Charakteristika liečby pacientov s arteriálnou hypertenziou v kombinácii s diabetes mellitus

Vzťah medzi arteriálnou hypertenziou (AH) a diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je už dlho preukázaný na základe výsledkov rozsiahlych epidemiologických a populačných štúdií. Počet pacientov s arteriálnou hypertenziou v kombinácii s diabetes mellitus 2. typu v posledných rokoch neustále rastie, čo zvyšuje riziko vzniku makro- aj mikrovaskulárnych komplikácií, čo postupne zhoršuje ich prognózu. Preto je naliehavou klinickou úlohou multilaterálny prístup k posudzovaniu kontroverzných otázok v taktike liečby pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu a určenie spôsobov ich riešenia na základe vedecky podložených argumentov a faktov.

Súvislosť medzi hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu bola opísaná u mužov a žien vo všetkých vekových skupinách. Táto súvislosť je čiastočne spôsobená nadváhou a obezitou, ktoré sú v oboch prípadoch rozšírené. Prevalencia hypertenzie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu je trikrát vyššia ako u pacientov bez diabetu. Táto súvislosť môže byť spôsobená interakciou faktorov, ako je inzulínová rezistencia (IR), dlhodobá aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) a sympatický nervový systém. Vzťah medzi zvýšeným viscerálnym tukovým tkanivom a zhoršenými adaptačnými zmenami srdca a obličiek u pacientov s IR sa nazýva kardiorenálny metabolický syndróm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Úloha inzulínovej rezistencie v patogenéze arteriálnej hypertenzie a diabetu mellitus 2. typu

Inzulín je anabolický hormón, ktorý podporuje využitie glukózy v pečeni, svaloch a tukovom tkanive, ako aj jej ukladanie ako glykogénu v pečeni a svaloch. Okrem toho inzulín potláča tvorbu glukózy a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou v pečeni. Inzulínová rezistencia sa vyznačuje zhoršením signálnej odpovede na inzulín v kostrovom svalstve, pečeni a tukovom tkanive. Genetická predispozícia, nadváha (najmä centrálna obezita) a nedostatok fyzickej aktivity prispievajú k rozvoju inzulínovej rezistencie. Inzulínová rezistencia následne pri absencii adekvátnej odpovede beta-buniek vedie k hyperglykémii, zvýšenej tvorbe koncových produktov pokročilej glykácie, zvýšenému obsahu voľných mastných kyselín a dysfunkcii lipoproteínov.

Tieto zmeny vedú k zvýšenej expresii adhéznych molekúl a zníženej biologickej dostupnosti oxidu dusnatého (NO) v endotelových bunkách, ako aj k zvýšenému zápalu, migrácii a proliferácii buniek hladkého svalstva. Vysoké hladiny voľných mastných kyselín majú tiež negatívny vplyv tým, že podporujú zvýšený oxidačný stres a zníženú biologickú dostupnosť NO v endotelových bunkách, čo znižuje endotelovo závislú vazorelaxáciu a podporuje vaskulárnu stuhnutosť.

Inzulínová rezistencia je tiež spojená so zvýšenou aktiváciou systému RAAS a sympatického nervového systému. Zvýšené hladiny angiotenzínu II a aldosterónu zase prispievajú k zhoršeniu systémových metabolických účinkov inzulínu, čo vedie k rozvoju endotelovej dysfunkcie a dysfunkcie myokardu. Tieto dva faktory, znížená biologická dostupnosť NO a aktivácia systému RAAS, spôsobujú reabsorpciu sodíka a vaskulárnu remodeláciu, čo prispieva k rozvoju arteriálnej hypertenzie pri diabete mellitus 2. typu. Okrem toho akumulácia oxidovaných lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) v arteriálnej stene znižuje arteriálnu elasticitu a zvyšuje periférny cievny odpor.

Nefarmakologické a farmakologické stratégie zamerané na zlepšenie sekrécie inzulínu a metabolickej signalizácie preukázateľne tiež znižujú endotelovú dysfunkciu a znižujú krvný tlak (TK).

Cieľové ukazovatele pri liečbe pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu

Na základe výsledkov početných štúdií, s cieľom minimalizovať riziko kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s diabetom 2. typu, Americká diabetologická asociácia a Americká asociácia klinických endokrinológov definovali cieľové úrovne ukazovateľov, ktoré predstavujú hlavné faktory kardiovaskulárneho rizika. Odporúčaná cieľová hladina krvného tlaku je teda menej ako 130/80 mm Hg, LDL cholesterol (C) - menej ako 100 mg/dl, lipoproteín s vysokou hustotou (HDL) C - viac ako 40 mg/dl, triglyceridy - menej ako 150 mg/dl.

Európska kardiologická spoločnosť a Európska asociácia pre štúdium diabetu predstavili odporúčania „Prediabetes, diabetes mellitus a kardiovaskulárne ochorenia“, ktoré načrtli cieľové úrovne ukazovateľov predstavujúcich hlavné kardiovaskulárne rizikové faktory. Cieľová hladina krvného tlaku pre túto kategóriu pacientov bola prijatá ako menej ako 130/80 mm Hg a pri chronickom zlyhaní obličiek alebo proteinúrii (viac ako 1 g bielkovín za 24 hodín) - menej ako 125/75 mm Hg. U pacientov s diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárnymi ochoreniami sa odporúčalo udržiavať hladinu celkového cholesterolu pod 4,5 mmol/l, LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l, HDL cholesterolu u mužov nad 1 mmol/l, u žien nad 1,2 mmol/l, triglyceridov pod 1,7 mmol/l a pomer celkového cholesterolu k HDL cholesterolu pod 3,0. Odporúčalo sa prísne odvykanie od fajčenia. Pokiaľ ide o stupeň obezity, bol zvolený index telesnej hmotnosti pod 25 kg/m2 alebo úbytok hmotnosti o 10 % z pôvodnej telesnej hmotnosti za rok a obvod pása 80 cm pre európske ženy a 94 cm pre európskych mužov. Cieľová hladina glykovaného hemoglobínu HbAlc bola odporúčaná menej ako 6,5 %, hladina glukózy v plazme nalačno - menej ako 6 mmol/l, hladina glukózy v plazme po jedle - menej ako 7,5 mmol/l.

Účinnosť antihypertenzív u pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Jednou z prvých klinických štúdií, ktorá poskytla informácie o optimálnom prahu a cieľovom krvnom tlaku pri predpisovaní antihypertenzívnej liečby pacientom s diabetes mellitus 2. typu, bola štúdia Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), ktorá preukázala, že zníženie diastolického krvného tlaku (DBP) zo 77 na 74,8 mm Hg a systolického krvného tlaku (SBP) zo 140,3 na 134,7 mm Hg poskytuje spoľahlivé zníženie rizika celkovej mortality o 14 %, závažných cievnych komplikácií o 9 %, kardiovaskulárnych príhod o 14 % a renálnych komplikácií o 21 %. Na základe výsledkov tejto štúdie sa dospelo k záveru, že dodatočné zníženie krvného tlaku spolu s intenzívnou kontrolou glukózy majú nezávislé pozitívne účinky a v kombinácii významne znižujú kardiovaskulárnu mortalitu a zlepšujú funkciu obličiek.

V prebiehajúcej globálnej štúdii ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint) u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom nebolo riziko infarktu myokardu spojené so zmenami systolického krvného tlaku ani nimi nebolo ovplyvnené, zatiaľ čo riziko mozgovej príhody sa progresívne zvyšovalo so zvyšujúcim sa systolickým krvným tlakom a znižovalo sa so znižujúcim sa systolickým krvným tlakom. U pacientov s východiskovým systolickým krvným tlakom < 130 mmHg sa kardiovaskulárna mortalita zvyšovala s ďalším znižovaním systolického krvného tlaku. Preto je u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom prínos zníženia systolického krvného tlaku pod 130 mmHg určený znížením mozgovej príhody, zatiaľ čo incidencia infarktu myokardu zostáva nezmenená a kardiovaskulárna mortalita je nezmenená alebo zvýšená.

V klinickej štúdii ACCORD BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure) sa získali nové údaje o významnosti rôznych cieľových hladín systolického krvného tlaku (STK) u pacientov s diabetom 2. typu a kardiovaskulárnymi ochoreniami, ktoré hodnotili hypotézu: môže zníženie SKT na menej ako 120 mm Hg poskytnúť väčšie zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod ako zníženie SKT na menej ako 140 mm Hg u pacientov s diabetom 2. typu s vysokým rizikom vzniku kardiovaskulárnych príhod? Hodnotenie kardiovaskulárnych príhod však nepreukázalo žiadne významné rozdiely medzi skupinami v primárnom koncovom bode (nefatálny infarkt, mozgová príhoda, kardiovaskulárna smrť), ako aj v znížení rizika celkovej a kardiovaskulárnej mortality, akýchkoľvek koronárnych príhod a potreby revaskularizácie a vzniku chronického srdcového zlyhania (CHF).

V kontrolnej skupine s intenzívnym krvným tlakom sa pozoroval pokles rizika všetkých mozgových príhod a nefatálnych mozgových príhod. Zároveň pokles systolického krvného tlaku (STK) na menej ako 120 mm Hg sprevádzala významne vyššia frekvencia nežiaducich udalostí (hypotenzívne reakcie, bradykardia, hyperkaliémia, epizódy zníženej glomerulárnej filtrácie, zvýšená makroalbuminúria). Pri znížení SKT na 120 mm Hg a menej teda nedochádza k žiadnym prínosom v znižovaní rizika kardiovaskulárnych príhod a dokonca existuje tendencia k jeho zvyšovaniu (s výnimkou mozgových príhod).

Medzinárodná štúdia Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) ukázala, že intenzívna kontrola krvného tlaku bola spojená so zvýšenou úmrtnosťou v porovnaní s bežnou starostlivosťou u pacientov s diabetom 2. typu a ischemickou chorobou srdca (ICHS). Pacienti so systolickým krvným tlakom 130 – 140 mmHg mali znížený výskyt kardiovaskulárnych príhod v porovnaní s pacientmi so systolickým krvným tlakom vyšším ako 140 mmHg (12,6 % oproti 19,8 %). Zníženie systolického krvného tlaku na menej ako 130 mmHg významne neznížilo riziko kardiovaskulárnych príhod, zatiaľ čo dlhodobé zníženie zvýšilo riziko celkovej úmrtnosti. Zároveň je systolický krvný tlak nižší ako 115 mmHg spojený so zvýšeným rizikom celkovej úmrtnosti aj pri krátkodobom znížení.

Napriek tomu, že prezentované štúdie získali nové údaje o významnosti rôznych hladín krvného tlaku, otázka revízie odporúčaní z hľadiska zmeny cieľových hladín krvného tlaku u pacientov s diabetes mellitus 2. typu zostáva otvorená.

Všetky súčasné smernice odporúčajú cieľovú hladinu krvného tlaku nižšiu ako 130/80 mmHg u pacientov s diabetom 2. typu. Štúdie ACCORD a ONTARGET nezistili žiadny prínos v kardiovaskulárnych koncových bodoch zo zníženia krvného tlaku na menej ako 130/80 mmHg, s výnimkou zníženia mozgovej príhody. V štúdii INVEST zníženie systolického krvného tlaku na menej ako 130 mmHg tiež nebolo spojené so zlepšenými kardiovaskulárnymi výsledkami v porovnaní so znížením systolického krvného tlaku na menej ako 139 mmHg. Analýza týchto štúdií ukazuje, že prínos zníženia krvného tlaku pri znižovaní kardiovaskulárneho rizika sa stráca so znížením systolického krvného tlaku na menej ako 130 mmHg. Okrem toho dochádza k zvýšeniu kardiovaskulárnych príhod pri systolickom krvnom tlaku nižšom ako 120 mmHg, tzv. efekt J-krivky. Navyše, tento účinok bol prítomný v štúdiách INVEST a ONTARGET so znížením systolického krvného tlaku na menej ako 130 mmHg u pacientov starších ako 50 rokov s dlhodobou hypertenziou a ischemickou chorobou srdca.

Súčasné údaje naznačujú, že cieľové hodnoty krvného tlaku 130/80 mmHg u pacientov s diabetom 2. typu sú rozumné a dosiahnuteľné v klinickej praxi. Tieto hladiny krvného tlaku znižujú výskyt mozgovej príhody, ktorá je závažnou a častou komplikáciou u pacientov s diabetom 2. typu. U starších pacientov s ischemickou chorobou srdca je však potrebná opatrnosť. V tejto skupine môže byť zníženie systolického krvného tlaku na 120 mmHg spojené so zvýšenou úmrtnosťou. Cieľové hodnoty krvného tlaku by sa preto mali u pacientov s diabetom 2. typu individualizovať.

Na kontrolu krvného tlaku u pacientov s diabetom 2. typu sa ako lieky prvej voľby odporúča použitie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI) a antagonistov receptorov angiotenzínu II (ARB); preukázateľne znižujú makro- aj mikrovaskulárne komplikácie. Okrem toho použitie ACEI v kombinácii s inou farmakoterapiou znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a stabilnou ischemickou chorobou srdca.

Predchádzajúce štúdie naznačovali, že tiazidové diuretiká znižujú citlivosť na inzulín. Napríklad štúdia Trandolapril/Verapamil and IR (STAR) skúmala hypotézu, že fixná kombinácia trandolaprilu a verapamilu je lepšia ako kombinácia losartanu a hydrochlorotiazidu, čo sa týka účinku na glukózovú toleranciu u hypertonikov so zhoršenou glukózovou toleranciou. Ukázalo sa, že u pacientov so zhoršenou glukózovou toleranciou, normálnou funkciou obličiek a hypertenziou znížilo použitie fixnej kombinácie trandolaprilu a verapamilu riziko vzniku diabetu v porovnaní s liečbou losartanom a hydrochlorotiazidom. To naznačuje nepriaznivý účinok diuretík na sekréciu a/alebo citlivosť na inzulín. Získané údaje sú navyše v súlade s pozorovaniami, že blokátory RAAS zlepšujú sekréciu a citlivosť na inzulín a/alebo inzulínovú rezistenciu a môžu čiastočne zabrániť niektorým negatívnym metabolickým účinkom tiazidových diuretík.

Súčasné smernice odporúčajú, že ak krvný tlak zostane nad 150/90 mmHg počas užívania ACE inhibítora alebo ARB, mal by sa kvôli jeho kardioprotektívnym vlastnostiam pridať druhý liek, najlepšie tiazidové diuretikum. Nedávne výsledky zo štúdie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) však naznačujú, že antagonisty vápnika, najmä amlodipín, môžu tiež znižovať kardiovaskulárne príhody. Táto štúdia porovnávala liečbu ACE inhibítorom plus amlodipín s liečbou ACE inhibítorom plus hydrochlorotiazidom u pacientov s veľmi vysokorizikovou hypertenziou, z ktorých polovica mala diabetes mellitus 2. typu. Výsledky ukázali, že kombinácia s amlodipínom bola účinnejšia ako kombinácia s hydrochlorotiazidom pri znižovaní fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod.

Preto sa antagonisty vápnika považujú za vhodnejšie lieky v porovnaní s diuretikami a betablokátormi kvôli ich neutrálnemu účinku na hladiny glukózy a citlivosť na inzulín.

Pri predpisovaní betablokátorov by sa mala uprednostniť karvedilol kvôli jeho priaznivému účinku na metabolizmus sacharidov a lipidov. Výhody viacerých liekov (atenolol, bisoprolol, karvedilol) boli preukázané u pacientov s diabetes mellitus 2. typu v prítomnosti ischemickej choroby srdca a chronického srdcového zlyhania po infarkte myokardu.

Použitie liečby znižujúcej lipidy a cukry u pacientov s hypertenziou v kombinácii s diabetes mellitus 2. typu

Statíny majú veľký význam pri znižovaní kardiovaskulárnych príhod a úmrtí u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárnymi ochoreniami. Začiatok liečby nimi nezávisí od počiatočnej hladiny LDL-C a cieľová hladina pri ich predpisovaní je nižšia ako 1,8 – 2,0 mmol/l. Na korekciu hypertriglyceridémie sa odporúča zvýšiť dávku statínov alebo ich kombinovať s fibrátmi alebo predĺženými formami kyseliny nikotínovej.

Nedávno sa získali údaje o schopnosti fenofibrátu znižovať riziko makro- aj mikrovaskulárnych komplikácií u pacientov s diabetom 2. typu, najmä v prevencii progresie retinopatie. Prínosy fenofibrátu boli výraznejšie u pacientov s diabetom 2. typu so zmiešanou dyslipidémiou so zvýšenými hladinami triglyceridov a nízkym HDL-C.

Na zníženie kardiovaskulárneho rizika z antiagregačných liekov u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa má kyselina acetylsalicylová predpisovať v dávke 75 – 162 mg denne na sekundárnu aj primárnu prevenciu kardiovaskulárnych komplikácií a v prípade jej intolerancie sa po ischemických príhodách používa klopidogrel v dávke 75 mg denne alebo ich kombinácia.

V súčasnosti sa skúma uskutočniteľnosť dávkovania kyseliny acetylsalicylovej dvakrát denne oproti dávkovaniu raz denne u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s vysokým rizikom. Získané údaje naznačujú výhodu predpisovania kyseliny acetylsalicylovej v dávke 100 mg dvakrát denne pri znižovaní pretrvávajúcej bunkovej reaktivity v porovnaní s jednorazovou dávkou 100 mg denne.

Vysoký výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a sprievodnými kardiovaskulárnymi ochoreniami, a to aj napriek užívaniu antitrombotických liekov, môže súvisieť s výraznejšou reaktivitou krvných doštičiek u týchto pacientov, čo si vyžaduje hľadanie nových antiagregačných látok.

Metaanalýza štúdií ACCORD, ADVANCE, VADT a UKPDS ukázala, že intenzívna kontrola glykémie u pacientov s diabetom 2. typu nie je sprevádzaná zvýšením rizika kardiovaskulárnych príhod a poskytuje spoľahlivé zníženie rizika infarktu myokardu. Najvýznamnejším rizikovým faktorom celkovej mortality a kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetom 2. typu bol skôr rozvoj hypoglykémie než stupeň dosiahnutia ukazovateľov kontroly glykémie.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa zistili rôzne účinky rôznych perorálnych hypoglykemických látok na kardiovaskulárne riziko. Metformín je výhodnejším liekom na liečbu pacientov s diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárnymi ochoreniami, pretože významne znižuje riziko infarktu myokardu. Osobitná pozornosť sa v poslednom čase venuje možnosti použitia metformínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s rôznymi prejavmi aterotrombózy. Získali sa údaje o znížení úmrtnosti u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a anamnézou aterotrombózy pod vplyvom metformínu, ktorý možno považovať za látku sekundárnej prevencie.

Situácia s vplyvom rôznych sulfonylureových liekov na riziko vzniku kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetom 2. typu zostáva kontroverzná. Pre pacientov s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom je glimepirid výhodnejším liekom z tejto skupiny a pri vzniku IM môžu byť liekmi voľby iba gliklazid a metformín.

Problém dodržiavania liečby u pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu

V súčasnosti je vážnym problémom pri znižovaní frekvencie kardiovaskulárnych príhod a úmrtí u pacientov s diabetes mellitus 2. typu nízka adherencia k odporúčaniam a nedostatočná kontrola cieľových ukazovateľov. Potreba korekcie krvného tlaku, ako aj ukazovateľov metabolizmu lipidov a sacharidov sa považuje za hlavný smer znižovania kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetes mellitus 2. typu.

Podľa viacerých štúdií sa dodržiavanie hypoglykemických liekov u pacientov s diabetes mellitus 2. typu pohybuje od 67 do 85 % a antihypertenzív od 30 do 90 %. Problémom je zabezpečenie dlhodobého užívania statínov.

Úspešná implementácia smerníc na zníženie kardiovaskulárneho rizika závisí od lekárov, ktorí zabezpečia posúdenie relevantných rizikových faktorov, intervenciu a vzdelávanie pacientov. Hoci väčšina lekárov primárnej starostlivosti podporuje koncept preventívnej kardiovaskulárnej intervencie, prenos poznatkov založených na dôkazoch do klinickej praxe je nedostatočný.

Aj keď sú lieky predpísané správne, pacienti nie vždy dodržiavajú predpísané lieky. Mnoho pacientov robí neúmyselné chyby v liečbe kvôli zábudlivosti; úmyselné nedodržiavanie liečby je však významným problémom, najmä u tých, ktorí vyžadujú dlhodobú liečbu. Medzi dôvody úmyselného nedodržiavania liečby patrí zložitosť liečebného režimu, počet liekov (najmä u starších pacientov), obavy z možných vedľajších účinkov a vnímaná nedostatočná účinnosť (bez fyzického dôkazu terapeutického účinku). Okrem toho zohrávajú úlohu aj ďalšie faktory, ako napríklad nedostatočné pochopenie povahy a závažnosti svojho ochorenia zo strany pacienta a nepochopenie pokynov lekára.

Problém je ďalej komplikovaný podceňovaním nedostatočnej adherencie pacienta zo strany lekárov. Pri začatí liečby u pacienta alebo pri monitorovaní účinnosti terapie by lekári mali vždy venovať pozornosť slabej adherencii pacienta a snažiť sa ju zlepšiť. To sa dá dosiahnuť zapojením pacientov do dialógu a diskusie o potrebe liečby, najmä ich špecifického režimu, a prispôsobením režimu individuálnym charakteristikám a životnému štýlu pacienta.

V posledných rokoch sa teda zvýšila prevalencia kombinácie arteriálnej hypertenzie s diabetes mellitus 2. typu, ktorá sa vyznačuje nepriaznivou prognózou z hľadiska rozvoja makro- a mikrovaskulárnych komplikácií, všeobecnej a kardiovaskulárnej mortality. V taktike liečby pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu je hlavnou požiadavkou individualizovaný prístup, a to ako vo vzťahu k výberu antihypertenzív, tak aj k výberu hypolipidemických a hypoglykemických látok, s povinným použitím neliekových intervencií, čo je možné dosiahnuť len pri vysokej aktivite lekára aj pacienta.

Prof. AN Korzh // Medzinárodný lekársky časopis – č. 4 – 2012