Syndróm mnohopočetných endokrinných neoplázií typu I

Mnohopočetný endokrinný neoplastický syndróm alebo MEN typu I (mnohopočetná endokrinná adenomatóza typu I, Wermerov syndróm) je dedičné ochorenie charakterizované nádormi v prištítnych telieskach, pankrease a hypofýze. Klinické prejavy sa prejavujú hyperparazitizmom a asymptomatickou hyperkalcémiou. Na určenie nosičov ochorenia je potrebné študovať genóm pacienta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Príčiny syndrómu MEN typu I

MEN I je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobený mutáciami v géne potláčajúcom nádor. Tento gén kóduje proteín menin, ktorý reguluje proliferáciu buniek.

Približne 40 % prípadov MEN I zahŕňa nádory troch žliaz – prištítnej teliesky, pankreasu a hypofýzy. Možné sú takmer všetky kombinácie nádorov a symptómov opísaných nižšie. Pacient s mutáciou génu MEN I a pacient s nádorom MEN I sú vystavení riziku vzniku nádoru v budúcnosti. Vek nástupu ochorenia sa pohybuje od 4 do 81 rokov, ale vrchol je u žien vo veku 20 rokov a u mužov vo veku 30 rokov. Ženy sú postihnuté dvakrát častejšie ako muži.

[ 7 ], [ 8 ]

Príznaky syndrómu MEN typu I

Klinický obraz ochorenia závisí od postihnutých žľazových prvkov.

Formuláre

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Prištítna telieska

Hyperparatyreóza je prítomná v 90 % prípadov. Najčastejším prejavom je asymptomatická hyperkalcémia: približne 25 % pacientov trpí nefrolitiázou alebo tubulomedulárnou litiázou. Na rozdiel od sporadických prípadov hyperparatyreózy sú difúzna hyperplázia alebo viacpočetné adenómy častejšie ako solitárne adenómy.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pankreas

Nádory v pankreatických ostrovčekoch sa pozorujú v 30 – 74 % prípadov tohto syndrómu. Nádory sú zvyčajne multicentrické, bežná je difúzna hyperplázia alebo mnohopočetné adenómy. V 30 % prípadov sú nádory v pankreatických ostrovčekoch malígne so sklonom k metastázovaniu. Zhubné nádory v pankreatických ostrovčekoch spôsobené MEN typu I sú častejšie benígne ako náhodne vznikajúce zhubné nádory v pankreatických ostrovčekoch.

Približne 40 % nádorov v pankreatických ostrovčekoch pochádza z P buniek a sú to nádory vylučujúce inzulín, ktoré sa vyznačujú pretrvávajúcou hypoglykémiou. Bunkové nádory sú častejšie u pacientov mladších ako 40 rokov. Zvyšných 60 % tvoria extracelulárne elementy a vyskytujú sa u ľudí nad 40 rokov. Extracelulárne nádory sú s väčšou pravdepodobnosťou malígne.

Väčšina nádorov pankreatických ostrovčekov vylučuje pankreatický polypeptid, ktorého klinický význam nie je známy. Gastrín je vylučovaný extracelulárne nádormi (zvýšená sekrécia gastrínu pri MEN I pochádza z dvanástnika). Zvýšená sekrécia gastrínu zvyšuje kyslosť žalúdka, čo môže inaktivovať pankreatickú lipázu, čo spôsobuje hnačku a steatoreu. Zvýšená sekrécia gastrínu tiež vedie k peptickým vredom u viac ako 50 % pacientov so syndrómom MEN I. Vredy sú zvyčajne mnohopočetné a atypickej lokalizácie, s častým významným krvácaním a perforáciou vredu. Peptický vred môže byť nevyliečiteľný a komplikovaný. Spomedzi pacientov so Zollingerovým-Ellisonovým syndrómom má 20 – 60 % syndróm MEN I.

Môže sa vyvinúť závažná sekrečná hnačka, ktorá spôsobí depléciu tekutín a elektrolytov v extracelulárnych nádoroch. Tento komplex, nazývaný syndróm vodnatej stolice, hypokaliémie a achlorhydrie (syndróm vodnatej stolice, hypokaliémie a achlorhydrie; pankreatická cholera), sa pripisuje vazoaktívnemu črevnému polypeptidu, hoci môžu byť zapojené aj iné hormóny alebo sekretagógy (vrátane prostaglandínov). Pri extracelulárnych nádoroch sa občas pozoruje zvýšená sekrécia glukagónu, somatostatínu, chromogranínu alebo kalcitonínu, ektopická sekrécia ACTH (spôsobujúca Cushingov syndróm) a hypersekrécia hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (spôsobujúca akromegáliu).

Hypofýza

Nádory hypofýzy sa vyskytujú u 15 % až 42 % pacientov so syndrómom MEN I. Dvadsaťpäť až 90 % tvoria prolaktinómy. Približne 25 % nádorov hypofýzy vylučuje rastový hormón alebo rastový hormón a prolaktín. Pacienti majú akromegáliu, ktorej klinický obraz je nerozoznateľný od sporadickej akromegálie. Približne 3 % nádorov vylučuje ACTH, čo spôsobuje Cushingov syndróm. Zvyšok je nefunkčný. Lokálne rozšírenie nádoru môže viesť k poruchám videnia, bolestiam hlavy a hypopituitarizmu.

Ďalšie príznaky

U pacientov so syndrómom MEN I sa občas vyskytujú adenómy a adenomatózna hyperplázia štítnej žľazy a nadobličiek. V dôsledku toho je sekrécia hormónov zriedkavo narušená a význam takýchto abnormalít je neistý. Karcinoidné nádory, najmä tie, ktoré vznikajú v embryologickom prednom čreve, sú zriedkavé. Môžu sa vyskytnúť aj viacnásobné subkutánne a viscerálne lipómy.

Diagnostika syndrómu MEN typu I

Na diagnostikovanie ochorenia sa používajú krvné testy na hormóny a rôzne typy vyšetrení.

Pacienti s nádormi prištítnych teliesok, pankreasu a hypofýzy, najmä tí s rodinnou anamnézou endokrinopatie, by mali podstúpiť klinické vyšetrenie na iné nádory MEN I. Takéto vyšetrenie zahŕňa otázky týkajúce sa príznakov peptického vredu, hnačky, nefrolitiázy, hypoglykémie a hypopituitarizmu; kontrolu defektov, galaktorey u žien a príznakov akromegálie a subkutánnych lipómov; a meranie sérového Ca, nekomplikovaného parathormónu (PTH), gastrínu a prolaktínu.

Ak výsledky skríningových testov naznačujú endokrinné abnormality spojené so syndrómom MEN I, mali by sa vykonať ďalšie laboratórne alebo rádiologické vyšetrenia. Sekrécia inzulínu z nádorových buniek pankreasu sa diagnostikuje detekciou hypoglykémie nalačno so zvýšenými hladinami inzulínu v plazme.

Extracelulárne nádory pankreasu a dvanástnika vylučujúce gastrín sa diagnostikujú zvýšenými bazálnymi plazmatickými hladinami gastrínu, zvýšenými hladinami gastrínu v reakcii na infúziu vápnika a paradoxným zvýšením hladín gastrínu po infúzii sekretínu. Zvýšené bazálne hladiny pankreatického polypeptidu alebo gastrínu alebo prehnaná reakcia týchto hormónov na štandardné jedlá môžu byť skorým príznakom postihnutia pankreasu. Pri lokalizácii nádoru môžu byť užitočné počítačová tomografia (CT) alebo magnetická rezonancia (MRI). Keďže tieto nádory sú často malé a ťažko sa lokalizujú, mali by sa použiť iné zobrazovacie vyšetrenia (napr. somatostatínová scintigrafia, endoskopický ultrazvuk, intraoperačný ultrazvuk).

Akromegália sa diagnostikuje zvýšenými hladinami rastového hormónu, ktoré nie sú potlačené podávaním glukózy, a zvýšenými hladinami plazmatického rastového faktora podobného inzulínu 1.

U pacientov s 2 alebo viacerými endokrinnými poruchami spojenými so syndrómom MEN I, ktorí nie sú príbuzní (indexové prípady), priame sekvenovanie DNA génu syndrómu MEN I identifikuje charakteristickú mutáciu v 80 % až 90 % prípadov. Ak sa zistí indexový prípad, príbuzným prvého stupňa sa odporúča podstúpiť genetické alebo klinické testovanie. Ročné klinické testovanie je potrebné u príbuzných prvého stupňa, ktorí majú pozitívne výsledky klinického testovania. Jedinci s minimálnymi príznakmi, ktorí nepodstúpili genetické testovanie alebo u ktorých testovanie indexového prípadu neodhalí charakteristickú mutáciu, by sa mali podrobiť každoročnému testovaniu.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Liečba syndrómu MEN typu I

Liečba lézií prištítnych teliesok a hypofýzy je primárne chirurgická. Nádory v pankreatických ostrovčekoch sa liečia ťažšie, pretože lézie sú často malé a ťažko sa lokalizujú a lézia má často veľa ložísk. Ak sa nedá nájsť jeden nádor, na adekvátnu kontrolu inzulínového šoku môže byť potrebná totálna pankreatektómia. Diazoxid môže byť užitočným doplnkom pri liečbe hypoglykémie; streptozocín a iné cytotoxické lieky môžu zlepšiť symptómy nádoru znížením nádorovej záťaže.

Liečba extracelulárnych nádorov vylučujúcich gastrín je zložitá. Je potrebné sa pokúsiť o lokalizáciu a odstránenie nádoru. Ak lokalizácia nie je možná, inhibítor protónovej pumpy často zmierňuje priebeh vredu. Vďaka dostupnosti týchto liekov je potreba gastrektómie extrémne zriedkavá.

Oktreotid, analóg somatostatínu, môže blokovať sekréciu hormónov z nádorov pankreasu, ktoré nevylučujú gastrín, a je dobre tolerovaný, najmä ak sa podáva ako dlhodobo pôsobiaci prípravok každé 4 týždne. Paliatívna liečba metastatických nádorov pankreasu zahŕňa embolizáciu pečeňovej artérie a interferón a (v kombinácii s oktreotidom).