu II je Schmidtov syndróm, pri ktorom sú nadobličky a štítna žľaza postihnuté autoimunitným procesom; vyvíja sa pri ňom autoimunitná tyreoiditída. Hlavnými klinickými prejavmi syndrómu sú príznaky chronickej insuficiencie kôry nadobličiek a hypotyreózy, hoci v niektorých prípadoch nie je funkcia žľazy narušená, najmä v skorých štádiách ochorenia.

Hypotyreóza u týchto pacientov môže byť latentná. U 30 % pacientov je syndróm kombinovaný s inzulín-dependentným diabetes mellitus, u 38 % sa detegujú protilátky proti tyreoidálnym mikrozómom, u 11 % proti tyreoglobulínu, u 7 % proti bunkám ostrovčekov a u 17 % proti bunkám produkujúcim steroidy. Uvedené protilátky možno detegovať u príbuzných pacientov aj bez klinických prejavov ochorenia. Môžu mať aj antiparietálne protilátky.

Autoimunitný polyglandulárny syndróm II je často sprevádzaný atrofiou zrakového nervu, lipodystrofiou, autoimunitnou trombocytopenickou purpurou, idiopatickým diabetes insipidus s autoprotilátkami proti bunkám produkujúcim vazopresín, syndrómom mnohopočetných endokrinných nádorov, hypofyzitídou, pseudolymfómom, izolovaným deficitom ACTH, nádormi hypofýzy, skleredémom.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika viacnásobné endokrinopatie autoimunitného charakteru

Na diagnostiku ochorenia, najmä u jedincov s poškodením iba jedného endokrinného orgánu, ako sú nadobličky, je potrebné stanoviť obsah T4 _a TSH v krvi, hladinu glukózy nalačno; venovať pozornosť prítomnosti príznakov pernicióznej anémie, gonádovej insuficiencie a iných endokrinných symptómov.

Skríning rodín s pacientmi s autoimunitným polyglandulárnym syndrómom typu II sa vykonáva u ich členov vo veku 20 až 60 rokov každé 3-5 rokov; sú vyšetrení na príznaky ochorenia. Okrem toho sa stanovuje hladina glukózy nalačno, protilátky proti cytoplazme ostrovčekových buniek, hladiny T4 a TSH _v krvi a hladina vylučovania 17-keto- a 17-oxykortikosteroidov močom za bazálnych podmienok a za podmienok ACTH testu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Liečba viacnásobné endokrinopatie autoimunitného charakteru

Liečba syndrómu je komplexná a spočíva v liečbe jeho jednotlivých ochorení. Jej metódy sú opísané v príslušných kapitolách. Treba poznamenať, že terapia adrenálnej insuficiencie kortikosteroidmi môže byť sprevádzaná zlepšením funkčných porúch spôsobených autoimunitnou tyreoiditídou. Tieto charakteristiky priebehu kombinovaných autoimunitných ochorení endokrinných orgánov umožňujú rozlíšiť napríklad Schmidtov syndróm od Addisonovej choroby so sekundárnym znížením funkcie štítnej žľazy. Je zaujímavé poznamenať, že v niektorých prípadoch Addisonovej choroby tuberkulóznej etiológie sa v štítnej žľaze vyvíja lymfomatózna tyreoiditída a naopak, pri Hashimotovej strume sú nadobličky autoimunitným procesom postihnuté pomerne zriedkavo.

Je tiež potrebné pamätať na to, že zníženie potreby inzulínu u pacientov s inzulín-dependentným diabetes mellitus môže byť prvým prejavom adrenálnej insuficiencie ešte pred prejavom elektrolytových porúch a výskytom hyperpigmentácie. Diabetes mellitus pri autoimunitnom polyglandulárnom syndróme II často vyžaduje imunoterapiu. Možné sú však aj vedľajšie účinky. Cyklosporín teda spôsobuje nefrotoxikózu, hepatotoxikózu, zníženie hladiny hemoglobínu, hirsutizmus, hypertrofiu ďasien a rozvoj lymfómov. Antilymfocytový globulín spôsobuje anafylaxiu, zvýšenú telesnú teplotu, kožné vyrážky, prechodnú, miernu trombocytopéniu atď. Cytotoxické látky a azatiaprín prispievajú k inhibícii myelopoézy a rozvoju malígnych nádorov.

Syndrómy polyglandulárnej deficiencie zahŕňajú kombináciu, ako je pseudohypoparatyreóza a izolovaná deficiencia THT, ktorej príčina nie je jasná; táto súvislosť je zjavne genetického pôvodu. Ďalšia kombinácia ochorení (diabetes mellitus a diabetes insipidus, atrofia zrakového nervu) sa považuje za genetickú anomáliu s autozomálne recesívnou dedičnosťou. Polyglandulárny deficit sa môže vyvinúť pri hemochromatóze, keď sa ukladanie železa pozoruje nielen v pankrease, pečeni, koži, ako pri klasickej verzii hemochromatózy, ale aj v parenchymatóznych bunkách štítnej žľazy a prištítnych teliesok, hypofýzy a nadobličiek.

„Bronzový“ diabetes, často pozorovaný pri hemochromatóze, je spôsobený nielen ukladaním železa v koži, ale aj sprievodným hypokorticizmom. Strata funkcie mnohých endokrinných žliaz môže byť dôsledkom lézií hypofýzy, nadobličiek, štítnej žľazy a iných endokrinných orgánov obrovskobunkovou granulomatózou neznámej etiológie (netuberkulózna, nesarkoidózna, nefilitická). Najčastejšie sa vyvíja u žien vo veku 45 – 60 rokov. Autoimunitnú povahu procesu nemožno vylúčiť, pretože lymfoidné elementy sú konštantnou súčasťou granulómov.