Vrodená dyskeratóza: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Prvý popis vrodenej (kongenitálnej) dyskeratózy (Dyskeratosis congenita) urobil dermatológ Zinsser v roku 1906 a v 30. rokoch 20. storočia ho doplnili dermatológovia Kohl a Engman, preto je ďalším názvom pre túto zriedkavú formu dedičnej patológie „Zinsserov-Kohl-Engmanov syndróm“.

Dyskeratóza congenita (syn. Zinsserov-Engmannov-Coleov syndróm) je zriedkavé ochorenie, ktoré sa vo väčšine prípadov dedí recesívne viazaným spôsobom na chromozóm X, pričom patologický gén je lokalizovaný v géne Xq28.

Príznaky vrodenej (kongenitálnej) dyskeratózy

Hlavnými klinickými príznakmi sú poikilodermia, dystrofické zmeny nechtov, leukoplakia na slizniciach ústnej dutiny a genitálií. Často sa pozoruje keratóza dlaní a chodidiel, defekty vlasov, zubov, kostného a svalového tkaniva, očí a iných orgánov. Vyskytujú sa krvné zmeny podobné Fanconiho anémii a spojené s hypopláziou kostnej drene. Existuje zvýšený sklon k vzniku zhubných nádorov, a to aj v leukoplakickej zóne. Častejšie sú postihnutí muži. Príčina ochorenia nie je známa. Existujú dôkazy o narušení procesov bunkového delenia, chromozomálnej instabilite so zvýšenou výmenou sesterských chromatid, dochádza k prerušeniu lokusov 2q33 a 8q22, čo naznačuje lokalizáciu onkogénu v týchto bodoch.

Existujú dôkazy o defektoch kmeňových buniek v kostnej dreni a nedostatočnej imunitnej odpovedi.

Klasická diagnostická triáda dyskeratózy congenita pozostáva z nasledujúcich symptómov: retikulárna hyperpigmentácia kože tváre, krku a ramien, dystrofia nechtov a leukoplakia slizníc. Celkovo bolo opísaných približne 200 prípadov vrodenej dyskeratózy. Tri štvrtiny prípadov sa dedia recesívne viazaným spôsobom chromozómu X, zvyšok je autozomálne recesívny alebo autozomálne dominantný. Podľa typov dedičnosti je pomer mužov a žien 4,7:1. Je zaujímavé, že prípady autozomálne recesívnej a autozomálne dominantnej dedičnosti môžu v skutočnosti predstavovať prípady dedičnosti viazanej na chromozóm X s asymetrickou inaktiváciou chromozómu X u ženských nosičiek, keď je aktívny iba chromozóm X nesúci mutáciu génu pre vrodenú dyskeratózu. Jeden z génov pre vrodenú dyskeratózu je mapovaný v oblasti Xq28 a nazýva sa dyskerín. Bola postulovaná úloha dyskerínu pri inhibícii apoptózy buniek, ktoré ho exprimujú.

Je dôležité si uvedomiť výraznú variabilitu vo veku pri stanovení diagnózy. Celkovo sa zdá, že autozomálne dominantný variant vrodenej dyskeratózy je miernejší ako X-viazané a autozomálne recesívne varianty.

Približne u 85 % pacientov sa vyvinie aplastická anémia, vďaka čomu je vrodená dyskeratóza druhou najčastejšou konštitučnou formou zlyhania kostnej drene po Fanconiho anémii. Zmeny na koži a kožných príveskoch sa najčastejšie zisťujú v prvých 10 rokoch života, pričom obzvlášť typické sú zmeny na nechtoch: spočiatku sa stávajú krehkými, získavajú pozdĺžne pruhy a pripomínajú nechty napadnuté plesňou. S vekom zmeny na nechtoch progredujú a často v druhej dekáde života jednotlivé nechtové platničky úplne miznú, čo je typické najmä pre piate prsty na nohe. Retikulárna depigmentácia je variabilná - od prchavého sivastého sieťovaného vzoru kože až po veľké, s priemerom približne 4-8 mm, oblasti depigmentácie na tmavom hyperpigmentovanom pozadí. Retikulárna depigmentácia je obzvlášť výrazná v oblasti krku a hrudníka. Leukoplakia ústnej sliznice sa najčastejšie objavuje v druhej dekáde života. Charakteristickým znakom všetkých kožných prejavov vrodenej dyskeratózy je ich zhoršenie s vekom. Príznaky ektodermálnej dysplázie sa spravidla objavujú o niekoľko rokov skôr ako vznik cytopénie, niekedy sa diagnóza vrodenej dyskeratózy stanoví až po objavení sa hematologických zmien, hoci retrospektívna analýza najčastejšie umožňuje identifikovať skorší prejav iných charakteristických znakov. Treba poznamenať, že boli opísané aj prípady výskytu charakteristických kožných zmien po vzniku aplastickej anémie. Okrem klasickej diagnostickej triády bolo u pacientov s vrodenou dyskeratózou opísaných mnoho anomálií derivátov ektodermu, niekedy s veľmi bizarnými klinickými kombináciami, ktoré vedú pacientov k lekárom rôznych špecializácií.

Priemerný vek diagnózy hematopoetickej aplázie pri vrodenej dyskeratóze je približne 8 rokov, čo sa približne zhoduje s vekom manifestácie pancytopénie pri Fanconiho anémii. Najčastejšími prvými klinickými príznakmi sú opakované krvácanie z nosa v dôsledku progresívnej trombocytopénie, ktoré často predchádza vzniku anémie a neutropénie o niekoľko rokov. Hematologické charakteristiky aplastickej anémie pri vrodenej dyskeratóze nemajú žiadne špecifické znaky - spolu s pancytopéniou sa zistí makrocytóza a zvýšenie koncentrácie HbF. Ak sa vyšetrenie kostnej drene vykoná v skorom štádiu ochorenia, môže byť jej celulárnosť zvýšená, ale neskôr, so zvýšením cytopénie, sa celulárnosť kostnej drene nevyhnutne znižuje.

Pri vrodenej dyskeratóze sú postihnuté deriváty všetkých troch zárodočných vrstiev - ento-, mezo- a ektoderm. Medzi anomáliami opísanými pri vrodenej dyskeratóze je zaujímavé poznamenať ťažkú progresívnu imunodeficienciu, niekedy kombinovanú s hypopláziou mozočka ( Hoyeraall-Hreidarssonov syndróm), tendenciu k rozvoju cirhózy a fibrózy pečene a pľúc, ako aj predispozíciu k malígnym novotvarom. Zhubné nádory boli registrované u viac ako 20 pacientov s vrodenou dyskeratózou, najčastejšie bol postihnutý orofarynx a gastrointestinálny trakt, podľa histologického typu prevládali adenokarcinómy a spinocelulárne karcinómy.

Na rozdiel od Fanconiho anémie štúdie citlivosti buniek pacientov s vrodenou dyskeratózou všetkých typov dedičnosti na bifunkčné klastogény (diepoxybután, mitomycín alebo dusíkatý yperit) neodhaľujú zvýšený počet chromozómových abnormalít, čo umožňuje jasné rozlíšenie týchto dvoch ochorení, niekedy fenotypovo podobných. Konzervatívna liečba zlyhania kostnej drene pri vrodenej dyskeratóze je veľmi náročná a doteraz nebola sľubná. U niektorých pacientov možno dosiahnuť prechodné zlepšenie hematopoézy pomocou androgénov.

Patomorfológia. Odhaľujú mierne stenčenie epidermy, miernu hyperkeratózu, nerovnomernú pigmentáciu bazálnej vrstvy, v derme - zvýšenie počtu melanofágov, ktoré sú často lokalizované perivaskulárne v papilárnej a hornej časti retikulárnej vrstvy, niekedy sa nachádzajú aj v podkožnom tkanive.

V hornej časti dermy sa pozorujú pásovité alebo fokálne infiltráty lymfohistiocytárnej povahy. V. G. Kolyadenko a kol. (1979) zaznamenali narušenie štruktúry kolagénových vlákien vo forme ich homogenizácie a fragmentácie elastických vlákien.

Liečba vrodenej dyskeratózy

Skúsenosti s alogénnou transplantáciou kostnej drene pri vrodenej dyskeratóze sú protichodné: uchytenie štepu je možné dosiahnuť u prevažnej väčšiny pacientov, ale abnormálne vysoká úmrtnosť na GVHD, venookluzívne ochorenie pečene, obličiek a pľúc obmedzuje použitie tejto metódy. S najväčšou pravdepodobnosťou vysokodávková rádiochemoterapia a reakcia štep verzus hostiteľ urýchľujú prirodzený vývoj postihnutých derivátov mezo- a endodermu, pretože u pacientov s vrodenou dyskeratózou boli prípady venookluzívneho ochorenia a idiopatickej cirhózy pečene, ako aj idiopatická intersticiálna pneumónia, opísané ako varianty prirodzeného vývoja ochorenia a mimo kontextu alogénnej transplantácie kostnej drene. Ďalšou prekážkou úspešnej transplantácie kostnej drene je možné použitie súrodenca ako darcu, ktorý tiež trpí dyskeratózou congenita, ale zatiaľ neprejavuje príznaky ochorenia.

[ 1 ], [ 2 ]