Wilsonova-Konovalovova choroba: patogenéza

Pri Wilson-Konovalovovej chorobe existuje genetický defekt v syntéze ceruloplazmínu (medi-oxidázy) v pečeni, ktorý súvisí s a2-globulínmi. Význam ceruloplazmínu spočíva v tom, že udržiava meď v krvi v viazanom stave. S jedlom organizmus dostáva denne po dobu asi 2 až 3 mg medi, v čreve, asi polovica množstva absorbovaného do krvi, sa viaže na ceruloplazmín, sa dodáva do tkanív a aktivuje konkrétny apoenzym.

Meď sa podieľa na hematopoéze, tvorbe kostí. Malé množstvo medi je v krvi v ionizovanej forme a vylučované močom.

Pri riešení syntéza ceruloplasmín zvyšuje krvný meď, non-ceruloplasmín, a začína byť uložené v orgánoch a tkanivách. - pečene, obličiek, mozgu, pankreasu, atď. To prispieva k zvýšeniu absorpcie medi v čreve, čo je tiež pozorovaný v tejto chorobe , Akumulácia medi inhibuje oxidácie sulfhydrylových skupín enzýmov dáva tkanivové dýchanie a glykolýza má toxický účinok na mozog.

Molekulárne genetické mechanizmy

Choroba sa zdedí autozomálnym recesívnym typom. Jeho prevalencia je približne 1:30 000 a frekvencia prepravy defektného génu je 1:90. Gén Wilsonovej choroby je umiestnený na dlhom ramene chromozómu 13, je klonovaný a študovaný. Tento gén kóduje ATPázu prenášajúcu meď, ku ktorej sa viažu 6 atómov medi. Miesto v bunke a presná funkcia tohto vektora sú nejasné. Možno sa podieľa na vylučovaní medi s žlčou alebo na prenose na ceruloplazmín. V súčasnosti s Wilsonovou chorobou bolo identifikovaných viac ako 25 rôznych mutácií génu. Väčšina z nich vedie k zmenám vo funkčnej oblasti ATPázy, a nie v oblastiach spájajúcich meď. U mnohých pacientov nemožno identifikovať mutáciu. Existuje predpoklad, že s mutáciami vedúcimi k funkčnej doméne sa choroba prejavuje už v mladšom veku. Vo väčšine pacientov sú mutácie na každom chromozóme rôzne, čo sťažuje stanovenie súladu medzi fenotypom a genotypom. Rozmanitosť mutácií robí ich štúdium u samostatných pacientov s cieľom stanoviť diagnózu nepraktickú.

Analýza haplotypu, ktorá je štúdiou alel mikrosatelitných markerov umiestnených v blízkosti defektného génu na chromozóme 13, zohrávala dôležitú úlohu pri stanovení lokusu tohto génu. Avšak, po klonovanie defektného génu, táto analýza nestratil svoju hodnotu a je použitá pre vylúčenie Wilsonovej choroby v súrodencov pacienta alebo stanovenie ich homo- alebo heterozygotnou defektného génu alebo predpismi.

To je dôležité, pretože táto choroba sa nevyvíja u heterozygotných nosičov. Existuje spojenie medzi haplotypom a niektorými mutáciami, ktoré môžu pomôcť pri identifikácii nových mutácií.

Rastliny LEC (Long-Evans Cinnamon) sú prirodzeným modelom na štúdium Wilsonovej choroby. Počas prvých mesiacov života majú významnú akumuláciu medi v pečeni, nízku hladinu ceruloplazmínu v sére a vývoj akútnej a neskôr chronickej hepatitídy. Tieto zmeny je možné predísť podaním penicilamínu. Genetický defekt u týchto inbredných potkanov je založený na delécii transferového génu ATPázy, ktorý je homológny s génom Wilsonovej choroby.

Zníženie vylučovania medi žlčou pri Wilsonovej chorobe, ako aj pri pokusoch na zvieratách vedie k akumulácii toxických množstiev medi v pečeni av iných tkanivách. V dôsledku peroxidácie lipidov dochádza k poškodeniu mitochondrií, ktoré sa v experimente môžu znížiť pomocou vitamínu E.

Normálne novorodenci významne zvýšili obsah medi v pečeni a znížili hladinu ceruloplazmínu v sére. U novorodených morčiat je obsah medi v tkanivách a hladina proteínu viažuceho meď v plazme čoskoro rovnaká ako u dospelých jedincov. Nie je jasné, či tento proces súvisí so zmenou aktivity génu Wilsonovej choroby.

Patomorfologii

Pečeň

Stupeň zmien v pečeňovej tkanive môže byť odlišný - od periportálnej fibrózy po submisívnu nekrózu a výraznej cirkulácie s nodulárnou uzlinou.

Histologické vyšetrenie odhaľuje balónikovú dystrofiu a polynukleárne pečeňové bunky, akumuláciu glykogénu a vakcinácia glykogénu jadier hepatocytov. Charakteristická tuková infiltrácia hepatocytov. Kufffferove bunky sú väčšinou zväčšené. U niektorých pacientov sú tieto zmeny obzvlášť výrazné; je odhalené lýtko Mallory, ktoré sa podobá morfologickému obrazu akútnej alkoholickej hepatitídy. Niektorí pacienti prejavujú zmeny v pečeni, ktoré sú charakteristické pre chronickú hepatitídu. Histologické zmeny pečene s Wilsonovou chorobou nie sú diagnostikované, ale detekcia zmien opísaných vyššie u mladých pacientov s cirhózou pečene môže byť podozrivá z tejto choroby.

Spôsob detekcie medi zafarbením kyselinou rubínovou alebo rodamínom je nespoľahlivý, pretože meď je nerovnomerne rozložená a na miestach nie je regenerácia. Akumulácia medi sa zvyčajne vyskytuje v periportálnych hepatocytoch a je sprevádzaná výskytom atypických depozitov lipofuscinu.

Elektrónová mikroskopia

Dokonca aj v asymptomatickom priebehu ochorenia sa odhalia autofagické vakuoly a veľké zmenené mitochondrie. Infiltrácia tukov môže byť spojená s poškodením mitochondrií. Môžete vidieť infiltráciu medzibunkového priestoru kolagénovými vláknami, ako aj ľahké a tmavé bunky pečene.

Porážka iných orgánov

V obličkách sa zisťujú zmeny tukov a hydropónií, depozícia medi v proximálnych komplikovaných tubuloch.

Kaiser-Fleischerov kruh je tvorený nanášaním pigmentu obsahujúceho meď v deskovom plášti okolo obvodu zadného povrchu rohovky.