Zidovudin

Zidovudín je priamo pôsobiaci antivírusový liek. Patrí do skupiny nukleotidových a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy.

Indikácia Zidovudina

Indikované na kombinovanú liečbu s inými antiretrovírusovými liekmi používanými pri liečbe HIV u dospelých a detí.

Používa sa aj v prípade HIV pozitívneho testu u tehotnej ženy (v 14. a 14. týždni) – aby sa zabránilo prenosu patológie na plod a aby sa zabezpečila primárna prevencia ochorenia u novorodenca.

[ 1 ]

Formulár uvoľnenia

Dostupné v kapsulách po 100 alebo 250 mg. Blistrové balenie obsahuje 10 kapsúl. Balenie obsahuje 10 prúžkov (objem kapsuly 100 mg) alebo 4 prúžky (objem kapsuly 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamika

Zidovudín je selektívny inhibítor procesov replikácie vírusovej DNA.

Po vstupe do bunky (infikovanej alebo nepoškodenej), za účasti prvkov, ako je tymidylátkináza a tymidínkináza, ako aj nešpecifická kináza, dochádza k procesu fosforylácie, v dôsledku čoho sa tvoria mono-, ako aj di- a trifosfátové zlúčeniny.

Látka zidovudín trifosfát je substrátom vírusovej reverznej transkriptázy. Nepriamo ovplyvňuje tvorbu vírusovej DNA v matrici nosiča zidovudínovej DNA. Látka má svoju štruktúru podobnosť s tymidín trifosfátom, je jeho konkurentom pri syntéze s enzýmom. Zložka sa integruje do reťazca provírusovej vírusovej DNA, čím blokuje jej ďalší rast. Zvyšuje tiež počet buniek T4 a posilňuje imunitnú odpoveď tela na infekčné procesy.

Inhibičné vlastnosti zidovudínu proti reverznej transkriptáze HIV sú približne 100 – 300-krát väčšie ako jeho inhibičné vlastnosti proti ľudskej DNA polymeráze.

Testovanie in vitro preukázalo, že použitie kombinácie 3 nukleozidových analógov alebo 2 nukleozidových analógov spolu s inhibítorom proteázy je účinnejšie pri potláčaní cytopatických vlastností vyvolaných HIV ako monoterapia alebo kombinácia 2 liekov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Účinná látka sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu s biologickou dostupnosťou 60 – 70 %. Maximálne plazmatické hladiny po užití kapsuly s dávkou 5 mg/kg každé 4 hodiny sú 1,9 μg/l. Liek potrebuje 0,5 – 1,5 hodiny na dosiahnutie maximálnej sérovej koncentrácie.

Látka prechádza cez hematopoéznu bariéru (HBB) a jej priemerné hodnoty v mozgovomiechovom moku predstavujú približne 24 % plazmatickej koncentrácie. Prechádza aj placentou a je pozorovaná v krvi plodu a plodovej vode. Syntéza s bielkovinami je 30 – 38 %.

Proces konjugácie s kyselinou glukurónovou prebieha vo vnútri pečene. Hlavným produktom rozpadu je 5-glukuronylazidotymidín, ktorý sa vylučuje obličkami a nemá antivírusové vlastnosti. Zidovudín sa vylučuje obličkami - 30 % látky sa vylučuje v nezmenenej forme a ďalších 50 – 80 % sa vylučuje vo forme glukuronidov.

Polčas rozpadu účinnej látky zo séra je za predpokladu zdravej funkcie obličiek približne 1 hodina (u dospelých) a v prípade dysfunkcie obličiek (s hodnotou CC menej ako 30 ml/minútu) je to 1,4 – 2,9 hodiny. U detí vo veku 2 týždne/13 rokov je toto obdobie približne 1 – 1,8 hodiny a u dospievajúcich vo veku 13 – 14 rokov je to približne 3 hodiny. U novorodencov, ktorých matky užívali liek, je toto číslo približne 13 hodín.

Liek sa v tele nehromadí. U ľudí trpiacich zlyhaním pečene alebo cirhózou môže dôjsť k akumulácii v dôsledku zníženia intenzity syntézy s kyselinou glukurónovou. U pacientov so zlyhaním obličiek sa môžu hromadiť produkty rozpadu (konjugáty s kyselinou glukurónovou), čo zvyšuje pravdepodobnosť vzniku toxického účinku.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dávkovanie a podávanie

Liečbu by mal dohliadať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV.

Deti s hmotnosťou 30+ kg, ako aj dospelí, musia užívať 500 – 600 mg (v 2 dávkach) lieku denne. Liek sa má kombinovať s inými antiretrovírusovými liekmi.

Aby sa zabezpečilo použitie celej dávky lieku, je potrebné kapsulu prehltnúť celú, bez žuvania alebo otvárania. Ak pacient nedokáže prehltnúť celú kapsulu, môže ju otvoriť a potom obsah zmiešať s jedlom alebo tekutinou (táto časť sa musí zjesť/vypiť ihneď po otvorení kapsuly).

Pre deti s hmotnosťou 21 – 30 kg je dávka 200 mg dvakrát denne (aj v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi).

Pre deti s hmotnosťou 14 – 21 kg je dávka 100 mg ráno, potom 200 mg pred spaním.

Deťom s hmotnosťou 8-14 kg sa predpisuje 100 mg lieku dvakrát denne.

Pre deti s hmotnosťou menej ako 8 kg, ktoré nie sú schopné prehltnúť celú kapsulu, sa liek predpisuje vo forme perorálneho roztoku.

Aby sa zabránilo prenosu vírusu z matky na plod - pre tehotné ženy (nad 14 týždňov) je denná dávka 500 mg (100 mg 5-krát denne) lieku perorálne (liečba v tomto režime trvá až do pôrodu). Počas pôrodu sa zidovudín vo forme infúzneho roztoku podáva rýchlosťou 2 mg/kg počas 1 hodiny a potom rýchlosťou 1 mg/kg/hodinu nepretržite až do prerezania pupočnej šnúry.

Pre novorodencov sa liek predpisuje ako perorálny roztok v množstve 2 mg/kg každých 6 hodín (začína sa 12 hodín po narodení a pokračuje sa, kým dieťa nedosiahne 6 týždňov veku). Ak perorálne podanie lieku nie je možné, dieťaťu sa podáva infúzny roztok intravenózne do pol hodiny - 1,5 mg/kg každých 6 hodín.

Ak sa plánuje cisársky rez, infúzia sa má začať 4 hodiny pred operáciou. Ak sa začne falošný pôrod, infúzia lieku sa má zastaviť.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Používajte Zidovudina počas tehotenstva

Bolo preukázané, že liek dokáže preniknúť cez ľudskú placentu. Keďže existujú obmedzené informácie o použití zidovudínu u tehotných žien, je povolené užívať ho počas tehotenstva do 14. týždňa iba vtedy, ak potenciálny prínos pre ženu prevažuje nad pravdepodobnosťou nežiaducich účinkov na plod.

Existujú hlásenia o miernom prechodnom zvýšení hladín laktátu v sére. Môže to byť spôsobené mitochondriálnou dysfunkciou, ktorá sa vyskytuje u dojčiat a novorodencov vystavených nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy in utero alebo pri narodení. Nie sú však k dispozícii žiadne údaje o klinickom význame tohto zistenia.

Existujú aj ojedinelé údaje o vývojových oneskoreniach a rôznych neurologických patológiách. Vzťah medzi týmito poruchami a účinkom nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy počas vnútromaternicového vývoja alebo pri narodení však nebol stanovený. Tieto informácie neovplyvňujú súčasné odporúčania pre používanie antiretrovírusových liekov u tehotných žien (na prevenciu vertikálneho prenosu HIV infekcie).

Kontraindikácie

Medzi kontraindikácie lieku patria:

• prítomnosť precitlivenosti na zidovudín alebo iné zložky lieku;
• nadmerne nízky počet neutrofilov (menej ako 0,75 x 10 9/l) alebo abnormálne nízke hladiny hemoglobínu v krvi (menej ako 7,5 g/dl alebo 4,65 mmol/l);
• prítomnosť hyperbilirubinémie u novorodenca, ktorá vyžaduje ďalšie liečebné metódy okrem fototerapie, alebo keď sa hladina transamináz zvýši 5 a viac krát nad normu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Vedľajšie účinky Zidovudina

V dôsledku užívania lieku sa môžu vyvinúť nasledujúce vedľajšie účinky:

• kardiovaskulárny systém: bolesť na hrudníku, silný srdcový tep a rozvoj kardiomyopatie;
• orgány lymfatického a hematopoetického systému: rozvoj trombocytopénie, leukopénie, neutropénie alebo pancytopénie (s hypopláziou kostnej drene);
• orgány nervového systému: závraty s bolesťami hlavy, pocit ospalosti alebo naopak nespavosť, zhoršenie duševnej činnosti, rozvoj záchvatov, parestézia alebo tremor. Okrem toho sa môže objaviť halucinácia, zmätenosť, psychomotorická agitácia a problémy s dikciou, rozvoj encefalopatie alebo ataxie, ako aj kóma;
• duševné poruchy: rozvoj depresie alebo úzkosti;
• orgány hrudnej kosti s mediastinom a dýchacím systémom: výskyt kašľa alebo dýchavičnosti;
• Gastrointestinálne orgány: bolesť brucha, nevoľnosť, hnačka, vracanie a nadúvanie. Okrem toho sa môžu vyskytnúť dyspeptické príznaky, pigmentácia ústnej sliznice, problémy s prehĺtaním, poruchy chuťových pohárikov a rozvoj gastritídy alebo pankreatitídy.
• orgány tráviaceho systému: prechodné zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov, rozvoj žltačky, hyperbilirubinémie, hepatitídy a tiež dysfunkcie pečene (napríklad ťažká hepatomegália so steatózou);
• orgány močového systému: zvýšená koncentrácia kreatinínu a močoviny v krvi a okrem toho zvýšené močenie;
• muskuloskeletálny systém a spojivové tkanivá: rozvoj myopatie alebo myalgie;
• metabolické procesy: rozvoj anorexie, laktátovej acidózy alebo hyperlaktatémie a okrem toho akumulácia/redistribúcia tukových zásob v tele;
• mliečne žľazy a orgány reprodukčného systému: rozvoj gynekomastie;
• orgány imunitného systému, podkožné tkanivo a koža: prejavy intolerancie - svrbenie, vyrážky, angioedém, plešatosť, hyperémia a fotosenzitivita, ako aj žihľavka, silné potenie, ako aj pigmentácia nechtov a kože;
• iné: zvýšená únava, pocit nevoľnosti, vznik horúčky, zimnica, asténia a okrem toho syndróm podobný chrípke, ako aj výskyt všeobecnej bolesti.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Predávkovať

Neexistujú žiadne špecifické prejavy predávkovania liekmi - zvyčajne sa prejavuje vo forme príznakov nežiaducej reakcie (bolesti hlavy, silná únava, vracanie; niekedy sa vyskytujú hematologické zmeny). Existujú informácie o použití liekov v neznámych množstvách, pri ktorých hladina účinnej látky v krvi viac ako 16-krát prekročila požadované terapeutické koncentrácie, ale nespôsobilo to žiadne biochemické, liečivé ani hematologické komplikácie.

V prípade predávkovania liekmi je potrebné dôkladné vyšetrenie pacienta, aby sa identifikovali možné príznaky otravy a potom sa predpísala potrebná podporná liečba.

Peritoneálna dialýza a hemodialýza majú malý vplyv na vylučovanie zidovudínu, ale zvyšujú vylučovanie jeho glukuronidových produktov rozpadu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakcie s inými liekmi

Vylučovanie zidovudínu prebieha primárne procesom konjugácie v pečeni, čím sa premieňa na neaktívny produkt degradácie glukuronidu. Účinné látky eliminované hepatálnym metabolizmom sú schopné inhibovať metabolizmus zidovudínu.

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve zidovudínu na farmakokinetické vlastnosti atovakvónu, ale treba vziať do úvahy, že atovakvón je schopný znížiť rýchlosť metabolizmu zidovudínu v porovnaní s jeho produktom rozpadu glukuronidu (AUC zložky sa zvyšuje o 33 %, ale maximálna plazmatická koncentrácia glukuronidu sa znižuje o 19 %). Pri dennej dávke atovakvónu 500 alebo 600 mg užívanej počas 3 týždňov pri liečbe akútnej pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii sa frekvencia nežiaducich reakcií individuálne zvyšuje. Je to spôsobené zvýšenou hladinou zidovudínu v krvnej plazme. Pri dlhodobej liečbe atovakvónom je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta.

Klaritromycín môže znížiť absorpciu zidovudínu, preto je medzi užívaním týchto liekov potrebný 2-hodinový interval.

Pri kombinácii s lamivudínom dochádza k miernemu zvýšeniu maximálnych hladín zidovudínu (o 28 %), ale k významným zmenám hodnôt AUC. Zidovudín neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti lamivudínu.

Existujú informácie o znížených hladinách fenytoínu v krvi u jednotlivých pacientov (pri použití v kombinácii so zidovudínom), hoci existujú aj informácie, že jeden pacient mal naopak zvýšené hodnoty. V dôsledku toho je v prípade súčasného podávania týchto liekov potrebné dôkladne sledovať hodnoty fenytoínu.

Pri kombinácii s metadónom, kyselinou valproovou alebo flukonazolom sa AUC zidovudínu zvyšuje so zodpovedajúcim poklesom jeho klírensového koeficientu. Keďže informácie sú obmedzené, klinický význam tejto skutočnosti nie je známy. Pacienta je potrebné dôkladne sledovať, aby sa včas zistila prítomnosť príznakov toxicity zidovudínu.

Keď sa zidovudín používa ako súčasť kombinovanej liečby HIV, pozorovalo sa zhoršenie príznakov anémie, ktoré súvisí s užívaním ribavirínu (hoci presný mechanizmus tohto javu stále nie je jasný). V dôsledku toho sa neodporúča kombinovať tieto lieky. Lekár bude musieť predpísať alternatívny analóg kombinovanej antiretrovírusovej liečby (ak sa takáto liečba už začala) namiesto zidovudínu. Toto opatrenie je obzvlášť dôležité pre ľudí s anémiou spôsobenou užívaním zidovudínu v anamnéze.

Obmedzené údaje naznačujú, že probenecid môže predĺžiť polčas rozpadu a AUC zidovudínu a môže tiež znížiť glukuronidáciu. Probenecid znižuje renálne vylučovanie glukuronidu (a pravdepodobne aj zidovudínu).

Podľa obmedzených údajov kombinácia s rifampicínom znižuje AUC zidovudínu približne o 48 % ± 34 %, ale klinický význam tejto skutočnosti sa nepodarilo stanoviť.

Pri použití v kombinácii so stavudínom je možná inhibícia fosforylačných procesov tejto látky vo vnútri buniek. Z tohto dôvodu sa neodporúča používať tieto lieky v kombinácii.

Iné interakcie: Mnohé liečivá (vrátane morfínu s kodeínom a metadónom, ketoprofénu, aspirínu a naproxénu s indometacínom, ako aj lorazepamu, dapsónu, oxazepamu, klofibrátu a cimetidínu s izoprinozínom (a iných liekov)) môžu ovplyvniť metabolizmus zidovudínu kompetitívnou inhibíciou glukuronidácie alebo priamou inhibíciou mikrozomálneho metabolizmu v pečeni. Preto je potrebné zvážiť možný účinok kombinovaného užívania týchto liekov, najmä počas chronickej liečby.

Súčasné užívanie (najmä v akútnych prípadoch) s myelosupresívnymi alebo nefrotoxickými liekmi (napríklad dapsón, biseptol a systémový pentamidín, ako aj flucytozín, interferón a amfotericín s vinkristínom, ako aj ganciklovir a doxorubicín s vinblastínom) môže spôsobiť zvýšenie negatívnych vlastností zidovudínu. Ak sa tieto lieky musia užívať súčasne, je potrebné starostlivé sledovanie funkcie obličiek a hematologických parametrov. V prípade potreby sa má znížiť dávka oboch liekov alebo jedného z nich.

Keďže u pacientov užívajúcich zidovudín sa môžu vyvinúť oportúnne infekcie, na profylaxiu sa niekedy predpisujú antimikrobiálne lieky. Patria sem pyrimetamín, kotrimoxazol a acyklovir s pentamidínom (vo forme aerosólu). Obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú, že kombinácia týchto liekov nezvyšuje výskyt nežiaducich reakcií na zidovudín.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Podmienky skladovania

Liek sa musí uchovávať v podmienkach vhodných pre lieky, mimo dosahu detí. Teplota nesmie presiahnuť 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Čas použiteľnosti

Zidovudín sa môže používať 2 roky od dátumu uvedenia lieku na trh.

[ 38 ]