Viacnásobný endokrinný neoplastický syndróm typu I

Viacnásobné endokrinné neoplastické syndróm alebo neoplázie typu I (viacnásobné endokrinné adenomatóznej typu I, Wermer syndróm) je dedičné ochorenie charakterizované nádory prištítnych teliesok, pankreasu a hypofýzy. Klinické prejavy sú vyjadrené hyperparasitism a asymptomatické hyperkalcémie. Pre stanovenie nosiča ochorenia treba skúmať genóm pacienta. 

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Príčiny syndróm typu I MEN

S najväčšou pravdepodobnosťou je príčinou typu I MEN mutácie nádorového supresorového génu. Tento gén kóduje proteín nazývaný manín, ktorý reguluje proliferáciu buniek.

Približne 40% prípadov ochorení ME typu I zahŕňa nádory troch žliaz - paratyroid, pankreas a hypofýza. Takmer všetky kombinácie nádorov a symptómov sú možné, opísané nižšie. Pacient s mutáciou génu MEN typu I a pacienta s nádorom typu I MEN sú v budúcnosti vystavení riziku vzniku nádoru. Vek prejavu choroby sa pohybuje od 4 do 81 rokov, ale vrchol padá na ženy vo veku 20 rokov a mužov vo veku 30 rokov. Ženy sa ochorejú dvakrát častejšie ako muži.

[7], [8]

Príznaky syndróm typu I MEN

Klinický obraz choroby závisí od postihnutých žľazových elementov.

Formuláre

[9], [10], [11], [12], [13]

Prištítna žľaza

Hyperparatyroidizmus je prítomný v 90% prípadov. Najčastejším prejavom je asymptomatická hyperkalcémia: približne 25% pacientov trpí nefrolitiázou alebo tubulomedulárnou lytiázou. Na rozdiel od sporadických prípadov hyperparatyroidizmu sa difúzna hyperplázia alebo viacnásobný adenóm vyskytujú častejšie ako jednotlivé adenómy.

[14], [15], [16], [17]

Pankreas

Nádory v ostrovčekoch pankreasu sú zaznamenané v 30-74% prípadov tohto syndrómu. Obvykle sú nádory multicentrické, často difúzna hyperplázia alebo viacnásobné adenómy. V 30% prípadov sú nádory v pankreatických ostrovčekoch malígne s tendenciou metastázovať. Malígne nádory v ostrovčekoch pankreasu spôsobené mužom typu I sú pravdepodobnejšie, že majú benígny priebeh ako náhodné zhubné nádory v ostrovčekoch pankreasu.

Približne 40% nádorov v ostrovčekoch pankreasu pochádza z P buniek a spadá na nádory vylučujúce inzulín a charakterizované pretrvávajúcou hypoglykémiou. Bunkové nádory sú častejšie u pacientov mladších ako 40 rokov. Zvyšných 60% spadá mimo bunkových prvkov a vyskytuje sa u ľudí nad 40 rokov veku. Extracelulárne nádory sú pravdepodobne malígne.

Väčšina nádorov v pankreatických ostrovčekoch produkuje pankreatický polypeptid, ktorého klinický význam nie je stanovený. Gastrín sa vylučuje mimo bunkové nádory (zvýšená sekrécia gastrínu v MEN typu I vzniká z dvanástnika). Zvýšená sekrécia gastrínu zvyšuje kyslosť žalúdočnej šťavy, ktorá môže inaktivovať pankreatickú lipázu, čo spôsobuje hnačku a steatoreu. Zvýšená sekrécia gastrínu vedie aj k peptickým vredom u viac ako 50% pacientov so syndrómom typu I MEN. Zvyčajne sú vredy plurálne a atypické na mieste, s častým krvácaním a perforáciou vredov. Peptický vred môže byť nevyliečiteľný a komplikovaný). U pacientov so Zollinger-Ellisonovým syndrómom trpí 20-60% syndrómu typu I MEN.

Môže vyvinúť silné sekrečná hnačka, a viesť k zníženiu množstva tekutín a elektrolytov je nádorové bunka. Tento komplex, nazvaný syndróm, vodnaté stolice, hypokaliémiu a achlórhydriou (vodnatá hnačka syndróm, hypokaliémia a achlórhydrie, pankreasu cholera), bol priradený vazoaktívnych intestinálnej polypeptid, aj keď iné hormóny alebo látky, ktoré zvyšujú sekréciu (vrátane prostaglandínov), môže mať vplyv na proces. Zvýšená sekrécia glukagónu, somatostatínu alebo kalcitonín, chromograninu, ektopický ACTH sekrécia (indukujúci Cushingov syndróm), a hypersekrécia rastový hormón - uvoľňujúci hormón (spôsobujúce akromegália) je niekedy nájdený v bunkových nádorov.

Hypofýza

Nádory hypofýzy sa vyskytujú u 15-42% pacientov s I-MEN syndrómom. 25-90% sú prolaktinómy. Asi 25% tumorov hypofýzy vylučuje rastový hormón alebo rastový hormón a prolaktín. Pacienti majú  akromegáliu, ktorých klinický obraz sa nelíši od sporadicky sa vyskytujúcej akromegálie. Asi 3% nádorov vylučuje ACTH, čo spôsobuje Cushingov syndróm. Zvyšok je nefunkčný. Lokálna expanzia nádoru môže viesť k poruchám zraku, bolesti hlavy a hypopituitarizmu.

Ďalšie príznaky

Adenómy a adenomatózna hyperplázia štítnej žľazy a nadobličky sa niekedy vyskytujú u pacientov s syndrómom MEN typu I. Výsledkom je, že sekrécia hormónov je zriedka narušená a význam takýchto porúch je neistý. Karcinoidné nádory, najmä tie, ktoré sa vyvinuli v embryologickom prednom čreve, sa vyskytujú v ojedinelých prípadoch. Môžu sa vyskytnúť aj viaceré subkutánne a viscerálne lipómy.

Diagnostika syndróm typu I MEN

Na diagnostiku ochorenia sa používajú krvné testy hormónov a rôzne typy vyšetrení.

Pacienti s nádormi prištítnych teliesok, pankreasu a hypofýzy, najmä s rodinnou anamnézou endokrinopatie, by mali podstúpiť klinické testy na iné nádory ME typu I. Takéto vyšetrenie zahŕňa otázky týkajúce sa príznakov peptického vredu, hnačky, ochorenia obličkových kameňov, hypoglykémie a hypopituitarizmu; kontrola defektov, galaktorea u žien a príznaky akromegálie a subkutánnej tuky; meranie sérového Ca, nekomplikovaného paratyroidného hormónu (PTH), hladín gastrínu a prolaktínu.

Ďalšie výsledky laboratórnych alebo rádiologických štúdií by sa mali vykonať, ak výsledky skríningových testov naznačujú prítomnosť endokrinných abnormalít spojených s syndrómom typu I MEN. Sekrécia inzulínu v pankreatických nádorových bunkách sa diagnostikuje detekciou hypoglykémie na lačno s vyššou hladinou inzulínu v plazme.

Gastrinsekretiruyuschie je len v nádorových bunkách pankreasu a dvanástnika diagnostikovaná zvýšenie plazmatických gastrínu základnej úrovni, zvýšenie úrovne gastrínu infúzie Ca a paradoxné zvýšenie hladín gastrínu po infúzii sekretin. Zvýšené hlavná úroveň pankreatického polypeptidu a gastrínu alebo prehnané reakcie týchto hormónov na štandardnú diétu môže byť skorým známkou porážky pankreasu. CT alebo MRI pomáha pri lokalizácii nádoru. Vzhľadom k tomu, tieto nádory sú často malé a ťažko localizable, je nutné použiť iný výskum produkovať obrazy (napr scintigrafie somatostatín, endoskopická ultrazvuk, ultrazvuk počas operácie).

Akromegáliu je diagnostikovaná zvýšená hladina rastového hormónu, ktorá nie je potlačená zavedením glukózy a zvýšenou hladinou inzulínu podobného rastového faktora 1 plazmy.

Pacienti s 2 alebo viac endokrinných porúch súvisiacich s MEN syndróm typu I, ktoré nie sú v spojení (index udalostí) priame stanovenie sekvencie DNA génu MEN syndróm typu I udáva charakteristiku mutácie v 80-90% prípadov. Ak sa zistí prípadový index, príbuzní v prvej generácii sa odporúčajú podstúpiť genetické alebo klinické vyšetrenie. Každoročné klinické vyšetrenie je potrebné pre príbuzných prvej generácie, ktorých výsledky klinických testov sú pozitívne. Jedinci s minimálnymi príznakmi choroby, ktorí neboli podrobení genetickému testovaniu alebo ktorí neboli diagnostikovaní s charakteristickou mutáciou, sa podrobia ročnému vyšetreniu.

[18], [19], [20], [21], [22]

Liečba syndróm typu I MEN

Liečba prištítnych teliesok a lézií hypofýzy je hlavne chirurgická. Nádory v ostrovčekoch pankreasu sú ťažšie liečiteľné, pretože lézie sú často malé a ťažko lokalizovateľné, lézie často majú veľa ložísk. Ak sa nedá nájsť jeden nádor, môže byť potrebná všeobecná resekcia pankreasu na správnu kontrolu inzulínového šoku. Diazoxid môže byť vhodným adjuvantom pri liečbe hypoglykémie; streptozocín a iné cytotoxické lieky môžu zlepšiť príznaky nádoru a znížiť záťaž.

Liečba vylučovania gastrínu mimo nádorových buniek je zložitý proces. Je potrebné vykonať pokusy lokalizovať a odstrániť nádor. Ak nie je možná lokalizácia, inhibítor protónovej pumpy často zmierňuje ochorenie peptického vredu. Pri týchto liekoch je potreba gastrektómie extrémne zriedkavá.

Oktreotid, analóg somatostatínu môže blokovať negastrinovyhsekretiruyuschihopuholey sekréciu hormónu z pankreasu a je dobre tolerovaná, a to najmä pri použití ako dlhodobo pôsobiace formulácie každé 4 týždne. Paliatívna liečba metastáz pankreatických nádorov zahŕňa embolizáciu pečeňovej artérie a interferónu a (v kombinácii s oktreotidom).