Antipsychotiká alebo antipsychotiká

Antipsychotiká (neuroleptiká) - trieda psychotropných liekov, používaných hlavne na liečbu schizofrénie. V súčasnosti je bežné rozlíšiť dve skupiny (alebo kategórie) liekov: typické a atypické antipsychotiká. Nižšie sú uvedené údaje o farmakologických vlastnostiach, indikáciách pre menovanie a vedľajších účinkoch terapie pre každú z týchto skupín liekov.

[1], [2]

Indikácie pre určenie typických antipsychotík

V súčasnosti patria medzi hlavné indikácie pre vymenovanie tradičných neuroleptik podľa odporúčaní autoritatívnych výskumníkov v oblasti psychofarmakoterapie nasledujúce:

• Reliéf miešanie a behaviorálnych porúch, ktoré sú spôsobené ťažkých psychotických príznakov. V týchto prípadoch sa ukazuje použitie orálnych alebo parenterálnych formulácií, ktoré majú antipsychotický účinok ako globálne (hlopromazin, levomepromazín, thioproperazin, zuklopentixol) a selektívne - v podobe dopadov na halucinačnej-paranoidné poruchy (haloperidol, trifluoperazín).
• Antiretrovírusová (preventívna) terapia. Za týmto účelom, podávané depotné prípravky, a to najmä u pacientov so zlou medikácie súlade (haloperidol-dekanoát, predĺžený tvar flupentixol), alebo malé alebo stredné dávke lieku pre dezingibiruyuschego (antinegativnogo) účinok, z týchto zdrojov, vysoké dávky sa používajú pre úľavu akútne psychotické poruchy (flupentixolu, zuklopentixol). S týmto typom liečby sa odporúča vymenovanie takzvaný malý antipsychotiká (tioridazín. Chlorprothixenum, sulpirid), psychotropné aktivitu, ktorá sa skladá z nárazu na prejav depresívne póle a dissomnicheskie poruchy.
• Prekonanie terapeutickej rezistencie na atypické antipsychotiká pri liečbe akútnych psychotických stavov. Pre tento účel použitia je všeobecne parenterálnej formy tradičné antipsychotiká vykazujúcej globálnej (chlórpromazín, levomepromazín a kol.) A selektívne (haloperidol) antipsychotickú aktivitu.

Tieto lieky spôsobiť rôzne vedľajšie účinky, ktorých povaha závisí na vlastnostiach farmakologického profilu každého prípravku. Antipsychotiká s výraznejším anticholinergným účinku s väčšou pravdepodobnosťou spôsobiť poruchy akomodácie, zápchu, sucho v ústach. Uchovávanie moču. Sedácie je typická antipsychotiká s výraznejším antihistamínový účinku a ortostatická hypotenzia - blokujúce činidlá a1-adrenergných receptorov. Blokáda typické neuroleptiká cholinergné a dopaminergnej prenos nordrenergicheskoy môže viesť k celej rade porúch v sexuálnej sfére, ako je menštruácia a dysmenorey, anorgazmia, galaktorey, opuch a bolesť hrudnej žľazy, zníženie účinnosti. Nežiaduce účinky v oblasti genitálií sú prevažne spojené s holino- adrenoceptora blokujúce vlastnosti a tieto lieky, ale tiež - sa sekréciou zvýšenie prolaktínu v dôsledku blokády metabolizmu dopamínu. Najzávažnejšie vedľajšie účinky typických neuroleptikov sú poruchy motorickej funkcie. Sú najčastejším dôvodom odmietnutia pacientov užívať lieky. Pre tri hlavné vedľajšie účinky liečby spojené s dopadom na motore oblasti, zahŕňajú skorý extrapyramídový syndróm, tardívna dyskinéza, a NSA.

Extrapyramidové syndrómy sa spájajú, zdá sa, s blokádou receptorov D2 v bazálnych gangliách. Zahŕňajú dystóniu, neuroleptický parkinsonizmus a akatíziu. Manifestácia akútnej dystonickej reakcie (skorá dyskinéza) sa náhle vyvíja hyperkineziou, okulogickými krízami, kontrakciami svalov na tvári a trupu, opistotonusom. Tieto poruchy sú závislé od dávky a často sa vyskytujú po 2-5 dňoch liečby neuroleptikami vysokého stupňa, ako je haloperidol a fl ufenazin. Ak chcete zastaviť skorú dyskinézu, znížte dávku neuroleptika a predpíšte anticholinergické lieky (biperiden, triexyphenidyl). Neskorá dyskinéza zvyčajne zahŕňa svaly krku a na rozdiel od akútnej dystonickej reakcie je menej prístupná liečbe anticholinergikami. Pre neuroleptický parkinsonizmus charakterizovaný poklesom schopnosti spontánnych pohybových schopností, hypo- a amymiou, neklidným trasom a stuhnutím. Tieto symptómy sú dôležité na to, aby sa odlíšili od vonkajšieho obdobia podobné negatívne poruchy v schizofrénii, ktoré sú reprezentované emocionálnym odcudzením, prehnaným postihnutím a anergií. Korekcia týchto vedľajších účinkov poukazuje na použitie anticholinergík, zníženie dávky neuroleptika alebo jeho nahradenie atypickou antipsychotikou. Akatízia sa prejavuje vnútornou úzkosťou, neschopnosťou zostať na jednom mieste dlhší čas a potreba neustále pohybovať rukami alebo nohami. Na jeho úľavu používajte anticholinergiká, ako aj centrálne beta-blokátory (propranolol).

Neskorá dyskinéza sa prejavuje ako nedobrovoľné pohyby ktorejkoľvek svalovej skupiny, častejšie svaly jazyka a úst. Klinicky rozlíšiť rad jej formách: dyskinéza svaly tváre, jazyka, úst (opakujúce zníženie žuvacích svalov, vytvárať dojem muž grimasy, jazyk môže nechtiac vyčnievať z úst pacienta); tardívna dystónia a tardívna akatízia; (pacient vykonáva choreoathetoidné pohyby hlavy, trupu, horných a dolných končatín). Tieto poruchy forma s výhodou zaznamenávané v priebehu dlhodobej liečby, a konvenčné antipsychotiká identifikovať približne 15 až 20% pacientov, ktorí ich užívajú ako udržiavacia terapia. Pravdepodobne áno, u niektorých pacientov je riziko vzniku príznakov dyskinézy zvýšil, pretože niektoré z nich boli pozorované v klinickej praxi schizofrénie pred "neuroleptický éry." Okrem toho je popísaná tardívna dyskinéza u starších žien a pacientov s afektívnymi poruchami. Predpokladá sa, že tardívna dyskinéza je spojené so zvýšením počtu dopamínových receptorov v striate, aj keď jej patogenézy je zrejme tiež podieľa GABAergních a ďalších neurotransmiterov systémy. Účinná univerzálna liečba takýchto vedľajších účinkov neexistuje. Predpokladá sa, že podávanie nízkych dávok antipsychotík vysokopotentnyh s dofaminblokiruyuschim akciu, alebo vitamín E môže mať mierny priaznivý účinok v týchto poruchách. Najúčinnejším opatrením v tardívna dyskinéza - zníženie dávky z typických neuroleptík alebo nahradí ju s atypickými antipsychotikami.

Zriedkavý neuroleptický syndróm sa podľa moderných údajov pozoruje približne v 0,5% prípadov psychofarmakoterapie. Pravdepodobne vzácna frekvencia výskytu takejto život ohrozujúcej komplikácie v súčasnosti môže byť vysvetlená rozšíreným zavedením atypických antipsychotík do praxe, pretože riziko NSA pri liečbe týmito liekmi je zanedbateľné. Všeobecne sa predpokladá, že hlavným dôvodom vývoja NSA je nadmernú blokádu dopamínergného systému pri liečbe neuroleptikami, najmä po zvýšení dávky antipsychotickej prísady. Hlavnými príznakmi NSA sú hypertermia, zvýšenie tónu kostrových svalov a reflexov šliach, porušenie vedomia s prechodom do kómy. Krvný test odhalil leukocytózu, zvýšenie rýchlosti sedimentácie erytrocytov, aktivitu pečeňových transamináz; pri analýze moču je zaznamenaná prítomnosť albuminúrie. Zvyšuje sa narušenie rovnováhy vody a elektrolytu, čo vytvára predpoklady pre tvorbu edému mozgu. ZNS je akútny stav vyžadujúci urgentnú hospitalizáciu pacienta na intenzívnu infúznu terapiu. Liečba NSA je najdôležitejšou hydratáciou a symptomatickou terapiou. V tejto situácii sú všetky predpísané antipsychotiká potrebné okamžite odstúpiť. V niektorých prípadoch majú agonisti dopamínového receptora (napr. Bromokriptín) alebo svalové relaxanciá pozitívny účinok, hoci ich účinnosť nebola študovaná. Po vylúčení NSA by ste nemali pokračovať v užívaní antipsychotiky aspoň dva týždne. V budúcnosti je možné predpísať antipsychotickú látku s nízkym potenciálom, prednostne novú generáciu lieku. Dávka novo predpísaného lieku sa má veľmi opatrne zvýšiť, monitorovať stav vitálnych funkcií a laboratórne údaje (krvné testy, testy moču).

Typické neuroleptiká relatívne zriedka spôsobujú nebezpečné fatálne komplikácie. Manifestácie predávkovania sú hlavne spojené s individuálnym profilom antiadrenergického a anticholinergného účinku lieku. Pretože tieto látky majú silný antiemetický účinok, indikuje sa výplach žalúdka, aby sa ich vylúčili z tela a nie podanie emetiky. Arteriálna hypotenzia je spravidla dôsledkom blokády adrenoreceptorov a mala by byť korigovaná podaním dopamínu a norepinefrínu. Ak je srdcová frekvencia narušená, indikuje sa užívanie lidokaínu.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky typických antipsychotík

S vývojom psychofarmakológie boli navrhnuté rôzne varianty vplyvu antipsychotík na neuroreceptory. Hlavnou je hypotéza o ich účinku na dopamínové neuroštruktúry (primárne D2 receptory), založené na údajoch o poruchách psychózy normálneho metabolizmu dopamínu v štruktúrach mozgu. Receptory dopamínu D2 sa nachádzajú v bazálnych gangliách, susednom jadre a kôre čelných lalokov a zohrávajú vedúcu úlohu pri regulácii toku informácií medzi kôrou a talamom.

Obrázok ukazuje rafinovaný prezentácie porušovaniu prenosu dopamínu v kortikálnych a podkôrnych oblastiach mozgu a úloha týchto porúch v rozvoji symptómov schizofrénie (prevzaté z knihy RV Jones, Buckley PF, 2006).

Časť "A" predstavuje klasický, dopamín čoskoro teória predpokladá prebytok dopamínu v podkôrnych oblastiach hyperstimulačný a D2-receptory, čo vedie k produktívnej symptómy. Časť "B" demonštruje následnú modernizáciu teórie na začiatku 90. Rokov. V minulom storočí. Získané údaje ukázali, že nedostatok dopamínu v receptoroch D; spolu s nedostatkom stimulácii prefrontálnej kôry receptorov vedie k negatívne symptómy a kognitívne deficity. Preto, podľa súčasných poznatkov, oba typy porúch prenosu dopaminergného - nadbytok a subkortikálne nedostatok dopamínu v prefrontálnej kôre - sú kumulatívnym výsledkom porušenie synoptického prenosu v prefrontálnej a hypofunkcia spojenú s N-metyl-N-aspartátu. Tiež pôvodne izolovaný dopamín, boli neskôr identifikovaná a iné neurotransmitery sa podieľajú na patogenéze schizofrénie, ako je serotonín, kyselina gammaaminobutirovaya, glutamát, norepinefrínu, acetylcholínu a rôznych neuropeptidov. Hoci úloha týchto mediátorov nie je celkom známy, ale s rozvojom poznatkov je zrejmé, že prejavom mnohých neurochemické zmeny v tele. Preto je klinický účinok antipsychotických účinkov liečiv je súčet rôznych tvorby receptora a viesť k odstráneniu narušení homeostázy.

V posledných rokoch v súvislosti so vznikom nových výskumných metód od väzby rádioizotopových ligandov a skenovania PET došlo k významnému pokroku v oblasti objasnenia jemného biochemického mechanizmu pôsobenia neuroleptik. Konkrétne sa určuje porovnávacia sila a obratnosť liekov na viazanie sa na jednotlivé neuroreceptory v rôznych oblastiach a štruktúrach mozgu. Je znázornená priama závislosť antipsychotického účinku liečiva na sile jeho blokujúceho účinku na rôzne dopaminergné receptory. Nedávno sa rozlišujú štyri typy týchto receptorov:

• D1 sa nachádzajú hlavne v zóne čiernej hmoty a striatum (takzvaná nigrostriálna oblasť), ako aj v oblasti prefrontálnej;
• D2 - v nigrostriálnych, mezolimbických oblastiach a prednej hypofýze (sekrécia prolaktínu);
• D3 (presynaptický) - v rôznych štruktúrach mozgu, kontrolu dopaminergnej aktivity podľa zákona negatívnej spätnej väzby;
• D4 (presynaptický) - hlavne v nigrostriálnych a mezolimbických oblastiach.

Avšak, v súčasnej dobe je možné považovať za dokazuje skutočnosť, že blokáda D2-receptorov spôsobuje rozvoj antipsychotík, sekundárne sedatívne účinky a extrapyramídové vedľajšie účinky v klinických prejavov blokády tohto typu receptora sú analgetické a antiemetickou účinnosť neuroleptík (znížiť nevoľnosť, vracanie čo vedie k inhibíciu centre zvracanie), a zníženie rastového hormónu a zvýšenie prolaktínu (neuroendokrinný vedľajšie účinky vrátane ha laktrhea a menštruačné nezrovnalosti). Dlhšie blokáda nigrostrialnyh D2-receptory vedie k ich precitlivenosti zodpovedné za rozvoj tardívnych dyskinézou a "psychóz precitlivenosť." Možné klinické prejavy presynaptické blokády D3- a D4-receptorom sú spojené prevažne s stimulačný účinok neuroleptík. Vzhľadom k čiastočnému blokovanie týchto receptorov v nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy a aktivačných domén a prenikavé neuroleptiká (silný, na vysokej úrovni) v malých dávkach môže stimulovať, a pri vysokých dávkach inhibujú prenos dopaminergickí.

V posledných rokoch prudko vzrástol záujem o funkciu serotonínových mozgových systémov vrátane receptorov serotonínu. Faktom je, že v rôznych častiach mozgu serotonínový systém má modulujúci účinok na dopaminergné štruktúry. Najmä v mezokorálnej oblasti serotonín inhibuje uvoľňovanie dopamínu, resp. Blokáda postsynaptických 5-HT receptorov vedie k zvýšeniu hladín dopamínu. Ako je známe, vývoj negatívnych symptómov schizofrénie súvisí s hypofunkciou dopamínových neurónov v prefrontálnych štruktúrach mozgovej kôry. V súčasnosti je známe približne 15 typov centrálnych 5-HT receptorov. Bolo experimentálne zistené, že neuroleptiká sa viažu hlavne na 5-HT-receptory prvých troch typov.

Na receptoroch 5-HT1a majú tieto lieky hlavne stimulačný (agonistický) účinok. Pravdepodobné klinické následky; zosilnenie antipsychotickej aktivity, zníženie závažnosti kognitívnych porúch, korekcia negatívnych symptómov, antidepresívny účinok a zníženie počtu extrapyramidových vedľajších účinkov.

To je zásadný pre antipsychotické účinky 5-HT2 receptorov, najmä pre 5-HT2A subtypov. Nachádzajú sa hlavne v mozgovej kôre a ich citlivosť je zvýšená u pacientov so schizofréniou. S blokádou 5-HT 2A receptor väzbové schopnosti nových antipsychotík generácie znížiť závažnosť negatívnych príznakov, zlepšenie kognitívnej funkcie, regulujú spánok zvýšením celkovú dobu trvania pomalej vlny (L-vlny) spánok štádia, k zníženiu agresivity a zmierni príznaky depresie a migrény (vznikajúce sosudisto poruchy mozgu) bolesti hlavy. Na druhej strane, blokáda 5-HT2A receptory môžu získať hypotenzné účinky a abnormálna ejakulácia u mužov.

Predpokladá sa, že účinok neuroleptik na receptory 5-HT2c spôsobuje sedatívny (anxiolytický) účinok, zvýšenú chuť do jedla (sprevádzaný zvýšenou telesnou hmotnosťou) a zníženie produkcie prolaktínu.

Receptory 5-HT3 sa nachádzajú prevažne v limbickej oblasti a ich blokáda primárne vyvoláva antiemetický účinok a tiež zvyšuje antipsychotický a anxiolytický účinok.

Výskyt Parkinson-ako symptómy závisí aj na sile blokujúce liečivá k muskarínovým cholinergným receptorom. Holinoliticheskoe a dofaminblokiruyuschee akcie do určitej miery sú vo vzájomných vzťahoch. Je známe, napríklad, že v oblasti nigrostrialnoy D2-receptorov inhibuje uvoľňovanie acetylcholínu. Keď je blokáda viac ako 75% D2-receptorov nigrostrialnoy poľa rovnováhy narušený v prospech cholinergného systému. To je dôvodom pre korekciu vplyvu neuroleptiká extrapyramídových vedľajších účinkov anticholinergík (offsety). Chlórprotixén, klozapín a olanzapín majú vysokú afinitu k muskarínovým receptorom a sú prakticky bez extrapyramidálnych vedľajších účinkov, pretože ako blok cholinergné a dopaminergným receptorom. Haloperidol a fenotiazíny piperazín séria mať podstatný vplyv na dopamínové receptory, ale veľmi malý vplyv na cholínu. To je vzhľadom k ich schopnosti vyvolať extrapyramídové vedľajšie účinky, ktoré sú znížené pri použití veľmi vysokých dávok pri holinoliticheskoe vplyv zrejmý. Okrem zníženia dofaminblokiruyuschego akcie na receptorov D2 nigrostrialnoy región a vyrovnanie extrapyramídové vedľajšie účinky, silný cholinergný vplyv môže spôsobiť zhoršenie kognitívnych funkcií, vrátane mnestic porúch, a periférnych vedľajších účinkov (suchých slizníc, rozmazané videnie ubytovanie, zápcha, retencia moču, zmätenosť, atď.). Dostatočne silný blokujúce neuroleptiká vykonávať vplyv na histamínové receptory typu I, ktoré sa týka, ktoré, najmä závažnosť sedácia a telesnej hmotnosti v dôsledku zvýšenej chuti do jedla. Antialergické a antipruritika účinok antipsychotiká tiež viazať s ich antihistamínové vlastnosti.

Okrem dopamínom blokujúcich, antiserotonergických, anticholinergných a anticholinergných účinkov väčšina antipsychotík má adrenolytické vlastnosti, t.j. Blokujú tak centrálne, ako aj periférne al-adrenergné receptory. Také adrenoblokátory, ako chlórpromazín a chlórprotixén, majú výrazný sedatívny účinok. Okrem toho blokujúci účinok týchto liekov je príčinou neurovegetatívnych vedľajších účinkov (arteriálna hypotenzia, tachykardia atď.), Ako aj posilnenie antihypertenzného účinku adrenoblokátorov.

V dielach veľkého počtu autorov sú uvedené údaje o väzbovej sile (afinity) jednotlivých neuroleptik s rôznymi typmi neuroreceptorov. 

Podľa neurochemického profilu môžu byť typické a atypické antipsychotiká medzi týmito, ktoré sa používajú predovšetkým v klinickej praxi, podmienene rozdelené do šiestich skupín.

Prvá skupina zahŕňa selektívne blokátory D2 a D4-receptor (sulpirid, amisudprid, haloperidol a kol.), Zo skupín benzamidy a Butyrofenónové deriváty. Malé dávky hlavne v dôsledku blokády presynaptických D4-receptorom, ktoré aktivujú dopaminergickou neurotransmisiu a majú stimulačné (dezingibiruyuschee) akcie vo veľkých dávkach - blokové D2-receptory vo všetkých oblastiach mozgu, ktoré sa klinicky prejavuje zreteľná antipsychotický účinok, rovnako ako extrapyramídové a endokrinné (vzhľadom prolaktinémie) nežiaduce poruchy.

Druhá skupina zahŕňajú vysoko blokátory D2-receptorov, rovnako ako liekov blokujúcich slabo alebo mierne NT2a - 5 a 5-HT 1A receptory (. Flupentixol, flufenazín, zuklopentixol et al), to znamená, najmä piperazínové deriváty fenotiazínu alebo tioxanténov, ktoré sú v ich blízkosti v stereochemickej štruktúre. Ako prvý skupiny liekov, sú neuroleptiká majú, v prvom rade, výrazný antipsychotikum (ostrý) opatrenie, ako aj príčinu extrapyramídové účinky a peochnye prolaktinémie. V malých dávkach majú mierne aktivujúci (psychostimulačný) účinok.

Tretia skupina je vytvorená; multivalentné sedatívne neuroleptiká, nediferencované väčšinou neuroreceptorov. Tieto lieky majú odlišne exprimovaný blokujúci účinok na dopamínové receptory a indukujú silné a cholinolytic -adrenolytické účinky. Medzi ne patrí väčšina neuroleptiká sedatívne hlavne alifatické a piperidínu fenotiazínové deriváty, a v ich blízkosti v stereochemicky štruktúre tioxantény (chlórpromazín, levomepromazín, chlórprotixén a kol.). Spektrum psychotropné aktivita týchto liekov dominuje predovšetkým výrazná sedácia primárne, ktorá sa vyvíja bez ohľadu na aplikovanej dávky a miernym antipsychotický účinok. Okrem toho, táto skupina liekov spôsobená výrazná holinoliticheskogo spôsobí mierne alebo stredne extrapyramídové vedľajšie účinky a neuroendokrinné, ale často vedú k rozvoju ortostatickej hypotenzie a ďalších autonómnych účinkov v dôsledku vyjadrené a1-adrenoceptora blokády.

Štvrtá skupina zahŕňa neuroleptiká, vyvážené, tj rovnako blokujúce D2 a 5-HT2A receptorov (tie sú o niečo viac) a mierne - .. A1-adrenoceptorov. Do tejto skupiny patria zástupcovia novej generácie atypických antipsychotík (risperidón, ziprasidón, sertindol), ktoré majú odlišnú chemickú štruktúru. Neurochemický Mechanizmus účinku určuje ich selektívny vplyv predovšetkým na mezolimbické oblasti mozgu a mezokortikálních. Spolu s výraznou antipsychotický účinok alebo nedostatok slabých extrapyramídových vedľajších účinkov (pri použití terapeutických dávok), mierne alebo stredné a stredne prolaktinémie -adrenolytické vlastností (hypotenzné reakcie), táto skupina je schopná napraviť neuroleptikami negatívnych symptómov sprostredkovaných stimuláciou prenosu dopamínergické v mozgovej kôre.

Piata skupina sa skladá z viacsýtnych atypických antipsychotík, tricyklických dibenzodiazepinovoy alebo v blízkosti štruktúry (Klozapínu, olanzapín a quetiapín). Rovnako ako drogy tretej skupiny, neovplyvňujú väčšinu neuroreceptorov. Avšak receptory 5-HT2a blokujú silnejšie než receptory D2 a D4, najmä v oblasti rozjasnenosti. To určuje virtuálne neprítomnosť alebo slabé extrapyramídové účinky a nedostatok spojené so zvýšeným prolaktínu neuroendokrinných vedľajších účinkov pri zreteľne antipsychotický účinok a schopnosť znížiť závažnosť negatívnych príznakov. Navyše všetky lieky tejto skupiny majú výrazné adrenolitové a antihistaminické vlastnosti, ktoré určujú sedatívne a hypotenzívne účinky. Klozapín a olanzapín majú pomerne výrazný blokujúci účinok aj na muskarínové receptory a vedú k vzniku cholinolytických vedľajších účinkov.

Schopnosť blokovať postsynaptické dopaminergné receptory s kompenzačným zvýšením syntézy a metabolizmu dopamínu je teda jedinou spoločnou biochemickou vlastnosťou pre všetky neuroleptiká skúmané v týchto skupinách.

Šiesta skupina zahŕňa doposiaľ jediný atypický antipsychotický aripiprazol, ktorý sa pomerne nedávno objavil na domácom psychofarmakologickom trhu. Toto liečivo je čiastočným agonistom D2-dopamínových receptorov a pôsobí ako funkčný antagonista v hyperdopamínergnom stave a ako funkčný agonista v hypodofaminergickom profile. Tento jedinečný profil receptorov aripiprazolu umožňuje znížiť riziko extrapyramidových porúch a hyperprolaktinémie, keď sa používa. Okrem toho aripiprazol pôsobí ako čiastočný agonista 5-HT1a receptorov a súčasne je antagonistom receptorov 5-HT2a. Predpokladá sa, že takáto interakcia s receptormi vedie k všeobecne vyváženej funkcii serotonínových a dopamínových systémov, preto mechanizmus účinku aripiprazolu môže byť označený ako stabilizujúci systém dopamín-serotonín.

Súčasná úroveň vedomostí o neurochemických mechanizmoch účinku neuroleptik nám umožňuje navrhnúť novú patogeneticky viac zdôvodnenú farmakodynamickú klasifikáciu tejto skupiny psychotropných liekov. Použitie tejto klasifikácie umožňuje predvídať vo veľkej miere spektrum psychotropnej aktivity, znášanlivosť a pravdepodobné liekové interakcie danej drogy. Inými slovami, charakteristiky neurochemickej aktivity prípravku vo veľkej miere určujú charakteristiku jeho klinickej aktivity, ktorá by mala viesť k výberu antipsychotického liečiva pre konkrétneho pacienta.

Účinnosť každej globálnej antipsychotických účinkov neuroleptík bola hodnotená tzv ekvivalentná chlórpromazínu, ktorý je vzatý ako 1. Napríklad, haloperidol, chlórpromazín ekvivalent = 50. To znamená, že 1 mg antipsychotickou účinnosťou porovnateľnou s haloperidol 50 mg chlórpromazínu. Na tejto klasifikačné index vyvinutý, ktorá poskytuje pre prideľovanie neuroleptík, na báze majú vysokú (ekvivalent chlórpromazín> 10,0), stredná (ekvivalent chlórpromazín = 1,0 až 10,0) a nízkou (ekvivalent chlórpromazín = 1,0) antipsychotickej aktivity tzv PATENT. Typická antipsychotiká (antipsychotiká prvej generácie) pre takmer pol storočia, je široko používaný v klinickej farmakoterapie. Spektrum ich terapeutickej aktivity zahŕňa:

• globálny antipsychotický účinok vo forme schopnosti diferencovane a diferencovane redukovať rôzne prejavy psychózy:
• primárny sedatívny (inhibičný) účinok - schopnosť liekov rýchlo zastaviť psychomotorickú agitáciu;
• selektívny, selektívny antipsychotický účinok, prejavujúci sa schopnosťou ovplyvňovať jednotlivé symptómy: delirium, halucinácie, disinhibícia pohonov atď.
• aktivačný (dezinhibujúci, dezinhibujúci, antiauretický) neurotropný účinok, prejavujúci sa vývojom extrapyramidových symptómov;
• somatotropný účinok vo forme vývoja neuroendokrinných a vegetatívnych vedľajších účinkov;
• depresorový účinok, vyjadrený v schopnosti niektorých antipsychotík spôsobiť depresívne symptómy.

Účinnosť antipsychotík prvej generácie pri liečbe nielen psychotických porúch, ale aj porušovania v rámci hraničnej psychiatrie bola opakovane preukázaná a nepopierateľná. Preto napriek vysokej frekvencii vedľajších účinkov liečby, keď sú predpísané, sú aj naďalej používané v lekárskej praxi.

atypického antipsychotiká

Moderné pokyny obsahujú údaje o výhodách použitia druhej generácie antipsychotík vo farmakoterapii. Termín "atypický" (synonymum - antipsychotika druhej generácie) je podmienený a používa ho hlavne na uľahčenie určenia novej generácie. Prípravky tejto skupiny v porovnaní s tradičnými neuroleptikami sú účinnejšie pri náprave negatívnych, afektívnych a kognitívnych porúch, ktoré sa spájajú s lepšou znášanlivosťou a nižším rizikom extrapyramidálnych symptómov. Rozdiely v povahe terapeutického účinku tohto alebo takéhoto lieku z množstva atypických antipsychotík vysvetľujú, ako v skupine typických neuroleptikov, jeho individuálny profil farmakologických účinkov.

Aby sme objasnili možnosti psychofarmakoterapie atypických antipsychotík, odporúčame sa zamerať na prípravy tejto skupiny registrovanej v Rusku.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapin (dizenzodiazepín)

Predchodca skupiny atypických antipsychotík. Mechanizmus účinku klozapínu je charakterizovaný miernou blokádou receptorov D2 so súčasným vysokým antagonizmom receptorov 5-HT2a, a1, a2-adrenergných a H1-histamínových receptorov. Ukázalo sa ako účinná antipsychotika v prípadoch rezistencie voči iným antipsychotikám (lieku rezervnej skupiny) a je tiež indikovaná na liečbu chronickej mánie, psychotickej agitácie, agresie. V domácej praxi sa clozapín často predpisuje na dosiahnutie sedácie a ako hypnotika u psychotických pacientov. Treba uznať, že takéto použitie klozapínu nezodpovedá hlavnému profilu indikácií na použitie v terapii. Pravdepodobne by sa mal opätovne zvážiť prístup k tejto antipsychotickej látke ako prípravku s druhotným významom, pretože dnes je jediným liekom s preukázanou účinnosťou u rezistentných pacientov.

Klozapín, na rozdiel od typických neuroleptík, nespôsobuje vážne poruchy ecstapiramidu kvôli nízkej afinite uvedenej vyššie pre 02-receptory. Ukázalo sa tiež, že sa môže použiť na liečbu neskorej dystónie a ťažkej akatízie. Vzhľadom na malé riziko rozvoja ZNS sa môže klozapín považovať za liek voľby u pacientov, ktorí predtým utrpeli túto komplikáciu.

Avšak pri liečbe klozapínom sa môže vyvinúť množstvo závažných vedľajších účinkov. Najnebezpečnejší z nich (aj pri menovaní malých dávok) je agranulocytóza, ktorá sa vyskytuje u 0,5-1,0% pacientov. Medzi ďalšie významné vedľajšie účinky, ktoré môžu nastať pri použití lieku, je potrebné poznamenať, ospalosť, hypersalivácia a priberanie na váhe, ktorý je často väčšie v čase vymenovania klozapínu pod vplyvom predchádzajúcej antipsychotickej liečby. Mala by tiež venovať pozornosť možnosti vzniku s tachykardiou, arteriálnou hypotenziou a epileptickými záchvatmi. Pravdepodobnosť výskytu záchvatov závisí od dávky. Ich riziko sa významne zvyšuje, ak dávka klozapínu presiahne 600 mg / deň. Vývoj záchvatov nie je kontraindikáciou ďalšieho podávania lieku, ale vyžaduje zníženie polovice dávky a podávanie antikonvulzív, ako je kyselina valproová. Prevencia nežiaducich účinkov liečby klozapínom zahŕňa starostlivé monitorovanie obrazu v bielom krvi, ako aj parametrov EKG a endokrinného systému.

Pri predávkovaní klozapín možné depresie vedomia až do vývoja komy a symptómov spojených s anticholinergné účinky (tachykardia, delírium), kŕče, útlm dýchania, extrapyramídové príznaky. Smrteľný výsledok sa môže vyskytnúť pri užívaní dávky presahujúcej 2500 mg lieku.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidón

Benzizoxazolový derivát s vysokou afinitou pre receptory serotonínu a dopamínu Dj s prevažujúcim účinkom na serotonínový systém. Liečivo má rozsiahle indikácie na použitie, vrátane exacerbácie úľavy, terapie proti relapsu, terapie prvej psychotickej epizódy, korekcia negatívnych symptómov schizofrénie. Zaznamenáva sa schopnosť lieku zlepšiť kognitívne fungovanie pacientov so schizofréniou. Boli získané predbežné údaje, že risperidón tiež znižuje komorbidné afektívne symptómy u pacientov so schizofréniou a môže byť liek voľbou pri liečbe bipolárnych afektívnych porúch.

Vedľajšie účinky liečby risperidónom, najmä extrapyramidové poruchy, sú závislé od dávky a vyskytujú sa častejšie v dávke vyššej ako 6 mg / deň. Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú nevoľnosť, vracanie, úzkosť, ospalosť, zvýšené hladiny sérového prolaktínu. Dlhodobé užívanie risperidónu môže viesť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a rozvoju cukrovky typu 2, ale menej pravdepodobne ako klozapínu, olanzapínu.

V prípade predávkovania, somnolencie, epileptických záchvatov, predĺženia QT intervalu a expanzie komplexu QRS je možná arteriálna hypotenzia. Sú opísané prípady smrtiaceho následku v prípade predávkovania risperidónom.

Nespornou výhodou produktu - prítomnosť kvapaliny, a na okamih (sublingválna) formy, ktorej použitie urýchľuje dodávanie lieku v tele pacienta a uľahčuje kontrolu nad jeho príjmu. Existuje tiež predĺžená forma lieku - prášok na prípravu suspenzie na intramuskulárnu injekciu (kontraperpiperidón v mikrosfére). Odporúča sa na podpornú liečbu schizofrenických pacientov, najmä u pacientov s nedostatočným súladom. Je potrebné vziať do úvahy skutočnosť, že pre získanie liečivá do krvného riečišťa trvá asi tri týždne, takže na začiatku terapie Consta-risperidón pacient by mal navyše mať formu perorálneho risperidónu po dobu najmenej 3 týždne po prvej injekcii.

Olanzapín

Podľa farmakologického účinku podobným klozapín ako profil pleyomorfnym receptora má významnú afinitu k serotonínu, muskarínových, a1-adrenergné receptory histamínu. Terapeutický účinok olanzapínu má podobnosti s účinnosťou klozapínu a risperidónu na vplyvu na pozitívne, negatívne a depresívnych symptómov schizofrénie. Avšak, dáta boli získané na väčšiu účinnosť olanzapínu v porovnaní s inými atypickými antipsychotikami u pacientov s prvou psychotické epizódy a korekcie kognitívne výkonnosti. Všimnite si, že na začiatku liečby tabletkovej forme lieku môže dezingibiruyuschego rýchle vzhľadu efektu so zvýšenou miešania a úzkosti. Preto pri liečbe záchvatov sprevádzaných ťažkým psychomotorickým agitátom je indikované použitie injekčnej formy lieku.

Olanzapín zriedka spôsobiť extrapyramídové poruchy alebo tardívna dyskinéza a najčastejšie vedľajšie účinky pri použití - metabolických porúch a priberanie na váhe. Bolo zistené, že u pacientov užívajúcich olanzapín často zvýšenej hladiny cholesterolu, plazmatických lipidov a je tu predispozície k diabetu typu 2, ale podobné účinky, s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených olanzapínom a klozapínom. Avšak, získané dáta, že zvýšená telesná hmotnosť koreluje s pozitívnu reakciu na príjem olanzapínu (tj, slúži ako dôležitý prediktor liečby), a stane sa obezity - iba 20 až 30% pacientov, ktorí mužstvo nadváhu liečbu.

V prípade predávkovania je možný sedatívny účinok, toxický cholinolytický účinok, epileptické záchvaty, arteriálna hypotenzia. K dnešnému dňu neexistuje presvedčivý dôkaz na posúdenie rizika smrti v prípade predávkovania liekom.

Quetiapín

Pozri dibenzotiazepínové zlúčeniny. Jeho receptorový profil je podobný mnohým spôsobom ako klozapín. Úroveň väzby kvetiapínu na receptory D2 je nízka (menej ako 50%) a krátkodobá, aj keď sa používajú vysoké dávky. Liečivo je účinné na liečbu pozitívnych, negatívnych a všeobecných symptómov schizofrénie. Existujú údaje o jeho úspešnom používaní v oboch prípadoch s vysokou rezistenciou na liečbu a zlepšenie ukazovateľov kognitívnej funkcie pacientov, čo dáva právo odporučiť ako antipsychotiku prvej línie pre udržiavaciu liečbu schizofrénie. Nakoniec má kvetiapín mierne antidepresívny, aktivačný účinok. Preto je indikovaný v terapii depresívno-bludných záchvatov a porúch senesto-hypochondriakálneho kruhu.

Zistená vysoká tymotropická aktivita kvetiapínu vysvetľuje skutočnosť, že je registrovaná ako liek na zmiernenie a sekundárnu prevenciu depresívnych porúch. Na liečbu manických epizód v rámci bipolárnych porúch typu I a II sa ako dodatočné činidlo používa quetiapín. Nedostatok injekčných foriem mierne obmedzuje jeho použitie u pacientov s vzrušujúcim a agresívnym správaním.

Kvetiapín má pomerne dobrú toleranciu, prakticky nespôsobuje extrapyramídové syndrómy, s výnimkou prípadov, keď sa používajú maximálne dávky. Kvetiapín nespôsobuje hyperprolaktinémiu, menej často ako olanzapín a klozapín, vedie k zvýšeniu telesnej hmotnosti a zhoršeniu glukózovej tolerancie.

Ziprasidon

Má jedinečný profil aktivity receptorov. Ako silný antagonista receptorov 5HT2a a receptorov D2 je tiež aktívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu. Klinické štúdie preukázali významnú prevahu ziprasidonu v jeho účinku na psychotické symptómy a prejavy agresivity v porovnaní s haloperidolom. Taktiež boli získané údaje o pozitívnom účinku ziprasidonu na kognitívne funkcie schizofrenických pacientov, ako aj o komorbidné afektívne symptómy, ukazovatele sociálneho fungovania. Ziprasidon je zvyčajne dobre znášaný a veľmi zriedkavo spôsobuje extrapyramidové syndrómy, prírastok na váhe a metabolické poruchy. Často dochádza k predĺženiu QT intervalu nad 460 ms, takže pacienti užívajúci tento liek sa odporúča vykonať štúdiu EKG pred vymenovaním lieku a monitorovať monitorovanie počas liečby. Je potrebné venovať osobitnú pozornosť súbežnej terapie (recepcia antiarytmiká), ktorý je schopný predĺženie QT intervalu zhoršiť a spôsobiť srdcové arytmie, fibrilácia komôr.

Sertindol

Pozrite sa na deriváty fenylindolu. Má vysoký funkčný antagonizmus vzhľadom na D2-, serotonínové (najmä receptory 5-HT2a) a al-adrenergné receptory. Podľa elektrónno-chemických štúdií sertindol selektívne inhibuje dopamínové receptory vo ventrálnej segmentálnej oblasti. Táto selektivita so všetkou pravdepodobnosťou poskytuje nízke riziko extrapyramidových syndrómov a hyperprolaktinémie pri použití lieku. Výsledky porovnávacích štúdií ukázali, že sertindol je porovnateľný s haloperidolom v zmysle antipsychotickej aktivity. Liečivo má výrazný dezinhibičný účinok u pacientov s negatívnymi a depresívnymi symptómami, ktoré prevyšujú podobný účinok rispoleptu. Existujú aj údaje potvrdzujúce účinnosť sertindolu na korekciu kognitívnych porúch u pacientov so schizofréniou. Sertindol je spravidla dobre tolerovaný pacientmi, zriedkavo spôsobuje sedáciu a preto sa odporúča ako náhradný liek na výskyt vedľajších účinkov počas liečby inými modernými antipsychotikami.

Zo závažných vedľajších účinkov sa zaznamenala schopnosť lieku predĺžiť interval Q-T, čo môže viesť k srdcovej arytmii. Pri analýze postmarketingového výskumu sa ukázalo, že kardiologický profil sertindolu sa nelíši od kardiologického profilu iných antipsychotík novej generácie.

Aripiprazol

Je porovnateľná s inými atypickými činidlami antipsychotická aktivita, ale má väčší vplyv na parametre kognitívnej funkcie schizofrenických pacientov. Jedinečný farmakologický účinok liečiva, čiastočný agonista D2 receptorov, uvedený vyššie, umožňuje znížiť riziko extrapyramidových syndrómov a hyperprolaktinémie, keď sa používa.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulprid

Týkajú sa triedy substituovaných benzamidov. Liek sa viaže selektívne na subtyp D2 a D3 dopaminergným receptorom nemá žiadnu afinitu k subtypom D1-, D4- a D5-, rovnako ako serotonín, histamín H1 a adrenergným a1-cholinergné receptory. Pri použití vo vysokých dávkach blokuje postsynaptické receptory D2. V nízkych dávkach sa zdá dezingibiruyuschy účinok v dôsledku blokády presynaptických D2, D3-receptor, a preto jeho použitie je tiež účinný pri liečení negatívnych symptómov, aj keď to je - kombinovaný antagonista D2-receptoru a sérotonínové receptory. Rad štúdií ukazujú výrazný antipsychotickú aktivitu liečivá vo vysokých dávkach, čo je lepšie ako konvenčné lieky.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Vedľajšie účinky antipsychotickej liečby

V tabuľke sú uvedené hlavné vedľajšie účinky terapie s atypickými antipsychotikami.

Liečivo	Extrapyramidálne syndrómy	Porucha vodivosti na EKG	Metabolické poruchy (prírastok hmotnosti, zvýšenie hladiny glukózy, cholesterolu, triglyceridov v krvi)
Klozapín	,	++		++	++ -
Risperidón	++	+/-	++	+/-
Olanzapín	+	+/-	+++	++	+++
Quetiapín		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulprid	++				+/-

Poznámka. Závažnosť vedľajších účinkov: "+++" - vysoká: "++" - stredná; "+" - nízka; "+/-" - pochybné; "-" - chýba.

Extrapyramidové syndrómy

Jedným z hlavných znakov atypických antipsychotík, na rozdiel od tradičných, je ich nízka schopnosť vyvolať extrapyramidové syndrómy, čo je prelom v podpore farmakoterapie schizofrénie. Avšak, ako vyplýva z údajov v tabuľke, pri použití niektorých liečiv tejto série (risperidón, amisulprid) môžu vzniknúť takéto príznaky, čo si vyžaduje osobitnú pozornosť pri ich priradení.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Poruchy EKG

Možnosť vzniku kardiologických vedľajších účinkov je vážnym problémom pri používaní niektorých moderných antipsychotík v terapii. V týchto prípadoch ide o predĺženie intervalu Q-T, čo môže viesť k arytmii. Prerušenie vedenia, predovšetkým predĺženie Q-T intervalu, sa najčastejšie pozoruje u klozapínu, sertindolu, ziprasidonu. Súčasná patológia vo forme bradykardie, atrioventrikulárnej blokády, hypotyreózy môže prispieť k vzniku tejto komplikácie pri liečení vyššie uvedených liekov. V súčasnosti sa EKG monitorovanie odporúča približne každé 3 mesiace u pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu atypickými antipsychotikami.

[11], [12], [13], [14], [15]

Endokrinné poruchy

V súčasnosti je najväčším problémom schopnosť atypických antipsychotík spôsobiť prírastok hmotnosti. Zvýšenie telesnej hmotnosti, glukózy, triglyceridov v krvi môže viesť k poruchám metabolizmu ak vzniku diabetu 2. Typu. Počas liečby klozapínom a olanzapínom je potrebné najmä opatrné a týždenné monitorovanie biochemických parametrov. Podľa J. Geddes a kol. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), je potrebné uznať, odporúča vykonať dôkladné vyšetrenie pacientov pred predpísaním ich do určitej antipsychotickej modernej generácie, pretože je známe, že metabolické abnormality sú častejšie u pacientov, ktorí mali v rodinnej anamnéze, nadváha, lipidového spektra a hyperglykémia pred začatí liečby. Monitorovací algoritmus, ktorý navrhol P. V. Jones, PF Buckley (2006), obsahuje niekoľko položiek.

• Zber anamnézy a rodinných faktorov týkajúcich sa rizika metabolických porúch.
• Registrácia indexu telesnej hmotnosti, EKG, krvného tlaku a impulzu pred liečbou.
• Zozbieranie laboratórnych údajov (glukóza, lipidové spektrum, cholesterol) pred začiatkom liečby.
• Pravidelné sledovanie indexu telesnej hmotnosti, vitálne znaky počas liečby.
• Kontrola laboratórnych údajov počas liečby.

Vzhľad v liečbe hyperprolaktinémie náležitej antipsychotikami centrálnej blokádou dopamínových receptorov v hypotalame, čo vedie k uvoľňovaniu prolaktínu predného laloku hypofýzy. Najčastejšia hyperprolaktinémia sa vyskytuje pri liečbe olanzapínom, risperidónom a amisulpridom.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytóza

Ďalšia závažná komplikácia antipsychotickej liečby. Pri klozapíne a olanzapíne sa môže pozorovať. Podľa J. Geddes a kol. (2000), bol diagnostikovaný počas prvých 3 mesiacov u 1-2% pacientov užívajúcich tieto lieky. V tejto súvislosti odporúčajte týždenný krvný test u pacientov, ktorí užívajú tieto lieky počas prvých 18 týždňov liečby a mesačného monitorovania v budúcnosti. Ukázalo sa, že keď klesla dávka vyššie uvedených neuroleptik, klinický krvný test sa opäť vrátil do normálu. Zároveň by sa malo uznať, že v súčasnosti neexistuje jasná stratégia pre pacientov, ktorí majú skúsenosti s vedľajšími účinkami spojenými s metabolickou poruchou. Najčastejšie nahrádzajú jednu atypickú antipsychotiku na druhú. Ďalšou sľubnou oblasťou by malo byť vymenovanie špeciálnej nápravnej terapie, najmä použitie lieku bromokriptín na korekciu hyperprolaktinémie. Ideálne by sa malo považovať za situáciu, v ktorej sa pacient s takýmito poruchami lieči pravidelným zapojením internistov, najmä endokrinológov, kardiológov a ďalších odborníkov.

Na záver treba poznamenať, že v súlade s vyššie uvedenými algoritmami určovania a monitorovania nielen mentálneho, ale aj fyzického stavu pacientov sú lieky druhej generácie bezpečnejšie ako typické neuroleptiká.

V súčasnosti sa vyvíja množstvo antipsychotík. Prípravy budúcej generácie pravdepodobne budú mať odlišný mechanizmus účinku (napríklad mať GABA-ergický profil) a budú schopní ovplyvniť rôzne prejavy schizofrénie vrátane skutočných porúch nedostatku.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],