Adrenostimulanciá a adrenergné agonisty

Všetky adreostimulátory majú štrukturálnu podobnosť s prírodným adrenalínom. Niektoré z nich môžu mať výrazný pozitívny inotropný vlastnosti (kardiotonické), ostatné - alebo prevažne vazokonstriktor vazokonstrikčné účinky (fenylefrín, noradrenalínu, metoxamín a efedrín) a spojené zvanej vazopresormi.

[1]

Adrenostmulátory a adrenomimetiká: miesto v terapii

V praxi anesteziológie a intenzívnej starostlivosti je dominantným spôsobom kardiotonického a vasopresorového vpichu IV. Navyše, adrenomimetiká môžu byť podávané bolusom a aplikovanou infúziou. V klinickej anestéziológii sa adrenomimetiká s prevažne pozitívnymi inotropnými a chronotropnými účinkami používajú hlavne pri nasledujúcich syndrómoch:

• nízky SV syndróm spôsobený nedostatočnosťou ľavej alebo pravej komory (LV alebo RV) (epinefrín, dopamín, dobutamín, izoproterenol);
• hypotenzívny syndróm (fenylefrín, norepinefrín, metoxamín);
• bradykardia s poruchami vedenia (izoproterenol, epinefrín, dobutamín);
• bronchospastický syndróm (epinefrín, efedrín, izoproterenol);
• anafylaktoidná reakcia sprevádzaná hemodynamickými poruchami (epinefrín);
• Podmienky sprevádzané poklesom diurézy (dopamín, dopexamín, fenol dopa).

Klinické situácie, v ktorých sa majú používať vazopresory, sú tieto:

• zníženie OPS spôsobené predávkovaním vazodilatancií alebo endotoxémiou (endotoxický šok);
• použitie inhibítorov fosfodiesterázy na udržanie potrebného perfúzneho tlaku;
• liečba srdcového zlyhania v srdci na pozadí arteriálnej hypotenzie;
• anafylaktický šok;
• intracardiálny skrat z pravej strany doľava;
• núdzová korekcia hemodynamiky proti hypovolémii;
• udržiavanie potrebného perfúzneho tlaku pri liečbe pacientov s dysfunkciou myokardu, ktorý je refraktérny voči inotropnej a objemovej terapii.

Existuje veľa protokolov, ktoré regulujú používanie kardiotonických alebo vazopresorov v konkrétnej klinickej situácii.

Vyššie uvedené sú najbežnejšie indikácie používania liekov tejto triedy, ale malo by sa zdôrazniť, že každá droga má aj svoje vlastné individuálne indikácie. Takže epinefrín je v prípade akútnej zástavy srdca voľbou liečiva - lieky sa v tomto prípade okrem intravenóznej infúzie podávajú intrakardiálne. Nepostrádateľný adrenalín v anafylaktický šok, alergický opuch hrtanu, akútny záchvat astmy, alergickej reakcie, pri použití rozvojovej lieky. Ale hlavným znakom jeho užívania je akútne srdcové zlyhanie. Adrenomimetiká v jednom alebo druhom stupni pôsobia na všetky adrenergné receptory. Epinefrín sa často používa po kardiochirurgických operáciách s IR na korekciu dysfunkcie myokardu spôsobenej reperfúznym a post-ischemickým syndrómom. Odporúča sa používať adrenomimetiká v prípade malého CB syndrómu na pozadí nízkej OPS. Epinefrín je liek voľby pri liečbe závažného nedostatku LV. Treba zdôrazniť, že v týchto prípadoch je potrebné používať dávky, niekedy niekoľkokrát viac ako 100 ng / kg / min. V takýchto klinických situáciách znížiť presorické účinky epinefrínu nadmerné, musí byť v kombinácii s vazodilatanciá (napr. Nitroglycerín 25-100 ng / kg / min). Pri dávke 10 až 40 ng / kg / min adrenalínu poskytuje rovnaké hemodynamického účinku ako dopamín v dávke 2,5 až 5 mg / kg / min, ale spôsobuje menšie tachykardiu. Aby sa zabránilo arytmie, tachykardia a ischémiu myokardu - účinky vyvinúť pri vysokých dávkach, môže byť epinefrín kombinovať s beta-blokátory (napr., Esmolol v dávke 20-50 mg).

Dopamín je liek voľby, keď je potrebná kombinácia inotropného a vazokonstrikčného účinku. Jedným z významných negatívnych vedľajších účinkov dopamínu pri použití veľkých dávok liekov je tachykardia, tachyarytmia a zvýšená potreba kyslíka myokardu. Veľmi často sa dopamín používa v kombinácii s vazodilatanciami (nitroprusid sodný alebo nitroglycerín), najmä pri použití liekov vo veľkých dávkach. Dopamín je liek voľby, keď je kombinovaný s nedostatkom LV a zníženou diurézou.

Dobutamín sa používa ako monoterapia alebo v kombinácii s nitroglycerínom na pľúcnu hypertenziu, pretože v dávke až 5 μg / kg / min dobutamín znižuje pľúcnu vaskulárnu rezistenciu. Táto vlastnosť dobutamínu sa používa na zníženie následného zaťaženia prostaty pri liečbe zlyhania pravej komory.

Isoproterenol je liečivo, ktoré sa volí pri liečbe dysfunkcie myokardu s bradykardiou a vysokou vaskulárnou rezistenciou. Okrem toho by sa tento liek mal používať pri liečbe syndrómu nízkeho CB u pacientov s obštrukčnou chorobou pľúc, najmä u pacientov s bronchiálnou astmou. Negatívnou kvalitou izoproterenolu je jeho schopnosť znížiť koronárny prietok krvi, takže používanie liekov by malo byť obmedzené u pacientov s IHD. Isoproterenol sa používa na pľúcnu hypertenziu, pretože je jedným z mála látok, ktoré spôsobujú vazodilatáciu malých obehových ciev. V tom istom kontexte je široko používaný pri liečbe nedostatočnosti RV v dôsledku pľúcnej hypertenzie. Isoproterenol zvyšuje automatizmus a vedenie srdcového svalu, vďaka čomu sa používa na bradyarytmiu, slabosť sínusového uzla, AV blokády. Má pozitívny chronotropný a bathmotropic izoproterenol v kombinácii so schopnosťou rozširovať cievy pľúcnym obehu urobil to výber liekov obnoviť rytmus a vytvoriť čo najpriaznivejšie podmienky na fungovanie pankreasu po transplantácii srdca.

Dopexamín v porovnaní s dopamínom a dobutamínom má menej výrazné inotropné vlastnosti. Naproti tomu sú diuretické vlastnosti dopexu-min výraznejšie, a preto sa často používa na stimuláciu diurézy pri septickom šoku. Navyše, v tejto situácii sa dopexamín tiež používa na zníženie endotoxémie.

Najčastejšie používaným vazopresorom je fenylefrín. Aplikujte ho v prípade kolapsu a hypotenzie, ktoré súvisia so znížením cievneho tonusu. Okrem toho sa v kombinácii s kardiotonikou používa pri liečení syndrómu s nízkym CB na zabezpečenie potrebného perfúzneho tlaku. Na ten istý účel sa používa v prípadoch anafylaktického šoku v kombinácii s epinefrínom a hromadnou záťažou. Charakterizovaný rýchlym nástupom účinku (1-2 min), doba trvania účinku po boluse - 5 min, liečba zvyčajne začína s dávkou 50-100 mikrogramov, a prenesie sa do infúziu lieku v dávke 0,1 - 0,5 mg / kg / min , Pri anafylaktickom a septickom šoku môžu dávky fenylefrínu na korekciu cievnej insuficiencie dosiahnuť 1,5-3 μg / kg / min.

Noradrenalín v adičných situáciách zahŕňajúcich skutočné hypotenzia, podávaného pacientom s dysfunkcie myokardu, ktorý je refraktérna na inotropný terapiu a objemu, aby sa udržala požadovaná perfúzneho tlaku. Norepinefrín je široko používaný na udržanie krvného tlaku pri použití inhibítorov fosfodiesterázy na korekciu dysfunkcie myokardu v dôsledku zlyhania PZ. Adrenomimetiká sa navyše používajú pri anafylaktoidných reakciách, keď dôjde k prudkému zníženiu odporu systému. Zo všetkých vazopresorov norepinefrínu začne rýchlejšie konať - účinok pozorovaný po 30 sekundách, trvanie účinku po boluse - 2 min, liečba zvyčajne začína s PM infúzia v dávke 0,05 až 0,15 mg / kg / min.

Efedrín sa môže použiť v klinických situáciách, keď dôjde k zníženiu systémovej rezistencie u pacientov s obštrukčnými pľúcnymi ochoreniami, pretože stimuláciou receptorov beta2 spôsobuje efedrín bronchodilatáciu. Navyše v anestetickej praxi sa efedrín používa na zvýšenie krvného tlaku, najmä pri spinálnej anestézii. Široké používanie efedrínu sa vyskytuje v myasthenia gravis, narkolepsii, otravách liekom a práškoch na spanie. Účinok liekov sa pozoruje po 1 minúte a trvá po bolusovej injekcii od 5 do 10 minút. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 2,5-5 mg.

Methoksamín sa používa v situáciách, keď je potrebné rýchlo vylúčiť hypotenziu, pretože je to mimoriadne silný vazokonstriktor. Je charakterizovaná rýchlym nástupom účinku (1 až 2 minúty), trvanie účinku po podaní bolusu je 5-8 minút, liečba zvyčajne začína dávkou 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulácia alfa receptorov v krvných cievach môže viesť k závažnej hypertenzii, proti ktorej sa môže vyvinúť hemoragická mozgová príhoda. Obzvlášť nebezpečná je kombinácia tachykardie a hypertenzie, ktorá môže vyvolať záchvaty angíny pectoris u pacientov s ICHS a u pacientov so zníženou funkčnou rezervou dyspnoe myokardu a pľúcnym edémom.

Vzrušujúce alfa receptory, adrenomimetiká zvyšujú vnútroočný tlak, takže sa nemôžu použiť na glaukóm.

Použitie vysokých dávok liekov dlhodobo stimulujúcich alfa, ako aj malé dávky týchto liekov u pacientov s periférnym vaskulárnym ochorením môže spôsobiť vazokonstrikciu a periférnu cirkuláciu. Prvým prejavom nadmernej vazokonstrikcie môže byť piloerek (husia koža).

Ak používate adrenomimetiká, stimulácia beta2 receptorov inhibuje uvoľňovanie inzulínu z pankreatických buniek, čo môže viesť k hyperglykémii. Stimulácia alfa receptorov môže byť sprevádzaná zvýšením tonusu zvierača močového mechúra a oneskorením moču.

Extravaskulárne podávanie adrenomimetiká môže viesť k nekróze a odlupovaniu kože.

[2], [3]

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Mechanizmus účinku väčšiny farmakologických účinkov liečiv tejto skupiny je, ako naznačuje názov, stimulácia rôznych adrenergných receptorov. Pozitívne inotropný účinok lieku v dôsledku pôsobenia beta-adrenergných receptorov v srdci, vazokonstrikcia je výsledkom stimulácia alfa 1 -adrenergné vaskulárne a vazodilatáciu je spôsobená aktiváciou oboch alfa2 a beta 2 adrenergné receptory. Niektoré adrenostimulyatorov táto skupina (dopamín a dopexamin) naviac k stimulácii adrenergných a dopamínové receptory, čo vedie k väčšej vazodilatáciu a malé zvýšenie srdcovej kontraktility. Nový fenolový dopam je selektívny stimulátor DA1 receptorov. Má silný selektívny účinok na cievy obličiek, čo spôsobuje zvýšenie PC. Fenolopa má veľmi slabý pozitívny inotropný účinok v kombinácii s vazodilatáciou.

Adrenomimetiká majú výrazný účinok na hladké svaly vnútorných orgánov. Stimulácia beta-2 adrenergných receptorov priedušiek, relaxujú bronchiálna hladké svalstvo a odstránenie bronchospazmus. Tón a motilitu gastrointestinálneho traktu, maternice za agonistov vplyvu zníženia (vzhľadom k excitácii alfa a beta-adrenergných receptorov), sú tónovaný zvieračov (stimulácia alfa-adrenergné). Agonisty mať priaznivý účinok na NRM, najmä proti svalovej únave, čo je spojené so zvýšením výtok z presynaptických zakončení umenia, rovnako ako priamy účinok agonistov na svalu.

Dôležitým účinkom sú adrenomimetiká na metabolizmus. Adrenomimetiká stimulujú glykogenolýzu (dochádza k hyperglykémii, zvyšuje sa obsah kyseliny mliečnej a draslíka v krvi) a lipolýze (zvýšenie obsahu krvných plazmov vo voľných mastných kyselinách). Glykogenolytický účinok adrenomimetiká je zrejme spojený so stimulujúcim účinkom na beta2 receptory svalových buniek, pečene a aktiváciu membránového enzýmu adenylátcyklázy. Druhý spôsob vedie k akumulácii cAMP, ktorá katalyzuje prechod glykogénu na glukózo-1-fosfát. Táto vlastnosť adrenomimetiká, najmä epinefrín, sa používa pri liečbe hypoglykemickej kómy alebo pri predávkovaní inzulínom.

Účinky adrenomimetiká na CNS dominujú excitačné účinky - môže to byť úzkosť, tras, stimulácia centra vracania atď. Všeobecne adrenomimetiká stimulujú metabolizmus a zvyšujú spotrebu kyslíka.

Závažnosť účinkov adrenomulantov je určovaná nasledujúcimi faktormi:

• koncentrácia liekov v plazme;
• citlivosť receptora a jeho schopnosť viazať agonistu;
• podmienky pre transport vápenatých iónov do bunky.

Zvlášť dôležitá je afinita jedného alebo druhého liečiva pre špecifický typ receptora. Posledný, v konečnom dôsledku kvôli účinku liekov.

Závažnosť a povaha účinkov mnohých adrenomulantov závisí vo veľkej miere od použitej dávky, citlivosť adrenergných receptorov na rôzne lieky nie je rovnaká.

Napríklad v malých dávkach (30-60 ng / kg / min) epinefrín pôsobí hlavne na beta receptory, vo veľkých dávkach (90 ng / kg / min a viac) prevláda stimulácia alfa. V dávke 10-40 ng / kg / min poskytuje epinefrín rovnaký hemodynamický účinok ako dopamín v dávke 2,5-5 μg / kg / min, pričom spôsobuje menšiu tachykardiu. Pri vysokých dávkach (60 až 240 ng / kg / min), agonisty môžu spôsobiť arytmie, tachykardia, zvýšené myokardu spotreby kyslíka, a v dôsledku ischémie myokardu.

Dopamín, podobne ako epinefrín, je kardiotonický. Treba poznamenať, že pokiaľ ide o vplyv na alfa receptory, dopamín je približne polovičný ako epinefrín, ale účinky inotropného účinku sú porovnateľné. Pri nízkych dávkach (2,5 ug / kg / min) dopamínu výhodne stimuluje dopamínergné receptory, a v dávke 5 mikrogramov / kg / min aktivuje beta1 a alfa receptory prevládajú zatiaľ čo jeho pozitívne inotropné účinky. Pri dávke 7,5 μg / kg / min a vyššej prevažuje stimulácia alfa sprevádzaná vazokonstrikciou. Vo veľkých dávkach (viac ako 10-5 μg / kg / min) dopamín spôsobuje pomerne výraznú tachykardiu, ktorá obmedzuje jej použitie, najmä u pacientov s IHD. Zistilo sa, že dopamín spôsobuje výraznejšiu tachykardiu v porovnaní s epinefrínom v dávkach, ktoré vedú k rovnakému inotropnému účinku.

Dobutamín, na rozdiel od epinefrínu idopamínu, sa týka neprítomnosti. Pri dávke 5 mikrogramov / kg / min, má predovšetkým inotropný a vazodilatačný účinok, stimulujúce Beta1 a beta2-adrenergné receptory a takmer žiadny vplyv na a-adrenergné receptory. Pri dávke vyššej ako 5 až 7 mikrogramov / kg / min PM začne vykonávať vplyv na a-receptory, a tým sa zvyšuje doťaženie. Vzhľadom na inotropný účinok dobutamín nie je nižší ako epinefrín a prevyšuje dopamín. Hlavnou výhodou dobutamínu vzhľadom na dopamínu a adrenalínu, že dobutamín v menšej miere zvyšuje spotrebu infarkt kyslíka a zvyšuje dodávku kyslíka do myokardu. Je to obzvlášť dôležité, ak sa používa u pacientov s ICHS.

Vzhľadom na silu pozitívneho inotropného účinku by mal byť izoproterenol umiestnený na prvom mieste. Na dosiahnutie len inotropného účinku sa izoproterenol používa v dávke 25-50 ng / kg / min. Vo veľkých dávkach má liek silný pozitívny chronotropný účinok a vďaka tomuto účinku ďalej zvyšuje produktivitu srdca.

Dopexamín, syntetický katecholamín, je štrukturálne podobný dopamínu a dobutamínu. Jeho štruktúrna podobnosť s pomenovanými liekmi sa odráža vo svojich farmakologických vlastnostiach - je to ako kombinácia účinkov dopamínu a dobutamínu. V porovnaní s dopamínom a dobutamínom má dopexamín menej výrazné inotropné vlastnosti. Optimálne dávky dopexamínu, pri ktorých sú maximálne exprimované jeho klinické účinky, sa pohybujú v rozmedzí od 1 do 4 μg / kg / min.

Adrenomimetiká, ktorých spektrum účinku má beta-stimulujúci účinok, môžu skrátiť atrioventrikulárne (AB) vedenie a tým prispieť k rozvoju tachyarytmií. Adrenomimetiká s prevažujúcim účinkom na alfa-adrenergné receptory sú schopné zvýšiť vaskulárny tonus a môžu byť použité ako vazopresory.

Farmakokinetika

Biologická dostupnosť adrenomimetiká závisí vo veľkej miere od cesty podania. Po požití nie sú lieky účinné, pretože nie sú účinné. Sú rýchlo vystavené konjugácii a oxidácii v gastrointestinálnej sliznici. Pri n / k a / m podávaní liekov sú úplne absorbované, ale miera ich absorpcie je určená prítomnosťou alebo neprítomnosťou vazokonstrikčného účinku, čo spôsobuje oneskorenie tohto procesu. Pri vstupe do systémového krvného obehu sa slabé adrenomimetiká (10-25%) viažu na a1-kyslé glykoproteíny krvnej plazmy. V terapeutických dávkach adrenomimetiká prakticky neprenikajú do BBB a nemajú centrálne účinky.

V systémovom obehu, väčšina agonisty sú metabolizované špecifickými MAO enzýmy a kateholortometiltransferazy (COMT), ktoré sú v rôznych množstvách v pečeni, obličkách, pľúcach a krvnej plazmy. Výnimkou je izoproterenol, ktorý nie je substrátom pre MAO. Niektoré lieky sú konjugované na kyselinu sírovú a kyselinu glukurónovú (dopamín, dopexamín, dobutamín). Vysoká aktivita COMT a MAO s ohľadom na adrenomimetiká určuje krátke trvanie účinku liekov tejto skupiny na akomkoľvek spôsobe podania. Metabolity adrenomimetických látok nemajú farmakologickú aktivitu okrem metabolitov epinefrínu. Jeho metabolity majú beta-adrenolytickú aktivitu, čo snáď vysvetľuje rýchly vývoj tachyfylaxie na epinefrín. Druhým mechanizmom tachyfylaxie, ktorý bol zavedený relatívne nedávno, je blokovanie účinku liekov beta-arštínom proteínov. Tento proces je spúšťaný väzbou adrenomimetikov na zodpovedajúce receptory. Adrenomimetiká sa objavujú len v malom množstve v moči v nezmenenej forme.

Tolerancia a vedľajšie účinky

Spektrum vedľajších účinkov adrenomimetiká je spôsobené nadmernou stimuláciou zodpovedajúcich adrenergných receptorov.

Agonisty sa nesmú predpisovať v ťažkej hypertenzie (napríklad v feochromocytóm), ateroskleróza, tachyarytmiou, tyreotoxikózy. Adrenomimetiká s prevažne vazokonstrikčným účinkom by sa nemali používať, ak:

• Nedostatok LV na pozadí vysokého systémového vaskulárneho odporu;
• Nedostatok prostaty na pozadí zvýšeného pľúcneho odporu;
• obličková hyperperfúzia.

Pri liečbe inhibítormi MAO sa má dávka adrenomimetiká znížiť niekedy alebo sa vôbec nepoužiť. Neodporúča sa kombinovať tieto lieky s niektorými bežnými anestetikami (halotan, cyklopropán). Nemôžete použiť adrenomimetiká ako počiatočnú terapiu hypovolemického šoku. Ak chcete použiť, potom len v malých dávkach na pozadí intenzívnej volemickej terapie. Jedným z kontraindikáciou je prítomnosť akýchkoľvek prekážok plnenia komory alebo vyprázdňovanie: srdcová tamponáda, konstriktívnej perikarditída, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, aortálna stenóza.

Interakcie

Halogénované inhalačné anestetiká zvyšujú citlivosť myokardu na katecholamíny, čo môže viesť k život ohrozujúcim srdcovým arytmiám.

Tricyklické antidepresíva zvyšujú hypertenzívny účinok dobutamínu, epinefrínu, norepinefrínu, znižujú hypertenzívny účinok dopamínu a efedrínu; účinok fenylefrínu sa môže zintenzívniť aj zmierniť.

Inhibítory MAO znásobujú účinok dopamínu, epinefrínu, norepinefrínu a efedrínu, aby sa zabránilo ich súčasnému užívaniu.

Použitie adrenomimetik v pôrodníctve na pozadí používania oxytacínu môže spôsobiť ťažkú hypertenziu.

Brethil a guanetidín posilňujú účinok dobutamínu, epinefrínu, norepinefrínu a môžu vyvolať vznik srdcových arytmií alebo hypertenzie.

Je nebezpečné kombinovať adrenomimetiká (najmä epinefrín) s SG kvôli zvýšenému riziku intoxikácie.

Nie je vhodné používať adrenomimetiká hypoglykemickými látkami, pretože účinok týchto látok je oslabený.