Wilsonova-Conovalova choroba - Patogenéza

Wilsonova-Konovalovova choroba je spôsobená genetickou poruchou syntézy ceruloplazmínu (oxidázy medi) v pečeni, ktorá súvisí s a2-globulínmi. Význam ceruloplazmínu spočíva v tom, že udržiava meď v krvi vo viazanom stave. Telo prijíma s jedlom približne 2-3 mg medi denne, približne polovica tohto množstva sa vstrebáva v čreve, vstupuje do krvi, viaže sa na ceruloplazmín, dodáva sa do tkanív a je súčasťou špecifických apoenzýmov.

Meď sa podieľa na krvotvorbe, tvorbe kostí. Malé množstvo medi sa nachádza v krvi v ionizovanej forme a vylučuje sa močom.

Keď je syntéza ceruloplazmínu narušená, hladina medi v krvi, ktorá nie je viazaná na ceruloplazmín, sa zvyšuje a začína sa ukladať v orgánoch a tkanivách - pečeni, obličkách, mozgu, pankrease atď. Toto je uľahčené zvýšenou absorpciou medi v čreve, ktorá sa pozoruje aj pri tomto ochorení. Hromadenie medi potláča aktivitu sulfhydrylových skupín oxidačných enzýmov, narúša tkanivové dýchanie, glykolýzu a má toxický účinok na mozog.

Molekulárne genetické mechanizmy

Ochorenie sa dedí autozomálne recesívne. Jeho prevalencia je približne 1:30 000 a frekvencia nosičstva defektného génu je 1:90. Gén pre Wilsonovu chorobu sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 13; bol klonovaný a študovaný. Gén kóduje ATPázu transportujúcu meď, ktorá viaže 6 atómov medi. Umiestnenie v bunke a presná funkcia tohto nosiča nie sú jasné. Môže sa podieľať na vylučovaní medi žlčou alebo na jej prenose do ceruloplazmínu. V súčasnosti bolo pri Wilsonovej chorobe identifikovaných viac ako 25 rôznych génových mutácií. Väčšina z nich vedie k zmenám vo funkčnej doméne ATPázy, a nie v oblastiach viažucich meď. U mnohých pacientov nie je možné mutáciu identifikovať. Existuje predpoklad, že pri mutáciách vedúcich k porušeniu funkčnej domény sa ochorenie prejavuje v skoršom veku. U väčšiny pacientov sú mutácie na každom chromozóme odlišné, čo sťažuje stanovenie súvislosti medzi fenotypom a genotypom. Rozmanitosť mutácií robí ich štúdium u jednotlivých pacientov za účelom stanovenia diagnózy nevhodným.

Haplotypová analýza, čo je štúdium alel mikrosatelitných markerov nachádzajúcich sa v blízkosti defektného génu na chromozóme 13, zohrala dôležitú úlohu pri stanovení lokusu tohto génu. Avšak ani po klonovaní defektného génu táto analýza nestratila svoj význam a používa sa na vylúčenie Wilsonovej choroby u pacientových bratov a sestier alebo na stanovenie ich homo- alebo heterozygotnosti pre defektný gén alebo normu.

Toto je dôležité, pretože heterozygotní nositelia sa týmto ochorením nerozvinú. Existuje súvislosť medzi haplotypom a niektorými mutáciami, čo môže pomôcť identifikovať nové mutácie.

Potkany kmeňa LEC (Long-Evans Cinnamon) sú prirodzeným modelom pre štúdium Wilsonovej choroby. Vykazujú významnú akumuláciu medi v pečeni, nízke hladiny ceruloplazmínu v sére a akútnu a neskôr chronickú hepatitídu počas prvých mesiacov života. Týmto zmenám možno predchádzať penicilamínom. Genetická chyba u týchto inbredných potkanov je založená na delécii génu ATPázy transportujúcej meď, ktorý je homológny s génom Wilsonovej choroby.

Znížené vylučovanie medi žlčou pri Wilsonovej chorobe, ako aj v experimentoch na zvieratách, vedie k akumulácii toxického množstva medi v pečeni a iných tkanivách. Peroxidácia lipidov vedie k poškodeniu mitochondrií, ktoré je možné v experimente zmierniť vitamínom E.

Novorodenci majú normálne významne zvýšené hladiny medi v pečeni a znížené hladiny ceruloplazmínu v sére. U novorodených morčiat sa hladiny medi v tkanivách a hladiny proteínu viažuceho meď v plazme čoskoro priblížia k hladinám u dospelých. Nie je jasné, či tento proces súvisí so zmenami v aktivite génu Wilsonovej choroby.

Patomorfológia

Pečeň

Stupeň zmien v pečeňovom tkanive sa môže líšiť - od periportálnej fibrózy až po submasívnu nekrózu a ťažkú veľkonodulárnu cirhózu.

Histologické vyšetrenie odhaľuje balónikovú degeneráciu a viacjadrové pečeňové bunky, akumuláciu glykogénu a glykogénovú vakuolizáciu jadier hepatocytov. Charakteristická je tuková infiltrácia hepatocytov. Kupfferove bunky sú zvyčajne zväčšené. U niektorých pacientov sú tieto zmeny obzvlášť výrazné; sú detekované Malloryho telieska, ktoré pripomínajú morfologický obraz akútnej alkoholickej hepatitídy. U niektorých pacientov sa pozorujú zmeny v pečeni charakteristické pre chronickú hepatitídu. Histologické zmeny v pečeni pri Wilsonovej chorobe nie sú diagnostické, ale detekcia vyššie uvedených zmien u mladých pacientov s cirhózou pečene umožňuje podozrenie na toto ochorenie.

Metóda detekcie medi farbením kyselinou rubeánovou alebo rodamínom je nespoľahlivá, pretože meď je nerovnomerne rozložená a chýba v regeneračných uzlinách. Akumulácia medi sa zvyčajne vyskytuje v periportálnych hepatocytoch a je sprevádzaná výskytom atypických depozitov lipofuscínu.

Elektrónová mikroskopia

Aj v asymptomatických prípadoch sa detegujú autofágické vakuoly a veľké zmenené mitochondrie. Tuková infiltrácia môže byť spojená s poškodením mitochondrií. Možno pozorovať infiltráciu medzibunkového priestoru kolagénovými vláknami, ako aj svetlé a tmavé pečeňové bunky.

Poškodenie iných orgánov

V obličkách sa zisťujú tukové a hydropické zmeny, ako aj ukladanie medi v proximálnych stočených tubuloch.

Kayserov-Fleischerov kruh vzniká ukladaním pigmentu obsahujúceho meď v Descemetovej membráne pozdĺž periférie zadného povrchu rohovky.