Zápalové myopatie - liečba

Liečba zápalových myopatií

Použitie liekov pri zápalových myopatiách je empirické. Ich účinnosť nebola potvrdená vo veľkých dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách. Navyše, mnohé klinické štúdie neidentifikovali podskupiny pacientov s dermatomyozitídou a polymyozitídou. Preto priebeh a skutočná účinnosť určitých liečebných postupov pre každé z týchto rôznych ochorení zostávajú nejasné. Súčasné liečebné režimy sú preto často založené na ojedinelých kazuistikách. Napriek nedostatku komplexných informácií sa väčšina odborníkov zhoduje v tom, že imunosupresívna liečba je účinná u mnohých pacientov so zápalovými myopatiami. To v budúcnosti vytvorí etické ťažkosti pri vykonávaní rozsiahlych kontrolovaných štúdií týchto liekov. Takéto štúdie však majú veľký význam pre posúdenie účinnosti nových, špecifickejších prístupov k liečbe zápalových myopatií, ktoré sú zamerané proti imunologickým „cieľom“, ktorým sa v súčasnosti nevenuje pozornosť (napr. humorálny „útok“ sprostredkovaný komplementom na perimyziálne cievy pri dermatomyozitíde alebo útok oligoklonálnych cytotoxických T-lymfocytov na svalové vlákna pri polymyozitíde).

Liečba dermatomyozitídy aj polymyozitídy sa zvyčajne začína kortikosteroidmi. Počiatočné dávky perorálneho prednizolónu sa pohybujú od 30 do 100 mg/deň, ale uprednostňuje sa agresívnejší prístup, pretože čím vyššia je celková dávka, tým väčší je klinický prínos v prvých mesiacoch liečby. Okrem toho, čím skôr sa liečba začne, tým lepší je pravdepodobnejší výsledok. Neskoré začatie liečby znižuje jej účinnosť. Prednizolón sa zvyčajne podáva jedenkrát denne ráno (80 až 100 mg alebo 1 mg/kg) počas 4 až 6 týždňov, kým sa nezlepší svalová sila a/alebo nezačnú klesať hladiny CPK. Hoci sa uvádza, že pokles hladín CPK zvyčajne predchádza zvýšeniu svalovej sily, videli sme niekoľko pacientov, u ktorých k poklesu aktivity CPK došlo nejaký čas po zlepšení svalovej slabosti. Pri určovaní dávky kortikosteroidu sa teda možno spoľahnúť na oba ukazovatele, ale klinická odpoveď sa považuje za spoľahlivejšiu, než zmena jedného alebo druhého laboratórneho ukazovateľa.

Ak je odpoveď priaznivá a nevyskytnú sa žiadne nežiaduce vedľajšie účinky, dávka prednizolónu sa môže postupne znižovať o 20 mg každé 3-4 týždne, kým sa nedosiahne udržiavacia dávka 15-20 mg denne alebo 30 mg každý druhý deň (zvyčajne po 4-6 mesiacoch). Následné znižovanie dávky sa vykonáva veľmi pomaly - o 2,5 mg (pri dennom užívaní) alebo 5 mg (každý druhý deň) každé 4-6 týždňov, za predpokladu, že terapeutický účinok sa zachová alebo zvýši. Udržanie účinku si často vyžaduje užívanie udržiavacej dávky prednizolónu (< 10-20 mg každý druhý deň) počas mnohých mesiacov, a to aj u pacientov, ktorí dobre reagovali na steroidy. Retrospektívna analýza účinnosti kortikosteroidov a iných perorálnych imunosupresív u 113 pacientov so zápalovými myopatiami ukázala, že dermatomyozitída lepšie reagovala na liečbu prednizolónom: 30 % pacientov malo úplnú regresiu symptómov, 60 % malo čiastočný účinok a iba 10 % pacientov bolo rezistentných na liečbu. U pacientov s polymyozitídou bola úplná regresia symptómov zaznamenaná u 10 % pacientov, čiastočné zlepšenie u 73 % a žiadny účinok u 17 %. Pri myozitíde s inklúziami boli tieto čísla 0, 58 a 42 %.

V závažných prípadoch sa často používa vysoká dávka intravenózneho metylprednizolónu (1 g/deň). Hoci kontrolované štúdie porovnávajúce účinnosť perorálneho a intravenózneho spôsobu podávania neboli vykonané, vysoká účinnosť vysokých dávok intravenóznych steroidov pri zápalových ochoreniach pravdepodobne spojených s imunologickými mechanizmami (napr. vaskulitída a ochorenia spojivového tkaniva) odôvodňuje použitie tejto metódy pri liečbe dermatomyozitídy a polymyozitídy. Skúsenosti ukazujú, že denné podávanie metylprednizolónu (1 g intravenózne ráno počas 2 hodín) počas 3 – 5 dní umožňuje skorú aktívnu úľavu od zápalového procesu. Túto liečebnú metódu je možné vykonávať v dennom stacionárnom prostredí za predpokladu, že sa starostlivo monitorujú hladiny elektrolytov, glukózy, vitálne funkcie a nežiaduce emocionálne reakcie. V niektorých prípadoch sa musia vysoké dávky kortikosteroidov vysadiť z dôvodu vzniku ťažkej hyperaktivity alebo naopak ťažkej depresie. Po ukončení intravenózneho podávania sa pacienti prevedú na perorálny prednizolón. Najprv sa predpisuje relatívne vysoká dávka – 80 mg/deň, ktorú pacienti užívajú 2 týždne. Potom sa dávka postupne znižuje, najprv na 60 mg/deň (počas 3-4 týždňov), potom na 50 mg/deň (3-4 týždne) a 40 mg/deň (3-4 týždne). Alternatívou k tejto schéme je opakované jednorazové („posilňovacie“) intravenózne podanie metylprednizolónu každé 3-4 týždne, ale tento prístup je drahší a v praxi menej pohodlný.

Pri absencii objektívnych známok zlepšenia (zvýšenie svalovej sily) 3 mesiace po začatí perorálnej alebo intravenóznej liečby kortikosteroidmi možno diagnostikovať rezistenciu na kortikosteroidy – v tomto prípade by sa malo urýchliť vysadenie lieku.

Pri predpisovaní kortikosteroidov je potrebné pacienta starostlivo vyšetriť, aby sa vylúčili sprievodné ochorenia, ktoré zvyšujú riziko vedľajších účinkov. Kortikosteroidy sú kontraindikované v prítomnosti diabetes mellitus, gastritídy, žalúdočného vredu, arteriálnej hypertenzie, osteoporózy alebo infekcie kvôli riziku komplikácií. Ale aj bez týchto stavov sa počas liečby kortikosteroidmi môžu vyvinúť vedľajšie účinky, ako je priberanie na váhe, zhoršená glukózová tolerancia, Cushingovské znaky, vysoký krvný tlak, gastritída a žalúdočný vred, osteoporóza, avaskulárna nekróza bedrového kĺbu, katarakta, glaukóm, podráždenosť a spomalenie rastu u detí. Podávanie lieku každý druhý deň znižuje pravdepodobnosť týchto vedľajších účinkov. Hoci neexistujú žiadne štúdie, ktoré by preukázali, že účinnosť liečby pri podávaní každý druhý deň je nižšia ako pri dennom podávaní lieku, väčšina lekárov uprednostňuje predpisovanie kortikosteroidu denne počas niekoľkých mesiacov, kým sa neprejaví terapeutický účinok, a potom prevedú pacienta na režim s podávaním každý druhý deň. Na prevenciu vedľajších účinkov sa predpisujú antacidá a antagonisty H2 receptorov, odporúča sa nízkokalorická diéta a obmedzený príjem soli. Sčervenanie tváre a celková podráždenosť sú bežné, ale mnohí pacienti sú ochotní zmieriť sa s týmito vedľajšími účinkami, keď sa dozvedia, že tieto účinky ustúpia po znížení dávky kortikosteroidov. Nespavosť možno zmierniť predpísaním prednizolónu skoro ráno. Ak sa vyskytnú netolerovateľné vedľajšie účinky, dávka prednizolónu sa má znížiť alebo liek vysadiť.

Steroidná myopatia je jedným z najzávažnejších vedľajších účinkov a je ťažké ju korigovať. Pri dlhodobom užívaní vysokých dávok prednizolónu sa môže vyvinúť selektívna atrofia svalových vlákien typu 2, čo vedie k zvýšenej svalovej slabosti. Slabosť sa obzvlášť často zvyšuje v proximálnych svaloch dolných končatín, ako sú napríklad flexory bedrového kĺbu. Tie isté svaly sú často postihnuté počas exacerbácií dermatomyozitídy alebo polymyozitídy. Steroidnú myopatiu je preto ťažké odlíšiť od progresie samotnej zápalovej myopatie. Pretrvávanie fibrilácií a pozitívnych ostrých vĺn (stanovených EMG) naznačuje zápalovú myopatiu. Z praktického hľadiska je zvýšená svalová slabosť častejšie spôsobená progresiou ochorenia, a preto si vyžaduje zvýšenie dávky prednizolónu. V každom takomto prípade by sa však mal stav pacienta starostlivo posúdiť – či existujú príznaky systémového ochorenia alebo infekcie, ktoré by mohli vyvolať exacerbáciu, či zhoršeniu predchádzalo zvýšenie dávky prednizolónu, v ktorých svalových skupinách sa slabosť zvýšila. Napríklad, ak je zvýšenie slabosti proximálnych svalov dolných končatín sprevádzané zvýšením slabosti flexorov krku a zvýšením dysfágie, potom je steroidná myopatia menej pravdepodobná. Na druhej strane je možná kombinácia steroidnej myopatie a exacerbácie zápalovej myopatie. V tomto prípade je potrebné znížiť dávku kortikosteroidov a kompenzovať to predpísaním iného („steroid-nahrádzajúceho“) imunosupresíva.

Azatioprín sa často používa v kombinácii s kortikosteroidmi. U pacientov s dermatomyozitídou a polymyozitídou sa predpisuje na zníženie dávky prednizolónu v prípade vedľajších účinkov alebo ako hlavné liečivo v prípade rezistencie na kortikosteroidy. Predpísanie azatioprínu pred použitím kortikosteroidov nie je opodstatnené. Dávka azatioprínu je 2 mg/kg/deň, ale niektorí lekári používajú vyššie dávky - až do 3 mg/kg/deň. Hlavné vedľajšie účinky azatioprínu sú zvyčajne závislé od dávky, a preto ich možno eliminovať znížením dávky lieku. Pri užívaní azatioprínu je možné potlačenie kostnej drene s rozvojom leukopénie, trombocytopénie a anémie, ako aj toxické poškodenie pečene. Významnou nevýhodou azatioprínu je, že jeho účinok sa prejaví v priebehu 3-6 mesiacov, čo robí jeho použitie nevhodným v prípadoch, keď je potrebný rýchly účinok. Preto má zmysel pridať azatioprín do liečebného režimu iba vtedy, ak kortikosteroidy nie sú dostatočne účinné.

Metotrexát sa ukázal byť účinný u pacientov so zápalovými myopatiami, ktoré sú rezistentné na kortikosteroidy. Metotrexát účinkuje rýchlejšie ako azatioprín, hoci jeho absorpcia pri perorálnom užívaní je variabilná. Metotrexát môže mať hepatotoxický účinok, spôsobiť stomatitídu, útlm kostnej drene a pneumonitídu. Pri perorálnom užívaní sa metotrexát predpisuje v dávke 5 – 10 mg týždenne počas prvých 3 týždňov (2,5 mg užívaných v 12-hodinových intervaloch), potom sa dávka postupne zvyšuje o 2,5 mg týždenne na 20 – 25 mg týždenne. Liek sa môže predpisovať aj intravenózne v dávke 0,4 – 0,8 mg/kg týždenne. Vo všeobecnosti neurológovia častejšie liečia zápalové myopatie inými imunosupresívami a zriedkavo sa uchyľujú k metotrexátu.

Intravenózny imunoglobulín sa najčastejšie používa pri zápalových myopatiách, keď je liečba kortikosteroidmi neúčinná. U detí a starších ľudí, ako aj u iných kategórií pacientov s vysokým rizikom komplikácií počas liečby kortikosteroidmi, sa intravenózny imunoglobulín často považuje za liek prvej voľby. V kombinovaných štúdiách spôsobil intravenózny imunoglobulín klinicky významné zlepšenie u 20 z 23 pacientov s dermatomyozitídou a 11 zo 14 pacientov s polymyozitídou. U pacientov s dermatomyozitídou intravenózny imunoglobulín znížil závažnosť svalovej slabosti, kožných zmien a imunologických abnormalít a tiež zvýšil hustotu kapilár, znížil detekciu membránového attackového komplexu v cievach a stupeň expresie MHC-1 na svalových vláknach. Kontrolované štúdie porovnávajúce rôzne liečebné režimy neboli hlásené, ale imunoglobulín sa najčastejšie podáva empiricky v celkovej dávke 2 g/kg počas 2 – 5 dní. Účinok intravenózneho imunoglobulínu zvyčajne netrvá dlhšie ako 4 – 8 týždňov. Preto sa na udržanie účinku počas niekoľkých mesiacov liek naďalej podáva raz mesačne („boostery“). Ak sa účinok nedostaví do 3 – 4 mesiacov, ďalšie mesačné podávanie lieku sa neodporúča. Nízke dávky perorálnych kortikosteroidov a intravenózny imunoglobulín môžu pôsobiť synergicky, ale na potvrdenie tohto účinku sú potrebné kontrolované štúdie.

Hlavnými nevýhodami intravenózneho imunoglobulínu sú jeho vysoké náklady a krátke trvanie účinku, čo si vyžaduje mesačné udržiavacie podávanie. Vedľajšie účinky intravenózneho imunoglobulínu sú zvyčajne minimálne, ak rýchlosť infúzie nepresiahne 200 ml/h a dávka je 0,08 ml/kg. Medzi nežiaduce reakcie patrí bolesť hlavy, zimnica, malátnosť, myalgia, diskomfort na hrudníku a zvýšený krvný tlak, ktorý sa často koriguje znížením rýchlosti infúzie. Anafylaktické reakcie sú zriedkavé, ale môžu sa vyskytnúť, ak má pacient nízke hladiny IgA (pravdepodobne v dôsledku prítomnosti protilátok proti nemu) a imunoglobulínový prípravok obsahuje aspoň malé množstvo IgA. Možná je aj renálna toxicita, najmä u jedincov s renálnou dysfunkciou. Boli opísané prípady aseptickej meningitídy, častejšie u pacientov s migrénou. Existuje tiež zvýšené riziko tromboembolických komplikácií, pretože intravenózny imunoglobulín zvyšuje viskozitu séra.

Mechanizmus účinku intravenózneho imunoglobulínu zostáva nejasný. Experimentálne údaje naznačujú, že vysoké dávky intravenózneho imunoglobulínu môžu zmierniť poškodenie imunitného systému závislé od komplementu, čo môže vysvetľovať jeho terapeutický účinok. Okrem toho môže intravenózny imunoglobulín inhibovať ukladanie komplementu, neutralizovať cytokíny, interferovať s fagocytózou sprostredkovanou Fc receptorom, znižovať produkciu autoprotilátok (prostredníctvom negatívnej spätnej väzby) alebo mať iné modulačné účinky spojené s prítomnosťou antiidiotypových protilátok. Mechanizmus účinku intravenózneho imunoglobulínu pri zápalových myopatiách u ľudí zostáva neobjasnený.

Cyklofosfamid a cyklosporín sa tiež používajú pri dermatomyozitíde a polymyozitíde, ale ich vedľajšie účinky, možnosť pretrvávajúcich komplikácií so strednou účinnosťou obmedzujú ich použitie na určité prípady s agresívnym priebehom, rezistenciou na kortikosteroidy a narastajúcimi systémovými prejavmi. Nedostatok kontrolovaných štúdií týchto zlúčenín (samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi) tiež obmedzuje ich použitie. Cyklofosfamid sa predpisuje perorálne v dávke 1-2,5 mg/kg/deň, počet leukocytov počas liečby by nemal klesnúť pod 2500/μl. Vzhľadom na závažné vedľajšie účinky - hemoragickú cystitídu, alopéciu, neplodnosť, supresiu kostnej drene, ako aj zvýšené riziko vzniku malígnych nádorov - sa liek používa iba ako posledná možnosť. V tejto situácii sa môže použiť podľa schémy používanej pri liečbe nekrotickej vaskulitídy - 3 g intravenózne počas 5-6 dní pod kontrolou počtu leukocytov a granulocytov, následne je potrebná udržiavacia liečba vo forme mesačných podaní v dávke 750-1000 mg/ ^m2.

Cyklosporín, ktorý inhibuje aktiváciu T-buniek interleukínom-2 alebo inými reakciami aktivujúcimi T-bunky, pôsobí väzbou na špecifický imunofilín a môže spôsobiť nefrotoxicitu, hepatotoxicitu a hypertenziu. Niekoľko štúdií na malých skupinách pacientov s dermatomyozitídou a polymyozitídou preukázalo priaznivý účinok cyklosporínu, ale jeho vysoké náklady a potenciálne vedľajšie účinky obmedzujú jeho použitie. Liečba sa začína dávkou 6 mg/kg/deň, následne sa znižuje na 4 mg/kg/deň, aby sa znížilo riziko nefrotoxicity. Monitorovanie sérových koncentrácií liečiva môže zvýšiť jeho bezpečnosť. Odporúčaná sérová hladina je 100 až 150 μg/ml.

Teoreticky môže mať plazmaferéza priaznivý účinok pri zápalových myopatiách, najmä pri dermatomyozitíde, pretože môže znížiť hladinu cirkulujúcich imunitných komplexov a imunoglobulínov. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s 39 pacientmi s polymyozitídou a dermatomyozitídou rezistentnou na kortikosteroidy však nepreukázala účinnosť plazmaferézy.

Najdôležitejším znakom, ktorý odlišuje myozitídu inklúznymi telieskami od dermatomyozitídy a polymyozitídy, je nízka odpoveď na imunosupresívnu liečbu. V prípadoch polymyozitídy rezistentnej na kortikosteroidy opakovaná biopsia často odhalí morfologické znaky myozitídy inklúznymi telieskami. Malé percento pacientov s myozitídou inklúznymi telieskami však reaguje na kortikosteroidy pozitívne. Preto sa vo všetkých prípadoch odporúča 3-mesačná skúšobná liečba perorálnym prednizolónom. Ak sa neprejaví žiadny účinok, indikuje sa intravenózny imunoglobulín. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 19 pacientmi s myozitídou inklúznymi telieskami sa „funkčne významné zlepšenie zaznamenalo v 6 (28 %) prípadoch“. Účinok bol však nanajvýš mierny; napriek tomu štúdia na malom počte pacientov nemusela odhaliť dostatočne pozitívny účinok intravenózneho imunoglobulínu pri myozitíde inklúznymi telieskami. Sú potrebné ďalšie štúdie patogenézy tohto ochorenia a hľadanie jeho účinnej liečby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]