Barbituráty

Barbituráty sú deriváty kyseliny barbiturovej. Od svojho vzniku a implementácie v praxi v roku 1903 boli široko používané na celom svete ako spacie pilulky a antikonvulzíva. V praxi anesteziológie sa používajú dlhšie ako všetky ostatné intravenózne anestetiká.

V posledných rokoch ustúpili dominantným hypnotickým prostriedkom, ktoré trvalo niekoľko desaťročí. V súčasnosti je zoznam barbiturátov používaných na anestéziu obmedzený na thiopental sodium, methohexital a hexobarbital. Thiopental sodný od roku 1934 až po zavedenie propofolu v roku 1989 bol hypnotický štandard pre indukciu anestézie. Ako prostriedok premedikácie sa môže použiť fenobarbital (pozri časť III), ktorý sa podáva perorálne.

Klasifikácia barbiturátov počas trvania účinku nie je úplne správna, pretože aj po použití LS ultra krátkych účinkov jeho reziduálna plazmatická koncentrácia a účinky trvajú niekoľko hodín. Okrem toho trvanie účinku sa významne líši pri spôsobe podania infúzie. Preto je rozdelenie barbiturátov odôvodnené iba povahou chemickej substitúcie atómov uhlíka v kyseline barbiturovej. Oksibarbituraty (hexabarbital, methohexital, pentobarbital, pentobarbital, sekobarbital) zachovávajú atóm kyslíka v polohe 2 atómy uhlíka. V tiobarbiturátoch (thiopental sodný, tiamylal) je tento atóm nahradený atómom síry.

Účinok a aktivita barbiturátov závisí vo veľkej miere od ich štruktúry. Napríklad stupeň rozvetvenia reťazca v polohách 2. A 5. Uhlíkových atómov v barbiturickom kruhu určuje silu a trvanie hypnotického účinku. Preto sú tiamylal a sekobarbital silnejšie ako thiopental sodný a trvajú dlhšie. Striedanie 2. Atómu uhlíka atómom síry (sírenie) zvyšuje rozpustný v tukoch, a preto je silné barbituráty hypnotiká s krátkym nástup a kratšou dobou pôsobenia (tiopental sodný). Metylová skupina na atóme dusíka určuje krátke trvanie účinku lieku (metohexital), ale spôsobuje väčšiu pravdepodobnosť excitačných reakcií. Prítomnosť fenylovej skupiny v polohe 5-tého atómu dáva zvýšenú antikonvulzívnu aktivitu (fenobarbital).

Väčšina barbiturátov má stereoizoméry v dôsledku rotácie okolo 5. Uhlíkového atómu. V rovnakej schopnosti prenikať CNS a podobné farmakokinetiku 1-izoméry tiopentalom sodným, tiamilala, pentobarbital, sekobarbital a takmer 2 krát silnejšie, než je d-izoméru. Methohexital má 4 stereoizoméry. Izomér beta-1 je 4-5 krát silnejší ako izomér a-1. Ale beta izomér určuje nadmernú motorickú aktivitu. Preto sú všetky barbituráty dostupné vo forme racemických zmesí.

[1], [2], [3]

Barbituráty: miesto v terapii

V súčasnosti sa barbituráty používajú hlavne na vyvolanie anestézie. Zvyčajne sa hexobarbital a methohexital podávajú vo forme 1% roztoku a roztok thiopental sodný - 1-2,5%. Strata vedomia klinickými príznakmi a príznakmi EEG neodráža hĺbku anestézie a môže byť sprevádzaná hyperreflexiou. Preto by sa mali vykonávať traumatické manipulácie vrátane intubácie trachey s ďalším užívaním iných liekov (opioidov). Výhodou methohexitalu je rýchlejšie obnovenie vedomia po jeho zavedení, čo je dôležité pre ambulantné podmienky. Ale to častejšie ako thiopental sodný, spôsobuje myoklón, škytavka a ďalšie príznaky vzrušenia.

Ako zložka na udržanie anestézie sa teraz používajú barbituráty len zriedka. To je určené prítomnosťou vedľajších účinkov a nevhodnou farmakokinetikou. Môžu byť použité ako monoestetikum v kardioverzii a elektrokonvulzívnej terapii. S príchodom DB bolo použitie barbiturátov ako prostriedku premedikácie prudko obmedzené.

Na jednotke intenzívnej starostlivosti (ICU) sa barbituráty používajú na prevenciu a zastavenie záchvatov, na zníženie ICP u neurochirurgických pacientov a menej často ako sedatíva. Použitie barbiturátov na dosiahnutie sedácie nie je opodstatnené v podmienkach bolesti. V niektorých prípadoch sa barbituráty používajú na zastavenie psychomotorickej agitácie.

V pokusoch na zvieratách sa zistilo, že vysoké dávky barbiturátov viesť k zníženiu priemerného krvného tlaku, MC a PM02 methohexital má minimálny vplyv na metabolizmus a vazokonstrikcia než tiopentalom sodným, a tiež pôsobí viac krátko. Pri vytváraní cerebrálnej artérie oklúzny barbituráty zníženie infarktu zónu, ale nemá žiadny význam mŕtvicu alebo srdcovej zástave.

U ľudí, sodík thiopentalu v dávke 30-40 mg / kg telesnej hmotnosti poskytoval ochranu pri operáciách srdcových chlopní za podmienok normotvornej umelého obehu (IC). Thiopental sodný chráni slabo perfundované oblasti mozgu u pacientov so zvýšeným ICP v prítomnosti karotidovej endarterektómie a aneuryzmy hrudnej aorty. Ale také vysoké dávky barbiturátov spôsobujú výraznú systémovú hypotenziu, vyžadujú inotropnú podporu a sú sprevádzané dlhým obdobím prebudenia.

Schopnosť barbiturátov zlepšiť prežitie mozgu po všeobecnej ischémii a hypoxii v dôsledku traumy lebky alebo zastavenia obehu nie je potvrdená.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Mechanizmus útlmu liečiva CNS pri intravenóznej anestézii nie je úplne jasný. Podľa moderných konceptov neexistuje univerzálny mechanizmus pre všetky všeobecné anestetiká. Teória iónových kanálov a neurotransmiterov nahradila lipidové proteínové teórie. Ako viete, fungovanie centrálneho nervového systému sa vyskytuje v rovnováhe systémov, ktoré aktivujú a potláčajú vedenie nervových impulzov. Hlavným inhibičným neurotransmiterom v centrálnom nervovom systéme cicavcov je GABA. Hlavným miestom jeho pôsobenia je GABA receptor, ktorý je hetero-oligomérny glykoproteínový komplex pozostávajúci z najmenej piatich miest, ktoré sú spojené okolo takzvaných chloridových kanálov. Aktivácia receptorov GABA vedie k zvýšenému toku chloridových iónov do bunkovej membrány hyperpolarizáciou a redukčné reakcie na postsynaptických neurónov excitačných neuroprenášačov. Okrem komplexu GABA-receptor obsahuje benzodiazepín, barbiturát, steroid, pikrotoxín a ďalšie väzobné miesta. V / v anestetikách môžu interagovať rôzne s rôznymi miestami komplexu GABA-receptorov.

Barbituráty najskôr znižujú rýchlosť disociácie GABA z aktivovaného receptora, čím predlžujú otvorenie iónového kanála. Po druhé, v niekoľkých veľkých koncentráciách napodobňujú GABA aj v neprítomnosti, priamo aktivujú chloridové kanály. Na rozdiel od databázy, barbituráty nie sú vo svojej činnosti tak selektívne, môžu potlačiť aktivitu excitačných neurotransmiterov, mimo synapsy. To môže vysvetliť ich schopnosť spôsobiť chirurgickú fázu anestézie. Selektívne inhibujú impulzy v gangliách sympatického nervového systému, ktoré sú napríklad sprevádzané poklesom krvného tlaku.

Účinok barbiturátov na centrálny nervový systém

Barbituráty majú dávku závislý sedatív, hypnotický a tiež antikonvulzívny účinok.

V závislosti od dávky barbiturátov spôsobujú sedáciu, spánok av prípadoch predávkovania - chirurgickú etapu anestézie a pre koho. V rôznych barbiturátoch nie je závažnosť sedatívno-hypnotických a antikonvulzívnych účinkov rovnaká. Podľa relatívnej sily účinku na centrálny nervový systém a systém vagusových nervov sú usporiadané v nasledujúcom poradí: metohexital> thiamylal> thiopental sodium> hexobarbital. A v ekvivalentných dávkach je meteohexital asi 2,5-krát silnejší ako tiopental sodný a jeho účinok je 2 krát kratší. Účinok zvyšných barbiturátov je menej závažný.

V subanestetických dávkach môže barbiturát spôsobiť zvýšenie citlivosti na bolesť - hyperalgéziu, ktorá je sprevádzaná slzami, tachypnoe, tachykardiou, hypertenziou, agitáciou. Na tomto základe boli barbituráty dokonca považované za antianalýzy, čo sa v budúcnosti nepotvrdilo.

Antikonvulzívne vlastnosti barbiturátov spôsobené predovšetkým aktiváciou postsynaptických GABA, zmene vodivosti membrány pre chloridové ióny a antagonizmus glutaminerge a cholinergný budením. Okrem toho je možné presynaptické blokovanie vstupu vápnikových iónov do nervových zakončení a zníženie uvoľnenia vysielača. Barbituráty majú odlišný účinok na konvulzívnu aktivitu. Takže thiopental sodný a fenobarbital sú schopné rýchlo zastaviť záchvaty, keď sú iné lieky neúčinné. Methohexital môže spôsobiť záchvaty pri použití vo vysokých dávkach a predĺženej infúzii.

Elektroencefalografické zmeny vyvolané barbituráty, v závislosti na ich dávkovanie a fázy sa líši od nízkeho rýchle činnosti napätia po podaní nízkych dávok, zmiešané, vysokou amplitúdou a nízkou frekvenciou 5- a 9-vĺn vo vybraní svetlice do anestézie a potlačenie plochou EEG. Obraz po strate vedomia je ako fyziologický sen. Ale aj pri takomto obrázku EEG môže intenzívna stimulácia bolesti spôsobiť prebudenie.

Vplyv barbiturátov na evokované potenciály má vlastnosti. Existuje dávkovo závislá zmena somatosenzorických evokovaných potenciálov (SSVP) a sluchovo vyvolaných potenciálov (SVP) mozgu. Ale aj keď je izoelektrický EEG dosiahnutý na pozadí zavedenia sodnej soli thiopentalu, komponenty SSEP sú k dispozícii na registráciu. Thiopental sodný redukuje amplitúdu potenciálov vyvolaných motorom (MAP) vo väčšej miere ako metohexital. Bispectrálny index (BIS) je dobrým kritériom hypnotického účinku barbiturátov.

Barbituráty sa považujú za lieky, ktoré poskytujú ochranu mozgu. Najmä fenobarbital a thiopental sodný potláčajú elektrofyziologické, biochemické a morfologické zmeny vyplývajúce z ischémie, zlepšujúce obnovu pyramídových buniek mozgu. Takáto ochrana môže byť spôsobená množstvom priamych neuroprotektívnych a sprostredkovaných účinkov:

• zníženie cerebrálneho metabolizmu v oblastiach s vysokou mozgovou aktivitou;
• potlačenie budenie inaktiváciou oxidu dusnatého (NO), pričom Záchvaty oslabenie glutamátu (v priebehu ischémia prostredníctvom katiónových glutamátového receptora kanály neurónové K + von a zahŕňajú Na + a Ca2 +, čo spôsobuje nerovnováhu neuronálneho membránového potenciálu);
• vazokonstrikcia zdravých oblastí mozgu a obchádzanie krvi v postihnutých oblastiach;
• znížený intrakraniálny tlak;
• zvýšený cerebrálny perfúzny tlak (CPD);
• stabilizácia lipozomálnych membrán;
• zníženie produkcie voľných radikálov.

Treba však mať na pamäti, že vysoké dávky barbiturátov spolu s ich negatívnym hemodynamickým účinkom zvyšujú imunosupresiu, čo môže obmedziť ich klinickú účinnosť. Tiopentalom sodným môže byť užitočné pri neurochirurgických pacientov s zvýšeného vnútrolebečného tlaku (MK a znižuje spotrebu kyslíka v mozgu - PM02), s oklúziou intrakraniálnych ciev, tj. S ohniskovou ischémiou.

Účinok barbiturátov na kardiovaskulárny systém

Kardiovaskulárne účinky PM sú spôsob podávania je definované a na / v vstrekovanie závisí od použitej dávky, rovnako ako na východzom objemu krvi (CBV), a stavu kardiovaskulárneho autonómneho nervového systému. U normovolemických pacientov po zavedení indukčnej dávky dochádza k prechodnému poklesu krvného tlaku o 10-20% s kompenzačným nárastom srdcovej frekvencie o 15-20 / min. Hlavnou príčinou je periférne venodilatatsiya, ktorý je výsledkom stlačenia vazomotorické stredu predĺženej miechy a znižujú sympatickú stimuláciu centrálnej nervovej sústavy. Riešenie kapacitných ciev, ktoré znižujú návrat žily, spôsobuje zníženie srdcového výdaja (CB) a krvného tlaku. Kontraktilita myokardu sa znižuje v menšom rozsahu ako pri použití inhalačných anestetík, ale viac ako pri použití iných intravenóznych anestetík. Možné mechanizmy sú vplyv na nadmerný membránový prúd vápnika a zachytávanie oxidu dusnatého. Baroreflex sa zanedbateľne mení a srdcová frekvencia sa v dôsledku hypotenzie podstatne zvyšuje, keď sa používa methohexital ako sodná soľ thiopentalu. Zvýšenie srdcovej frekvencie vedie k zvýšenej spotrebe kyslíka myokardom. OPSS sa zvyčajne nemení. Pri absencii hypoxémie a hyperkarbie nie sú pozorované poruchy rytmu. Vyššie dávky majú priamy účinok na myokard. Citlivosť myokardu na katecholamíny klesá. V zriedkavých prípadoch môže dôjsť k zástave srdca.

Barbituráty zužujú cievy mozgu, čím znižujú hladiny MC a ICP. BP klesá menej ako intrakraniálny tlak, takže perfúzia mozgu sa významne nemení (CPD zvyčajne rastie). To je mimoriadne dôležité pre pacientov so zvýšenou ICP.

Stupeň PM02 tiež závisí od dávky a odráža pokles neurónovej, ale nie metabolickej, požiadavky na kyslík. Koncentrácie laktátu, pyruvátu, fosfokreatínu, adenozín trifosfátu (ATP), glukózy nemenia významne. Skutočné zníženie metabolických potrieb mozgu v kyslíku sa dosiahne len vytváraním hypotermie.

Po zavedení barbiturátov počas indukcie sa vnútroočný tlak zníži o približne 40%. Tým je ich použitie bezpečné pre všetky očné zásahy. Použitie suxametónium vracia vnútroočný tlak na úroveň základnej či dokonca ho prekročí.

Barbituráty znižujú bazálny metabolizmus, vedú k strate tepla spôsobenej vazodilatáciou. Pokles telesnej teploty a porušenie termoregulácie môžu byť sprevádzané pooperačným trasením.

Vplyv barbiturátov na dýchaciu sústavu

Účinky liekov závisia od dávky, rýchlosti podávania a kvality premedikácie. Rovnako ako iné anestetiká spôsobujú barbituráty pokles citlivosti dýchacieho centra na prírodné stimulanty jeho aktivity - CO2 a O2. V dôsledku tejto centrálnej depresie sa hĺbka a frekvencia dýchania (BH) znižuje na apnoe. Normalizácia ventilačných parametrov nastáva rýchlejšie ako zotavenie odpovede respiračného centra na hyperkapniu a hypoxémiu. Kašeľ, šľachanie a myoklonus komplikujú pľúcnu ventiláciu.

Výrazný vagotonický účinok barbiturátov v mnohých prípadoch môže spôsobiť hypersekréciu hlienu. Laryngospazmus a bronchospazmus sú možné. Zvyčajne sa tieto komplikácie vyskytujú, keď sa na pozadí povrchovej anestézie vytvorí dýchacia cesta (intubácia, laryngeálna maska). Treba poznamenať, že keď sú indukované barbituráty, laryngeálne reflexy sú potlačené v menšej miere ako po podaní ekvivalentných dávok propofolu. Barbituráty potláčajú ochranný mechanizmus mukociliárneho čistenia tracheobronchiálneho stromu (TBD).

[9], [10]

Účinky na gastrointestinálny trakt, pečeň a obličky

Indukcia anestézie s barbiturátmi nemá významný vplyv na funkciu pečene a gastrointestinálneho traktu u zdravých pacientov. Barbituráty, ktoré zvyšujú aktivitu vagusového nervu, zvyšujú sekréciu slín a hlienu v zažívacom trakte. Heckobarbital potláča motorickú aktivitu čreva. Pri použití na prázdny žalúdok sa nauzea a vracanie vyskytujú zriedkavo.

V dôsledku zníženia systémového arteriálneho tlaku môžu barbituráty znížiť tok krvi obličkami, glomerulárnu filtráciu a tubulárnu sekréciu. Adekvátna infúzna terapia a korekcia hypotenzie zabraňujú klinicky významným účinkom barbiturátov na obličky.

[11], [12], [13], [14], [15]

Účinok na endokrinnú odpoveď

Thiopental sodný znižuje koncentráciu kortizolu v plazme. Na rozdiel od etomidátov to však nebráni adrenokortikálnej stimulácii v dôsledku pracovného stresu. Zvýšená citlivosť na thiopental sodný je zistená u pacientov s myxedémom.

[16], [17], [18], [19], [20],

Účinok na neuromuskulárny prenos

Barbituráty neovplyvňujú neuromuskulárny uzol a nespôsobujú svalovú relaxáciu. Vo vysokých dávkach znižujú citlivosť synaptickej membrány neuromuskulárnej synapsie na účinok acetylcholínu a znižujú tón kostrového svalstva.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerancia

Barbituráty môžu indukovať mikrozomálne pečeňové enzýmy, ktoré sa podieľajú na vlastnom metabolizme. Takéto samoindukcia je možným mechanizmom rozvoja tolerancie voči nim. Avšak akútna tolerancia voči barbiturátom predstihuje vývoj indukcie enzýmov. Tolerancia, vyjadrená v maximálnej miere, vedie k šesťnásobnému zvýšeniu potreby liečiv. Tolerancia sedatívneho účinku barbiturátov sa vyvíja rýchlejšie a výraznejšie ako protikondenzantum.

Nie je vylúčená krížová tolerancia voči sedatívnym-hypnotickým liekom. Toto by sa malo vziať do úvahy v súvislosti so známymi zneužívaním týchto drog v mestách a rozšírením zneužívania viacerých drog.

Farmakokinetika

Ako slabé kyseliny sa barbituráty absorbujú veľmi rýchlo v žalúdku a tenkom čreve. V tomto prípade sú sodné soli absorbované rýchlejšie ako voľné kyseliny, ako je barbitol a fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital a thiopental sodium sa môžu podávať intramuskulárne. Barbital sa tiež podáva rektálne vo forme klystírov (najlepšie u detí). Methohexital, thiopental sodný a hexobarbital sa môžu tiež podávať rektálne vo forme 5% roztoku; akcia je pomalšia.

Hlavným spôsobom podávania barbiturátov je IV. Rýchlosť a úplnosť penetrácie liečiv cez hematoencefalickú bariéru (GEB) je určená ich fyzikálno-chemickými vlastnosťami. LS s menšou veľkosťou molekuly, vyššou rozpustnosťou tukov a menšou mierou spojenia s plazmatickými proteínmi majú väčšiu penetračnú silu.

Rozpustnosť barbiturátov v tukoch je určená takmer úplne rozpustnosťou tuku neionizovanej (nedisociovanej) časti liečiva. Stupeň disociácie závisí od ich schopnosti tvoriť ióny vo vodnom médiu a pH tohto média. Barbituráty sú slabé kyseliny s disociačnou konštantou (pKa) o niečo vyššou ako 7. To znamená, že pri fyziologických hodnotách pH v krvi je približne polovica lieku v neionizovanom stave. Pri acidóze sa znižuje schopnosť slabých kyselín disociovať, čo znamená zvýšenie neionizovanej formy liečiva, t.j. Forma, v ktorej môže liek prenikať cez BBB a poskytnúť anestetický účinok. Nie všetky neionizované lieky však vstupujú do CNS. Určitá časť sa viaže na proteíny plazmy, pretože tento komplex, kvôli svojej veľkej veľkosti, stráca schopnosť prechádzať cez tkanivové bariéry. Zníženie disociácie a súčasné zvýšenie väzby na plazmatické proteíny sú teda kontraproduktívne.

Vzhľadom na prítomnosť atómu síry sa tiobarbituráty viažu silnejšie na proteíny ako na oxybarbituráty. Podmienky, ktoré vedú k zníženiu väzby liekov na proteíny (s cirhózou pečene, uremia, u novorodencov), môžu spôsobiť zvýšenú citlivosť na barbituráty.

Rozdelenie barbiturátov je určené ich rozpustnosťou v tukoch a prietokom krvi v tkanivách. Tiobarbituraty a methohexital sú ľahko rozpustné v tukoch, tak ich vplyv na centrálny nervový systém začne veľmi rýchlo - asi jedno obehové slučky predlaktia-mozog. Počas krátkej časové obdobie, je vyvážená koncentráciou liečiva v krvi a mozgu, a potom podstúpi ďalšie intenzívne redistribúciu do iných tkanív (Vdss - distribučný objem v rovnovážnom stave), ktorá určuje zníženie koncentrácie liečiv v centrálnom nervovom systéme a rýchle ukončenie účinku po jednom bolusu. Vzhľadom k tomu, že prívod krvi do mozgu so zníženou hypovolémiu nie je tak tvrdá ako svalové a tukového tkaniva, koncentrácie barbiturátov v centrálnej komory (plazma, mozgu) sa zvyšuje, ktorý definuje veľkú mieru mozgové a kardiovaskulárne depresie.

Thiopental sodný a iné barbituráty sa dobre nahromadia v tukovom tkanive, ale tento proces sa vyvíja pomaly kvôli zlej perfúzii tukového tkaniva. Pri opakovaných injekciách alebo dlhodobej infúzii sú svalové a tukové tkanivá väčšinou nasýtené liečivami a ich návrat do krvi je oneskorený. Ukončenie liečiva závisí od pomalšej absorpcie LS tukového tkaniva a jeho klírensu. To vedie k významnému zvýšeniu polčasu rozpadu, t.j. čas potrebný na zníženie plazmatickej koncentrácie liekov na polovicu. Prítomnosť veľkých tukových usadenín prispieva k predĺženiu účinku barbiturátov.

Vzhľadom na skutočnosť, že barbituráty sú slabé kyseliny, acidóza zvýši svoju neionizovanú frakciu, ktorá je viac rozpustná v tukoch než ionizovaná, a preto rýchlejšie preniká do DPH. Takto sa zvyšuje acidóza a alkalóza znižuje závažnosť účinku barbiturátov. Ale zmeny dýchania v pH krvi, na rozdiel od metabolických, nie sú sprevádzané takými významnými zmenami v stupni ionizácie a schopnosti liekov preniknúť do BBB.

Metabolizmus oksibarbituratov dochádza iba v endoplazmatickom retikule hepatocytov a tiobarbituraty metabolizované do určitej miery mimo pečene (pravdepodobne v obličkách, centrálneho nervového systému). Barbituráty podliehajú oxidácii bočných reťazcov v polohe 5-tého uhlíkového atómu. Vytvorené alkoholy, kyseliny a ketóny sú spravidla neaktívne. Oxidácia prebieha oveľa pomalšie ako prerozdelenie v tkanivách.

Oxidáciou postranného reťazca v C5, C2 a pozície desulfiratsii hydrolytického otvorenie kruhu barbiturová tiopentalom sodným metabolizuje na gidroksitiopentala a prchavé deriváty karboxylových kyselín. Pri použití veľkých dávok môže odsírenie pokračovať až do vzniku pentobarbitalu. Rýchlosť metabolizmu sodnej soli thiopentalu po jednej injekcii je 12-16% za hodinu.

Methohexital sa metabolizuje demetyláciou a oxidáciou. Rozkladá sa rýchlejšie ako nátriumtiopental kvôli jeho nižšej rozpustnosti v tuku a väčšej dostupnosti na metabolizmus. Pri oxidácii bočného reťazca sa vytvorí neaktívny hydrometohexit. Väzba na proteíny obidvoch liekov je dosť významná, ale klírens sodnej soli thiopentalu je menej kvôli nižšiemu stupňu hepatickej extrakcie. Vzhľadom k tomu, že T1 / 2p priamo úmerné objemovej distribúcie a nepriamo úmerná klírensu, rozdiel T1 / 2 (3 medzi tiopentalom sodným a metogeksitalom vzťahujúce sa k rýchlosti eliminácie. Napriek rozdielu trojnásobný klírens, hlavný uzatvárací faktor vplyv indukčnej dávky každého z PM je proces prerozdeľovanie. Po 30 minútach po podaní v mozgu, je menej ako 10% z barbiturátov. Po asi 15 minútach vyrovnajte sa vyskytuje ich koncentrácie vo svale, po 30 minútach sa obsah v tukovom tkanive sa pokračovalo sa zvyšuje a dosahuje maximum po dobu 2,5 hodiny. Úplné uzdravenie psychomotorické funkcie určená rýchlosťou metabolizmu a prebieha rýchlejšie po podaní methohexitalem než tiopentalom sodným. Okrem toho je pečeňové klírens methohexital, tiopental v porovnaní so sodíkom, je viac závislý na systémovú a prietoku krvi pečeňou. Farmakokinetika hexobarbitalu je blízka farmakokinetike tiopentalu sodného.

Hepatálna klírens barbiturátov môže byť ovplyvnená porušením funkcií pečene v dôsledku ochorení alebo veku, potlačovaním aktivity mikrozomálnych enzýmov, ale nie prietoku pečene v pečeni. Indukcia mikrozomálnych enzýmov pod vplyvom vonkajších faktorov, napríklad u fajčiarov, u obyvateľov veľkých miest, môže viesť k zvýšeným potrebám barbiturátov.

Barbituráty (okrem fenobarbitalu) sa uvoľňujú v malých množstvách (nie viac ako 1%). Vo vode rozpustné glukuronidy metabolitov sa vylučujú hlavne obličkami glomerulárnou filtráciou. Takže renálna dysfunkcia významne neovplyvňuje elimináciu barbiturátov. Aj keď je distribučný objem sa nemení s vekom, u starších pacientov a starších tiopentalom sodným rýchlosť prechodu od strednej periférne sektoru spomalil (asi 30%) v porovnaní s mladšími dospelými. Toto spomalenie medzisektorovej klírens vytvára veľkú koncentráciu liekov v plazme a mozgu, čo poskytuje výraznejší anestetický účinok u starších pacientov.

Koncentrácia barbiturátu v plazme, ktorá je potrebná na vypnutie vedomia, sa s vekom nemení. U detí sa viazanie bielkovín a distribúcia objemu tiopentalu sodného neodlišuje od distribúcie tiopentálu sodného, ale T1 / 2 je kratší kvôli rýchlejšej hepatálnej klírens. Preto je obnovenie vedomia u dojčiat a detí rýchlejšie. Počas tehotenstva sa T1 / 2 zvyšuje kvôli lepšej väzbe na proteíny. T1 / 2 sa u obéznych pacientov predlžuje kvôli väčšej distribúcii nadbytočnej akumulácie tuku.

Kontraindikácie

Barbituráty sú kontraindikované pre individuálnu intoleranciu, s organickými ochoreniami pečene a obličiek, sprevádzanými ťažkou nedostatočnosťou, s rodinnou porfýriou (vrátane latentnej). Nemôžu byť použité na šoky, kolaps, ťažké obehové zlyhanie.

[28], [29]

Závislosť na barbiturátoch a abstinenčný syndróm

Dlhodobé užívanie akýchkoľvek sedatív-hypnotických liekov môže spôsobiť fyzickú závislosť. Závažnosť syndrómu bude závisieť od použitej dávky a rýchlosti eliminácie konkrétneho lieku.

Fyzická závislosť na barbiturátoch úzko súvisí s toleranciou voči nim.

Odstránenie barbiturátov sa podobá alkoholu (úzkosť, tras, záchvaty svalov, nevoľnosť, vracanie atď.). V tomto prípade sú kŕče skôr oneskoreným prejavom. Zlyhanie abstinenčných príznakov môže byť určenie krátkodobo pôsobiaceho barbiturátu, klonidínu, propranololu. Závažnosť abstinenčného syndrómu závisí od rýchlosti eliminácie. Takže barbituráty s pomalou elimináciou budú mať oneskorený a miernejší klinický obraz abstinenčného syndrómu. Avšak prudké prerušenie dokonca aj malých dávok fenobarbitalu pri liečbe epilepsie môže viesť k väčším záchvatom.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerancia a vedľajšie účinky

Barbituráty sú vo všeobecnosti dobre tolerované. Výskyt vedľajších účinkov a toxicity barbiturátov je spôsobený predovšetkým ich predávkovaním a zavedením koncentrovaných roztokov. Najčastejšie vedľajšie účinky barbiturátov sú dávkovo závislé depresie krvného obehu a dýchania a počiatočná excitácia CNS počas indukcie je paradoxný účinok. Pri podávaní a anafylaktických reakciách sa pozoruje menej bolesti.

Paradoxné Účinok barbiturátov vyvíja v potlačení inhibičné účinky na CNS sa prejavuje excitačného svetla vo forme svalovej hypertónia, tras alebo zášklby, rovnako ako kašeľ a čkanie. Závažnosť týchto symptómov je vyššia u methohexitu ako pri liečení thiopental sodným, najmä ak dávka prvej prekročí 1,5 mg / kg. Bolestivosť sa odstraňuje prehlbovaním anestézie. Navyše stimulačné účinky sú minimalizované predbežným podaním atropínu alebo opioidov a po premedikácii sa zvyšujú pomocou skopolamínu alebo fenotiazínov.

Predávkovanie barbiturátmi sa prejavuje ako rastúci symptóm depresie vedomia až po kómu a je sprevádzaný depresiou krvného obehu a dýchania. Barbituráty nemajú špecifické farmakologické antagonisty pri liečbe predávkovaním. Naloxón a jeho analógy nevylučujú ich účinky. Ako antidotové barbituráty používali analeptické lieky (bemegrid, etizol), ale neskôr sa zistilo, že pravdepodobnosť nežiaducich účinkov, ktoré spôsobujú, prevyšuje ich užitočnosť. Najmä, okrem "prebudenia" a stimulácie dýchacieho centra, bemegrid stimuluje vazomotorické centrum a má konvulzívnu aktivitu. Etimizol v menšej miere stimuluje hemodynamiku, nemá konvulzívnu aktivitu, ale postráda aktivitu "prebudenia" a dokonca zvyšuje účinok anestetík.

Alergické reakcie pri používaní oxybarbiturátov sú zriedkavé a môžu sa prejaviť vo forme svrbenia a rýchlo sa prejavujúcej vyrážky na hornú časť hrudníka, krku a tváre. Po indukcii tiobarbiturátmi sa alergické reakcie pozorujú častejšie a prejavujú sa vo forme urtikárie, edému tváre, bronchospazmu a šoku. Okrem anafylaktickej reakcie existujú, aj keď menej často, anafylaktoidné reakcie. Na rozdiel od oxybarbiturátov, thiopental sodný a najmä thiamylal spôsobujú dávkovo závislé uvoľňovanie histamínu (do 20%), čo je zriedkavo klinicky dôležité. Vo väčšine prípadov majú pacienti alergickú anamnézu.

Závažné alergické reakcie na barbituráty sú zriedkavé (1 z 30 000 pacientov), ale sú sprevádzané vysokou úmrtnosťou. Preto by liečba mala byť silná a mala by zahŕňať zavedenie epinefrínu (1 ml pri riedení 1: 10 000), infúziu kvapalín, ako aj teofylín na odvzdušnenie bronchospazmu.

Zaujímavé je, že približne jedna tretina dospelých pacientov oboch pohlaví (najmä mladí dospelí) hlási výskyt cibuľového alebo cesnakového pachu a chuti, keď sa podáva tiopental sodný. Zavedenie barbiturátov do veľkých žíl predlaktia spravidla nie je sprevádzané bolesťou. Ale s vložením zápästia alebo zápästia do malých žíl je frekvencia pocitu bolesti s methohexitalovou injekciou približne dvojnásobná ako pri injekcii thiopental sodíka. Pravdepodobnosť žilovej trombózy je vyššia pri použití koncentrovaných roztokov.

Otázka neúmyselného zavedenia barbiturátov do tepny alebo pod kožu je mimoriadne dôležitá. Ak sa 1% roztok oxybarbiturátov vstrekuje do tepny alebo pod kožu, môže nastať mierne lokálne nepohodlie bez nežiaducich následkov. Ak sú však koncentrované roztoky alebo tiobarbituráty injektované extravasálne, môže nastať bolesť, opuch a sčervenanie tkanív v mieste injekcie a môže sa vyskytnúť rozšírená nekróza. Závažnosť týchto príznakov závisí od koncentrácie a celkového množstva podávaných liekov. Nesprávne intraarteriálne podávanie koncentrovaných roztokov tiobarbiturátov spôsobuje intenzívny arteriálny kŕč. To je okamžite sprevádzané intenzívnou horúčavou bolesťou od miesta vpichu po prsty, ktoré môžu pretrvávať celé hodiny, rovnako ako blednutie. V podmienkach anestézie je možné pozorovať skvrnitú cyanózu a stmavnutie končatín. V budúcnosti môže nastať hyperestézia, edém a obmedzenie mobility. Tieto prejavy charakterizujú chemickú endarteritidu s hĺbkou poškodenia endotelom a svalovou vrstvou.

V najvážnejších prípadoch sa objavuje trombóza, gangréna končatiny, poškodenie nervov. Na zastavenie vaskulárneho spazmu a zriedeného barbiturátu sa do tepny vstrekne papaverín (40-80 mg v 10-20 ml fyziologického roztoku) alebo 5-10 ml 1% roztoku lidokaínu. Znížte kŕč môže tiež sympatická blokáda (stellate ganglion alebo brachiálny plexus). Prítomnosť periférneho pulzu nevylučuje vývoj trombózy. Profylaxiu trombózy možno uľahčiť intraarteriálnym podaním heparínu, GCS s následným systémovým podaním.

Pri dlhodobom podávaní barbiturátov sa zvyšuje hladina mikrozomálnych enzýmov pečene. To sa jasne prejavuje vymedzením udržiavacích dávok a je najvýraznejšie pri použití fenobarbitalu. Existuje tiež stimulácia mitochondriálnych enzýmov. Výsledkom aktivácie 5-aminolevulinátsyntázy je zrýchlenie tvorby porfyrínu a hemu, čo môže zhoršiť priebeh prerušovanej alebo familiárnej porfýrie.

Barbituráty, najmä vo veľkých dávkach, znižujú funkciu neutrofilov (chemotaxia, fagocytóza atď.). To vedie k oslabeniu nešpecifickej bunkovej imunity a ochranného antibakteriálneho mechanizmu.

Údaje o karcinogénnych, mutagénnych účinkoch barbiturátov chýbajú. Neexistuje žiadny nepriaznivý účinok na reprodukčnú funkciu.

Interakcie

Rozsah depresia CNS pomocou barbituráty zvyšuje sa kombinovaného použitia iných tlmiacich látok ako je etanol, antihistaminiká, inhibítory MAO, izoniazid a ďalšie. Súčasné podávanie s teofylínom znižuje hĺbku a trvanie účinku tiopentalom sodným.

Naproti tomu, pri dlhodobom použití barbituráty spôsobiť indukciu pečeňových mikrozomálnych enzýmov a ovplyvňujú kinetiku liekov metabolizovaných zahŕňajúce systém cytochrómu P450. Tak, urýchľujú metabolizmus halotanu, antikoagulanciá, fenytoínu, digoxínu, liekov, ktoré obsahujú propylénglykol, kortikosteroidy, vitamín K, žlčové kyseliny, ale pomaly biotransformácii tricyklických antidepresív.

Priaznivé kombinácie

Spravidla sa barbituráty používajú na vyvolanie anestézie. Na udržanie anestézie sa môžu použiť akékoľvek iné intravenózne a / alebo inhalačné anestetiká. Barbituráty, ak sa používajú s DB alebo opioidmi, zabezpečujú vzájomné zníženie požiadaviek každej drogy individuálne. Tiež dobre fungujú s relaxanciami svalov.

[36], [37], [38], [39]

Kombinácie, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť

V kombinácii s barbiturátmi používanie iných anestetík a opioidov na indukciu zvyšuje stupeň depresie krvného obehu a pravdepodobnosť apnoe. Toto je potrebné vziať do úvahy u oslabených, vyčerpaných pacientov, starších pacientov s hypovolémiou a sprievodnými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Hemodynamické účinky barbiturátov sú značne zvýšené pôsobením propranololu. Röntgenové kontrastné látky a sulfónamidy, ktoré vytláčajú barbituráty z pripojenia s plazmatickými proteínmi, zvyšujú podiel frakcie voľnej frakcie LS a zvyšujú ich účinky.

[40], [41], [42], [43]

Nežiaduce kombinácie

Zdieľanie barbiturátov s liekmi, ktoré majú podobný účinok na hemodynamiku (napríklad s propofolom), nie je vhodné. Thiopental sodný sa nesmie miešať s kyslými roztokmi iných liekov, pretože sa môže vysypať (napríklad pri podaní suxametónium, atropínu, ketamínu, jodidov).

Upozornenie

Rovnako ako všetky ostatné anestetiká, barbituráty nemôžu používať špeciálne vyškolení jedinci a bez možnosti podpory ventilátora a zmiernenia kardiovaskulárnych zmien. Pri práci s barbiturátmi je potrebné zvážiť nasledujúce faktory:

• veku pacientov. Pacienti staršieho a senilného veku sú citlivejšie na barbituráty z dôvodu spomalenia medzisektorovej redistribúcie. Okrem toho starší pacienti často majú paradoxné reakcie na excitáciu na pozadí používania barbiturátov. U detí môže byť zotavenie z veľkých alebo opakovaných dávok sodnej soli thiopentalu rýchlejšie ako u dospelých. U detí do jedného roka je zotavenie po použití methohexitalu rýchlejšie ako po podaní tiofentanu sodného;
• trvanie intervencie. Pri opakovaných injekciách alebo predĺženej infúzii sa má zvážiť kumulatívny účinok všetkých barbiturátov vrátane metohexitalu;
• súbežné kardiovaskulárne ochorenia. Barbituráty by mal byť používaný opatrne u pacientov, u ktorých nežiaduce zvýšenie srdcovej frekvencie alebo zníženie predpätia (napr., Hypovolémia, komprimuje perikarditída, tamponáda srdca, chlopne, CHF, ischémia myokardu, blokáda počiatočné sympatikotonie). U pacientov s arteriálnou hypertenziou je hypotenzia výraznejšia ako v normotonike bez ohľadu na bazálnu liečbu. So zníženým baroreflexom na pozadí užívania beta-blokátorov alebo antihypertenzív s centrálnym účinkom bude účinok výraznejší. Zníženie rýchlosti podania indukčnej dávky nevytvára optimalizáciu situácie. Hexabarbital stimuluje nerv vagus, a preto, ak je použitý účelné profylaktické M-anticholinergiká;
• sprievodných ochorení dýchacieho systému. Predpokladá sa, že thiopental sodium a methohexital sú bezpečné pre pacientov s bronchiálnou astmou, aj keď na rozdiel od ketamínu nespôsobujú bronchodilatáciu. Barbituráty sa však majú používať s opatrnosťou u pacientov s bronchiálnou astmou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP);
• súčasné ochorenie pečene. Barbituráty sa metabolizujú hlavne v pečeni, preto sa neodporúča používať pri závažnej dysfunkcii. Thiopental sodný môže tiež znížiť tok pečene v pečeni. Hypoproteinémia na pozadí ochorení pečene vedie k zvýšeniu podielu neviazanej frakcie a zvýšeného účinku liekov. Preto sa u pacientov s cirhózou pečene majú barbituráty podávať pomalšie, v dávkach znížených o 25-50%. U pacientov s hepatálnym zlyhaním môže byť trvanie účinku dlhšie;
• súčasné ochorenie obličiek. Hypoalbuminémia proti uremii je dôvodom na zníženie väzby na proteíny a väčšiu citlivosť na lieky. Súčasné ochorenia obličiek ovplyvňujú elimináciu hexametónium;
• anestézia pri pôrode, vplyv na plod. Thiopental sodný nemení tón tehotnej maternice. Barbituráty prenikajú do placentárnej bariéry a ich účinok na plod závisí od podanej dávky. Pri indukčnej dávke 6 mg / kg počas cisárskeho rezu, sodík thiopentalu nemá negatívny vplyv na plod. Ale v dávke 8 mg / kg dochádza k zníženiu vitálnej aktivity plodu. Obmedzená zásoba barbiturátov v mozgu plodu je vzhľadom k rýchlemu rozdeleniu tela ich matky, placentárnu obehu, pečeňové klírens plodu, rovnako ako kultivácia drog fetálny krvi. Používanie sodnej soli thiopentalu sa považuje za bezpečné pre plod, ak sa vráti do 10 minút po indukcii. T1 / 2 tiopentalom sodným u novorodencov po podaní matky počas cisárskeho rezu sa pohybuje od 11 do 43 hodín, načo sa použitím tiopentalom sodným menšie inhibíciu CNS funkcie novorodencov než midazolam indukciu, ale väčšie, než pri použití ketamín.; Distribučný objem zmien tiopentalom sodným už pri 7-13 týždňov tehotenstva, a to aj napriek zvýšeniu SV, potreba barbiturátov tehotným znížená o asi 20%. Používanie barbiturátov u dojčiacich matiek vyžaduje opatrnosť;
• intrakraniálna patológia. Barbituráty sú široko používané v neurochirurgii a neuroanesthesiológii kvôli ich priaznivému účinku na MK, CPR, PMO, ICP a antikonvulzívnu aktivitu. Methohexital by sa nemal používať u pacientov s epilepsiou;
• anestézie na ambulantnej báze. Po jednorazovej bolusovej dávke methohexitalu dochádza k prebudeniu rýchlejšie ako po podaní sodnej soli thiopentalu. Napriek tomu je obnovenie psychofyziologických testov a EEG obrázkov s methohexitalom pomalšie ako s thiopental sodným. Toto je základ odporúčania pacientom, aby sa zdržali jazdy 24 hodín po celkovej anestézii.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]