Normotymyky

Sekundárny preventívny účinok psychofarmakoterapie znamená schopnosť viacerých liekov s dlhodobým podávaním zabrániť útoku alebo výrazne zmäkčiť závažnosť inej afektívnej fázy alebo schizoafektívnej poruchy. Koncepcia druhotnej protidrogovej prevencie sa začala uplatňovať od 60. Rokov. XX storočia. Na označenie takého preventívneho účinku liekov M. Sshоu navrhol termín "normotimický", t.j. Vyrovnávacia nálada. Tento termín znamená bimodálny účinok lieku vo forme schopnosti potlačiť vývoj symptómov obidvoch pólov bez toho, aby spôsobil inverzia ovplyvnenia, a fixáciu stavu pacienta na stabilnú

[1], [2], [3]

Indikácie pre vymenovanie normotík

Preventívne farmakoterapia sa má začať počas alebo bezprostredne po ukončení schizoafektívnou alebo afektívne útočnej fáze na pozadí udržiavacej liečby neuroleptiká, antidepresíva alebo sedatíva, ktorá sa postupne zrušiť za tvorbu remisie. Indikácie pre stabilizačné lieky nálady - prítomnosť v posledných dvoch rokoch, aspoň dva exacerbácia afektívne alebo afektívne-bludy štruktúra v týchto diagnostických kategórií ICD-10:

• schizoafektívna porucha (F25);
• bipolárna afektívna porucha (FZO);
• recidivujúca depresívna porucha (FZZ);
• o Chronické poruchy nálady;
• cyklotýmia (F4.0);
• dystýmia (F34.1).

Algoritmy pre voľbu normotimickej liečby, berúc do úvahy klinické a anamnestické faktory prognózy účinnosti, sú nasledujúce.

Karbamazepín je indikovaný:

• skorý nástup ochorenia;
• časté exacerbácie (viac ako 4 krát za rok);
• o - prítomnosť "organicky nižšej pôdy": dystýmia, dysfória;
• invertovaný cirkadiánny rytmus;
• odolnosť voči lítiovým soliam;
• schizoafektívne poruchy;
• prevalencia depresie v akejkoľvek forme;
• unipolárna depresia;
• rozhnevaná mánia;
• nedostatok dôležitých skúseností.

Účel lítnych solí je uvedený:

• dedičné zhoršenie afektívnych porúch spektra;
• nízka závažnosť negatívnych symptómov;
• synonymická osobnosť v premorbid;
• absencia "organicky horšej pôdy";
• klasická bipolárna porucha;
• harmonický obraz útoku;
• prevalencia manických epizód;
• absencia fázových inverzií;
• denný rytmus;
• prítomnosť dobrých remisií.

Vymenovanie valproátu:

• bipolárna porucha;
• prevalencia manických epizód;
• chronické afektívne poruchy nálady;
• prítomnosť "organicky horšej pôdy";
• dysforické prejavy v epizódach;
• invertovaný cirkadiánny rytmus;
• odolnosť voči lítiovým soliam;
• odolnosť voči karbamazepínom.

Podľa štandardov vyvinutých na základe konsenzu odborníkov (Expert Consensus Guideline Series: Liečba bipolárnej poruchy, 2000) liečba bipolárnej poruchy zahŕňa:

• potrebu používania normotík vo všetkých fázach liečby;
• ako liečivá prvej línie, použitie monoterapie s lítiom alebo valproátom, pričom monoterapia je neúčinná - použitie kombinácií týchto liekov;
• ako prípravok druhej línie, karbamazepín;
• ak sú normotéky 1. A 2. Línie neúčinné - použitie iných antikonvulzív;
• ak sú v klinickom zobrazení kratšie depresívne stavy ako lieky 1. Línie - vymenovanie monoterapie lamotrigínom alebo valproátom;
• s výraznejším depresívnym stavom - používanie kombinácie "štandardného" antidepresíva s lítiom alebo valproátom.

Antidepresíva sa používajú 2 až 6 mesiacov po nástupe remisie.

Klasifikácia normotík

V súčasnej dobe normotimické lieky zahŕňajú:

• soli lítia (uhličitan lítny, predĺžené lítiové prípravky);
• antiepileptické lieky;
• deriváty karbamazepínu;
• deriváty kyseliny valproovej;
• antiepileptické lieky tretej generácie (lamotrigín);
• blokátory kalciového kanála (verapamil, nifedipín, diltiazem).

[4], [5]

Soli lítia

Ako prostriedok preventívnej liečby sa lítiové soli používajú od roku 1963 a do konca šesťdesiatych rokov, bolo zistené, že ich dlhodobé užívanie má jasný preventívny účinok u pacientov s rekurentnými afektívnymi poruchami. Ukázalo sa, že lítium zabraňuje patologickým poruchám fázy nálady a duševnej aktivity, t.j. Stabilizuje emočné stavy pozadia osoby. Preto je soľ lítia podporoval pridelenie nezávislú triedu psychotropných látok zvaných stabilizátormi nálady a stabilizátory nálady (timoizoleptiki - v súlade s nomenklatúrou Delay J., Deniker P., 1961).

Podľa moderných údajov je hlavnou indikáciou pre terapeutické použitie lítiových solí hypomanické a manické stavy miernej závažnosti a účinnosť terapie je vyššia, čím je syndróm jednoduchší, t.j. Tým viac sa jeho psychopatologické vlastnosti približujú k typickej (klasickej) mánii. Možnosť použitia lítia v liečbe depresie zostáva kontroverzná. Lítiové soli nemôžu byť považované za účinné antidepresíva. Lítium má pozitívny terapeutický účinok iba pri plytkých depresívnych podmienkach zmiešaných s postihnutím, t.j. Zachovanie impregnácie bývalých manických fáz. Lítium nie je indikované na liečbu ťažkej endogénnej depresie, ani nie je vhodné na použitie pri reaktívnych a neurotických depresiách. Súčasne existujú odporúčania na zaradenie lítia do liečebného režimu pri liečení rezistentných depresívnych stavov. Profylaktická liečba sa vykonáva dlhodobo (niekedy aj roky). Rýchle prerušenie užívania normotík môže viesť k rýchlemu nástupu afektívnych porúch. Zrušenie preventívnej liečby by malo byť postupné, v priebehu niekoľkých týždňov. Pacient by mal byť upozornený na pravdepodobné zhoršenie stavu.

Napriek tomu, že osvedčený preventívny účinok solí lítia a zavádzanie týchto liekov do klinickej praxe je jedným z najvýznamnejších výsledkov klinickej psychofarmakológie, používanie lítia je v súčasnosti obmedzené nasledujúcimi faktormi.

Vysoká frekvencia nežiaducich účinkov:

• lithium tremor;
• dyspeptické poruchy (nauzea, vracanie, hnačka);
• zvýšenie telesnej hmotnosti (najmä v dôsledku silného pitia);
• porucha funkcie obličiek (polyúria so sekundárnou polydipsiou, glomerulopatia, intersticiálna nefritída, zlyhanie obličiek);
• kardiotoxický účinok (hypokaliémia);
• porušovanie metabolizmu vody a soli;
• konvulzívne záchvaty (čo znemožňuje ich použitie u pacientov s epilepsiou);
• menej často - vplyv na funkciu štítnej žľazy (goiter exophthalmos, hypertyreóza).

Zložitosť kontroly: obsah lítia v krvi pacienta by sa mal stanoviť týždenne počas 1 mesiaca, potom 1 krát za 2 týždne počas 2 mesiacov. Po 6 mesiacoch - každých 2 mesiacoch a len vtedy, keď je stav pacienta na litiu stabilný po dobu jedného roka, môžete ovládať jeho hladinu 3-4 krát za rok.

Potreba dodržiavať diétu s vodou a soľou. Zmena množstva vody v tele a obsah rôznych solí ovplyvňuje množstvo lítia odstráneného z tela, vďaka čomu jeho koncentrácia v krvi buď klesá alebo stúpa. Nadmerná spotreba sodíkových solí spôsobuje pokles hladiny lítia a naopak ich nedostatok môže viesť k toxickej úrovni lítia. Zníženie množstva tekutiny v tele (napríklad pri nadmernom potenie) vedie k dehydratácii a intoxikácii lítiom. Lítium sa má používať s opatrnosťou v prípadoch porúch metabolizmu vody a elektrolytov (dehydratácia, kombinované užívanie s diuretikami, diéta bez soli, zvracanie, hnačka).

Lítium je ťažké používať jeho malý terapeutický interval, klinický účinok sa často vyskytuje pri tých dávkach lítia, ktoré produkujú významné vedľajšie účinky, ktoré vedú k intoxikácii lítiom. V lítiových solách je interval medzi terapeutickými a toxickými koncentráciami najmenší zo všetkých liekov používaných v psychiatrii. Terapeutický účinok solí lítia je spôsobený konštantnou prítomnosťou určitého množstva lítia v tele. Pri príliš nízkych koncentráciách sa účinok liekov nezdá, pri nadmerne vysokých koncentráciách je možný vývoj intoxikácie lítiom. Optimálny interval pre prejav prevencie lítnych solí je koncentrácia lítia v krvnej plazme 0,6-1 mmol / l.

Preventívna liečba uhličitanom lítnym začína s minimálnymi dennými dávkami. O týždeň neskôr sa stanoví koncentrácia lítia v krvi a ak nedosiahne 0,6 mmol / l, zvýši sa denná dávka lítia a po týždni sa koncentrácia znovu skontroluje. Zvyčajne pri použití priemerných dávok uhličitanu lítneho sa jeho koncentrácia v krvi udržiava v rozmedzí 0,4-0,6 mmol / l. To udeľuje určitý vzťah medzi výsledky liečby a dávka lítia nevyhnutné na dosiahnutie trvalých terapeutických koncentrácií: prognóza je lepšia v prípadoch, keď za účelom dosiahnutia požadovanej koncentrácie dostatočne malé dávky (1000 mg) a naopak, kde je dosiahnutá terapeutické koncentrácie v dávke vyššie 1500 mg - predpoveď je horšia.

Pri mnohých psychopatologických poruchách sa preukázala nízka účinnosť liečby lítiovou soľou. Medzi ne patria:

• rýchla zmena v cykloch manických a depresívnych epizód (viac ako 3-4 za rok); spravidla nemožno liečiť lítiom, pretože preventívny účinok lieku sa zvyčajne vyskytuje 5-6 mesiacov po začiatku liečby;
• zmiešané afektívne stavy (rozhnevaná, úzkostná mánia, rozrušená depresia);
• organické mozgové lézie (parkinsonizmus, cerebrálna ateroskleróza, dôsledky CCT);
• epilepsie;
• debut vo forme depresívnej fázy ochorení, v klinickom zobrazení ktorých sú výrazné bipolárne afektívne výkyvy.

Iné lieky používané na liečbu afektívnych porúch

Karbamazepín sa používa na liečbu afektívnych porúch od 80. Rokov. XX storočia. Vzhľadom na antimanické a thimostabilizačné vlastnosti, ktoré sa v ňom nachádzajú. Teoretické zdôvodnenie pôsobenia karbamazepínu normotimicheskoe stanú pokročilé R. Post a J. Ballenger (1982) hypotéza je amygdaloid "triesky", podľa ktorého je existencia afektívnych porúch, predĺžené, periodické podprahové stimulácia vedie k vyčerpaniu potenciálny systém GABAergních. Normotimicheskoe mechanizmus účinku karbamazepínu vysvetlené, ako blokáda nešpecifické stimuláciu mozgových štruktúr a blokáda inhibičných funkcií vykonáva systém GABAergních (inhibícia transaminázy v hipokampe, bazálnych ganglií a mozgovej kôry). V súlade s touto teóriou, schopnosť potlačiť karbamazepín "triesky procesy", najmä vyjadrený v limbickom systéme, vysvetliť jeho účinnosť pri liečení afektívnych porúch.

Prvé štúdie o terapeutickom účinku karbamazepínu u afektívnych a schizoafektívnych porúch preukázali jeho vysokú účinnosť pri zvládaní manických stavov, porovnateľných a dokonca lepších ako tradičné antimanické lieky.

Ukázalo sa, že profylaktické vlastnosti karbamazepínu sú pomerne rýchle. Stabilný účinok s následnou tvorbou remisie u karbamazepínu je zaznamenaný už v prvých 2 - 3 mesiacoch liečby. Súčasne je miera vývoja klinického účinku karbamazepínu oveľa vyššia ako u lítia, je možné posúdiť jeho preventívny účinok nie skôr ako 6 mesiacov liečby. Manický stav počas liečby karbamazepínom sa znižuje, hlavne kvôli afektívnym a ideomotorickým zložkám. Trvalé manické stavy zvyčajne strácajú závažnosť symptómov. Po prvé, závažnosť psychopatických prejavov, najmä konfliktov a hnevu, padá. Výsledky liečby depresívnych porúch ukázali, že úzkostné poruchy sú s najväčšou pravdepodobnosťou znížené, rovnako ako "klasická" depresia, v štruktúre ktorej sú zastúpené všetky zložky depresívnej triády. Vital skúsenosti s úzkosťou, úzkosťou strácajú svoje dominantné postavenie v sťažnostiach pacientov a nemajú rovnakú vydierajúcu povahu. Sub-depresívne látky v procese liečby týmto liekom sú modifikované a prijímajú charakter astenických stavov, v ktorých sú asténopochondriálne poruchy v popredí.

Porovnávacia štúdia klinických účinkov liekov zo skupiny stabilizátorov nálady ukázali, že závažnosť preventívne opatrenia proti depresívnej fázy karbamazepínom je lepšia ako lítiové soli, je však o niečo nižšia ako o účinkoch na manických epizód. Osobitná pozornosť by sa mala venovať detekovanej účinnosti karbamazepínu u pacientov s kontinuálnym priebehom psychózy s rýchlou zmenou fázy. Bola tiež stanovená vysoká účinnosť karbamazepínu a lítia pri atypických a schizoafektívnych psychózach. Preto karbamazepín - droga pre liečenie afektívne stabilizátor nálady a schizoafektívnou psychóz, s prevahou depresie v priebehu ochorenia, rovnako ako kontinuálnym prúdu s rýchlym cyklovaním.

Spomalený povaha preventívne liečenie afektívnych a schizoafektívnou epizód určuje význam interakcie karbamazepínu s ďalšími psychotropnými látkami (neuroleptiká, antidepresíva, sedatíva). Všimnite si, že karbamazepín, poskytuje silný indukčný vplyv na cytochróm P450 systému (ZA4, ZA5, ZA7), zvyšuje metabolizmus z nich spolu s liekmi metabolizované týmito enzýmami, čo vedie k nižším koncentráciám týchto liekov v krvnom sére. Okrem toho karbamazepín znižuje účinnosť perorálnych kontraceptív.

Vedľajšie účinky karbamazepínu - majú maximálnu závažnosť, zvyčajne v počiatočných štádiách liečby. Ich vzhľad slúži ako vodítko pre výber vhodnej dávky pre ďalšiu preventívnu liečbu. Najčastejšie sú ospalosť, rozmazané reči, závrat, ľahká ataxia, diplopia, leukopénia, dyspepsia, zriedkavo - trombocytopénia, eozino- Phidias, opuchy, priberanie na váhe, atď. Tieto vedľajšie účinky rýchlo vymiznú a rýchlosť zvýšenia dávky je individuálna pre každého pacienta a nevyžaduje stiahnutie lieku. Vo väčšine prípadov prechádzajú spontánne, dokonca aj bez zníženia dávky. Pri liečbe karbamazepínu sa niekedy pozorujú alergické kožné reakcie, častejšie vo forme urtikárie alebo erytému. Predpokladá sa, že výskyt kožných alergických reakcií, pre liečenie psychiatrické karbamazepínu vyššie u pacientov v porovnaní s pacientmi s epilepsiou, ktorá je spojená s existujúcimi senzibilizácie javy u týchto pacientov pred svojím ďalšími psychotropnými látkami. Vo väčšine prípadov sa pľúca (vo forme makulopapillyarnoy erytematózna vyrážka), sa vyskytujú hlavne na začiatku liečby a miznú po vysadení karbamazepínu alebo aplikácií antihistaminík. U niektorých pacientov užívajúcich karbamazepín sa v prvej fáze liečby objavuje krátkodobá leukopénia. Nespočíva v koncentrácii liečiva v krvnom sére. Zmeny sa spravidla vyskytujú v rámci klinicky prijateľných limitov, sú reverzibilné a nevyžadujú stiahnutie lieku. V zriedkavých prípadoch sa vyskytuje agranulocytóza, aplastická anémia a trombocytopénia. Vzhľadom na riziko vzniku hematologických komplikácií sa odporúča, aby sa počas liečby karbamazepínom odporúčali pravidelné krvné testy (1 krát za 3 mesiace).

Liečba karbamazepínom začína malými dávkami, ktoré sú predpísané vo večerných hodinách, dávka sa postupne zvyšuje - o 100 mg každé 2-3 dni až na maximálne tolerovanú dávku. Denná dávka sa rovnomerne rozdelí na trojnásobný príjem, predĺžené formy karbamazepínu sa predpisujú dvakrát denne: ráno a večer. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, dávka sa zníži a vráti sa k predchádzajúcej dávke, ktorá sa pre pacienta považuje za najpohodlnejšiu. Táto dávka sa ponechá počas celej doby ďalšej liečby. Ak nie je jasný preventívny účinok, potom sa v priebehu liečby korigujú dávky karbamazepínu. V tomto prípade, nedostatok kritérií účinnosti sú funkcie, ako je napríklad absencia úplné redukcia záchvatov alebo pozitívnu dynamiku z hľadiska progresie ochorenia (tj, mení ak pacient od útoku na napadnutia nie je pozorovaný ich trvanie, je v závažnosti psychopatológie nedošlo k poklesu, je v dobe trvania remisie žiadne zvýšenie ). Doba, počas ktorej hodnotí účinnosť preventívnej terapii najprv zvolí dávka karbamazepínu sa nastavuje individuálne pre každého pacienta, a je stanovená na základe charakteristík ochorenia, frekvencia recidív. Indikáciou korekcie dávok je výskyt u pacientov v remisi emočných výkyvov subklinickej hladiny vo forme hypománie alebo subdepresie. Dávkovanie sa vykonáva rovnakým pomalým tempom ako na začiatku liečby.

V prípade neúčinnosti monoterapie lítiom a karbamazepínom sa niekedy vykonáva kombinovaná liečba týmito liekmi. Jeho používanie vyžaduje opatrnosť v súvislosti so zvýšeným rizikom vedľajších účinkov a toxických reakcií spojených s liekovými interakciami týchto liekov. Rizikové faktory sú znaky zostatkovej organickej insuficiencie centrálneho nervového systému alebo súbežnej metabolickej choroby. V rámci tejto kombinácie liekov je potrebné použiť nižšie dávky liekov, pomalšiu rýchlosť eskalácie dávky karbamazepínu pri dodržaní liečby lítiom a udržiavanie koncentrácie lítia v krvi na nižšej úrovni.

Oxkarbazepín sa pomerne nedávno objavil v klinickej praxi a je podobný chemickej štruktúre ako karbamazepín. Oxkarbazepín sa odporúča použiť ako liek vo forme monoterapie a ako súčasť kombinovaných liečebných režimov. Je tiež možné prejsť na liečbu oxkarbazepínom z iných liekov, ak sú zle tolerované. Veľmi atraktívna vlastnosť oxkarbazepínu je schopnosť nahradiť karbamazepín za jeden deň v prípade neúčinnosti alebo netolerovateľných vedľajších účinkov.

Deriváty kyseliny valproovej

V histórii medicíny, existuje mnoho príkladov, kedy hodnota odhad nových aj zavedených terapií skôr vyvinuté lieky, ktoré môžu viesť k rozšíreniu indikácie pre ich použitie. Deriváty kyseliny valproovej sú ilustráciou tohto modelu. Napriek tomu, že už v roku 1963 bol objavený proti epilepsii účinok kyseliny valproovej a valproátu k dnešnému dňu - najbežnejšie antiepileptík, ktoré pomáhajú so všetkými typmi záchvatov v posledných rokoch, ktoré sa používajú ako stabilizátory nálady. Farmakokinetika valproát spočíva v tom, že na rozdiel od karbamazepín indukujú a inhibuje cytochrómami pečeň, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie v krvi iných spolu s dostala liekmi (neuroleptiká, antidepresíva, benzodiazepíny), čo umožňuje rozsiahle použitie valproátu v kombinovanej liečbe s vyššie uvedenými prostriedkami.

Výhody použitia valproátu v prevencii a liečení bipolárnej afektívnej poruchy - ich výrazne vyššia účinnosť v porovnaní s lítiové soli v liečbe zmiešaných emočných stavov (predovšetkým hnev mánia), pre prevenciu unipolárne depresívne poruchy, pri liečení bipolárnej afektívnej poruchy s rýchlym cyklovaním (viac 3-4 za rok), ktoré nie je možné liečiť lítiom. Tieto prostriedky sú určené na prevenciu afektívnych porúch u pacientov s epilepsiou, organické mozgových lézií (zápalové, traumatické, vaskulárne pôvodu), alkoholizmus.

Vedľajšie účinky môžu byť pri dlhodobom podávaní valproátov vo forme tremoru, porušenia funkcie tráviaceho traktu, prírastku hmotnosti, alopécie. Hematologické vedľajšie účinky prakticky nevznikajú. Tieto lieky nemajú sedatívny účinok, nevedú k zníženiu kognitívnych funkcií a zvýšeniu tolerancie k liečbe.

Valproáty sa aplikujú 3-krát denne (retardované formy 1-2-krát denne). Zvyšovanie dávky je postupné a výskyt vedľajších účinkov (dyspepsia) sa vráti na predchádzajúcu dávku, ktorá zostáva nezmenená počas ďalšej liečby.

Valproát sa tak môže použiť aj ako účinný prostriedok na prevenciu rekurentných emočných porúch a ich použitie pri liečbe pacientov s epilepsiou je prostriedkom preventívnej liečby širokého spektra afektívnych porúch.

V posledných rokoch sa ukázalo, že používanie nových protivoepileptických liekov ako normotík: topamax, lamotrigín.

Niekoľko moderných štúdií zaznamenalo účinnosť kombinovaného použitia normotík s atypickými antipsychotikami ako ďalší nástroj v prípadoch terapeutickej rezistencie na preventívnu monoterapiu s normotíkmi.

Blokátory kalciových kanálov

Blokátory kalciových kanálov (nifedipip, verapamil) sa týka nepsihotichekskim liek, ktorý má účinok stabilizátora nálady. Tieto lieky sa používajú väčšinou ako antianginóznymi liečiv u pacientov s ischemickou chorobou srdca s anginou pectoris, k zníženiu krvného tlaku u rôznych typov hypertenzie. Podľa moderného poňatie v patogenéze afektívnej poruchy zohrávajú dôležitú úlohu v členení procesov bunkových membrán, ktoré sú spojené s vápnikom, avšak efektívnosť tradičných stabilizátormi nálady bola tiež spojená s ich dopadom na procesoch závislých na vápniku. V súvislosti s tým bola vyvinuta hypotéza, že lieky priamo pôsobiace na metabolizmus vápnika môžu mať normotvorný účinok. Klinické štúdie ukázali, že použitie blokátorov vápnikových kanálov má mať preventívny účinok na bipolárnych porúch, vrátane blokátorov kalciových kanálov akútnej mánie sa odporúča používať u pacientov, u ktorých je možné vykonávať spracovanie s lítiom, valproátom alebo karbamazepínom, vrátane počas tehotenstva. Existujú odporúčania pre užívanie týchto liekov v kombinácii s tradičnou terapie pre stabilizátory nálady bystrotsiklichnyh variantov bipolárnych porúch. Nifedipín, na rozdiel od verapamilu, nemá žiadny inhibičný účinok na srdcový systém a má slabú antiarytmická účinnosť a prednostné používanie prípravkov zo skupín a selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu SSRI. V prípade rýchlo cyklického variantu kurzu sa ako prvá línia používa monoterapia s valproátom. Antipsychotiká odporúča pre liečenie psychotickej depresie a mánie, ako aj v kombinácii so stabilizátormi nálady ako dodatočný prostriedok prevencie. Uprednostňujú sa atypické antipsychotiká.

[6], [7], [8], [9]