Liečba schizofrénie

Neuroleptiká sú hlavnou triedou liekov na liečbu schizofrénie. Sú rozdelené na dve hlavné kategórie: typické neuroleptiká a atypické antipsychotiká. Za tieto lieky sa považujú farmakologické vlastnosti, vrátane vedľajších účinkov každej z týchto kategórií liekov.

Liečba schizofrénie s typickými antipsychotikami

Liečba schizofrénie sa začala v roku 1952 objavovaním antipsychotických vlastností chlórpromazínu (Delay a Deniker, 1952). Po potvrdení účinnosti chlórpromazínu v multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii sa začali objavovať nové lieky na liečbu schizofrénie. Tieto látky súvisiace s typickými (tradičnými) neuroleptikami sú rozdelené do piatich skupín.

Existujú nasledujúce typické neuroleptiká:

• Fenotiazinы
• Alifatické (napríklad chlórpromazín)
• Piperazín (napríklad leverfenazín, trifluóracetín, flufenazín)
• Piperidinoye (napríklad tioridazín)
• Bugropenóny (napríklad haloperidol)
• Thioxantény (napríklad tiotixén)
• Dibenzoxazepíny (napr. Loxapín)
• Dihydroindolóny (napríklad molindón)

Mechanizmus účinku

Antipsychotický účinok neuroleptík všetky okrem klozapínu, úzko koreluje s ich schopnosťou blokovať dopamínové D2 receptory. Dopamín D2 receptor lokalizovaný v bazálnych gangliách, nucleus accumbens a frontálne kortex, kde hrajú hlavnú úlohu v regulácii toku informácií medzi mozgovej kôry a thalame. Typické neuroleptiká teda môžu pomôcť obnoviť homeostázu tohto systému. Predpokladá sa, že na bunkovej úrovni, je typická antipsychotiká blokujú depolarizácie nigrostriatálnych (A9 bunková skupina) a mesolimbic (A10 buniek skupinu) dopaminergných neurónov. Ale je terapeutický efekt sa zdá, než dôjde k blokáde depolarizácie, pretože to naznačuje, že fyziologický účinok môže brániť rozvoju tolerancie na antipsychotiká. Schopnosť dofaminomimeticheskih prostriedky, ako sú amfetamíny, metylfenidát, L-DOPA, vyvolávajú paranoidné psychózy, podobné príznaky schizofrénie, je ďalším argumentom v prospech predpokladu, že kľúčovú úlohu dopaminergného systému v mechanizme účinku antipsychotík. Ale vzhľadom na nedostatok spojenia medzi dopamínu metabolizmu a reakciu na antipsychotiká, ako aj odpor radu pacientov ku typických neuroleptík, možno dospieť k záveru, že dopaminergnou aktivitou - len jedným z faktorov, podieľajúcich sa na patogenéze schizofrénie.

Typické neuroleptiká v určitom rozsahu a dopadu na iné receptory: serotonínu (5-NT1S a 5-HT 2A), muskarínové, alfa-a beta-adrenergných receptorov a dopamínovým D1, D3- a D4-receptorom. Klozapín a nová antipsychotiká generácie majú vysokú afinitu k niektorým z týchto receptorov než k dopamínovým D2-receptoru.

Nežiaduce účinky typických neuroleptik

Typické antipsychotiká spôsobujú široké spektrum vedľajších účinkov. Pri použití s vysokým potenciálom, neuroleptiká, ako je haloperidol, flufenazín a väčšiu pravdepodobnosť výskytu extrapyramidálnych motorických porúch, pri nízkopotenciálneho neuroleptiká, ako je napríklad chlórpromazín a tioridazín, často spôsobujú ospalosť a ortostatickú hypotenziu.

Spektrum vedľajších účinkov v každom z liekov závisí od charakteristík jeho farmakologického účinku. Takže, neuroleptiká so silným anticholinergným pôsobením vyššia pravdepodobnosť, že spôsobí porušenie ubytovanie, zápcha, sucho v ústach, retencia moču. Sedácia viac podivné prípravky s vyjadrenou antihistamínový účinku a ortostatická hypotenzia - lieky blokujúce alfa 1 adrenoceptorov. Tým, účinkov spojených s blokádou histamínu a alfa 1-adrenergné receptory, zvyčajne sa vyvíja tolerancia. Blokáda neuroleptikami cholínergným, noradrenergných a prenos dopaminergnej môže spôsobiť rad porúch v oblasti genitálií, vrátane menštruácie alebo dysmenorea, anorgazmia, porucha mazanie, galaktorey, opuch a citlivosť prsníkov, zníženej účinnosti. Nežiaduce účinky v oblasti genitálií vysvetliť najmä holino- adrenoceptora blokujúce vlastnosti a tieto prípravky, rovnako ako zvýšená sekrécia prolaktínu vzhľadom k blokáde dopamínových receptorov.

Najzávažnejšie vedľajšie účinky sú spojené s účinkom typických neuroleptikov na funkcie motorov. Sú najčastejším dôvodom odmietnutia užívania drogy. Tri hlavné vedľajšie účinky spojené s vplyvom na motorovú sféru zahŕňajú skoré extrapyramidové poruchy, tardívnu dyskinéziu a malígny neuroleptický syndróm.

Hlavné vedľajšie účinky

Centrálny nervový systém

• Porušenie termoregulácie
• Extrapyramidálne poruchy
• Malígny neuroleptický syndróm
• ospalosť
• Epileptické záchvaty

Kardiovaskulárny systém

• EKG zmeny
• Ortostatická hypotenzia
• tachykardia
• "Pirouette" tachykardia

Koža

• Alergické reakcie
• Zvýšená fotosenzitivita pokožky

Žľazy vnútornej sekrécie

• amenorea
• galaktorei
• Sexuálna dysfunkcia
• Zvýšenie telesnej hmotnosti

Gastrointestinálny trakt

• Cholestatická žltačka
• zápcha

Krvný systém

• agranulocytóza
• leukopénia

Oči

• Porušenie ubytovania
• Pigmentovaná retinitída

Močový systém

• Uchovávanie moču

Skoré extrapyramídové syndrómy

Skoré extrapyramidové syndrómy zahŕňajú parkinsonizmus, dystóniu a akatíziu. Parkinsonovské symptómy (maskovitá tvár, akinezia, neklidný tremor, rigidita) sú spojené, zdá sa, s blokádou receptorov dopamínu D2 v bazálnych gangliách. Tieto príznaky sa vyskytujú skoro po začiatku užívania neuroleptika a pri absencii korekcie môžu pretrvávať dlhší čas. Sú dôležité rozlišovať od vonkajších podobných negatívnych symptómov schizofrénie, ako je emocionálne odcudzenie, zmätenosť a apatia. Na korekciu parkinsonických symptómov je predpísaná cholinolytika (napríklad benzotropín alebo trihexyphenidyl), dávka neuroleptika je znížená alebo je nahradená novou generáciou lieku.

Akútna dystonická reakcia sa zvyčajne prejavuje náhlymi kontrakciami svalov tváre, krku alebo trupu, napríklad torticollis, okulogická kríza alebo opistotonus. Rovnako ako parkinsonizmus, akútna dystonická reakcia sa zvyčajne objavuje po prvýkrát v dňoch liečby. Spravidla je dobre liečiteľná intramuskulárnou injekciou difenylhydramínu alebo benzotropínu. Neskorá dystónia zvyčajne zahŕňa svaly krku a na rozdiel od akútnej dystonickej reakcie je menej liečiteľná anticholinergikami.

Akatízia je charakterizovaná pocitom vnútornej úzkosti a potrebou pohybovať sa (napríklad chodiť tam a späť) a tiež sa zvyčajne objavuje na začiatku liečby. Hoci akatízia sa môže vyvinúť spolu s inými extrapyramídovými poruchami, často sa prejavuje izolovane. Akatízia je ťažko tolerovať u pacientov a môže byť príčinou agresívneho správania alebo pokusov o samovraždu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Neskorá dyskinéza

Neskorá dyskinéza (PD) prejavuje nedobrovoľné pohyby, ktoré môžu zahŕňať akúkoľvek svalovú skupinu, ale najčastejšie svaly jazyka a úst. V prvých 8 rokoch liečby neuroleptickým PD sa objavuje približne u 3-5% pacientov. Bolo zistené, že najmenej 20-25% mladých a stredných vekových pacientov liečených typickými neuroleptikami vyvinie aspoň mierne prejavy PD a u starších ľudí je ich prevalencia ešte vyššia. Neskorá dyskinéza je zvyčajne komplikáciou dlhodobého užívania typických neuroleptikov a dĺžka terapie je hlavným rizikovým faktorom jej vývoja. Napriek tomu boli popísané prípady, kde sa vyskytli prejavy PD u pacientov, ktorí neboli liečení na schizofréniu. PD sa často vyvíja u starších žien a pacientov s afektívnymi poruchami. Predpokladá sa, že PD je spôsobené zvýšeným počtom dopamínových receptorov v striári, hoci GABA-ergický a iné neurotransmiterové systémy môžu byť tiež zahrnuté do jeho patogenézy. Stupeň prejavu PD je premenlivý, ale vo väčšine prípadov je to jednoduché. V závažných prípadoch je PD schopný pacientka deaktivovať a je často nezvratný.

Napriek tomu, že na liečbu PD je navrhnutých rad metód a metód, neexistuje univerzálne účinná liečba PD. Predpokladá sa, že vitamín E môže mať v tomto stave mierny účinok. Nejúčinnejším opatrením s PD je zníženie dávky neuroleptika, čo však nie je vždy možné. Preto mierny alebo závažný PD môže slúžiť ako indikácia prechodu na použitie klozapínu alebo iného atypického antipsychotika.

Malígny neuroleptický syndróm

Malígny neuroleptický syndróm (CNS) je zriedkavá život ohrozujúca komplikácia neuroleptickej liečby. To sa prejavuje rigiditou svalov, hypertermiou, vegetatívnymi poruchami, zmenami duševného stavu. Pri ZNS sa zisťuje leukocytóza a zvýšená aktivita kreatínfosfokinázy (CKF) v sére. Tento stav môže viesť k rabdomyolýze a akútnemu zlyhaniu obličiek. Rizikové faktory pre NSA zahŕňajú infekcie, dehydratáciu, fyzické vyčerpanie, dieťa alebo starší vek, rýchlu zmenu dávky neuroleptika. Frekvencia ZNS je 0,5 až 1,0%.

Patogenéza tohto syndrómu nie je jasná, ale predpokladá sa, že sa vyvíja v dôsledku nadmernej blokády dopamínových receptorov a poklesu aktivity dopaminergného systému. ZNS by sa mali odlišovať od mŕtvice, febrilnej katatonie a malígnej hypertermie.

Malígny neuroleptický syndróm je akútna naliehavosť, ktorá si vyžaduje naliehavú hospitalizáciu a infúznu terapiu. Akékoľvek antipsychotické lieky predpísané pacientovi by sa mali zrušiť. V niektorých prípadoch majú agonisty dopamínového receptora (napr. Bromokriptín), amantadín alebo svalové relaxanty (napr. Dantrolén) pozitívny účinok, ale ich účinnosť sa systematicky neštudovala. Pri liečbe NSA sú najdôležitejšie adekvátna hydratácia a symptomatická liečba. Po vyriešení epizódy by NSA nemal pokračovať v užívaní neuroleptik aspoň počas dvoch týždňov. V budúcnosti je možné predpísať nízkopotenciálny neuroleptický alebo novej generácie lieku, menej pravdepodobné, že spôsobí extrapyramidálne vedľajšie účinky. Dávka novo predpísaného lieku sa má postupne zvyšovať, pravidelne monitorovať stav vitálnych funkcií, hladinu leukocytov a hladinu CK v krvi.

Toxicita typických antipsychotík

Typické neuroleptiká relatívne zriedka spôsobujú smrteľné komplikácie. Manifestácie predávkovania drog závisia hlavne od ich antiadrenergického a anticholinergného účinku. Vzhľadom na to, že neuroleptiká majú silný antiemetický účinok, na odstránenie lieku z tela sa odporúča umyť žalúdok a nie vymenovanie emetiky. Hypotenzia je zvyčajne dôsledkom blokády alfa 1 adrenergné receptory, by mal upraviť zavedenie dopamínu a noradrenalínu. Ak je srdcová frekvencia narušená, účel užívania lidokaínu je indikovaný. Predávkovanie antipsychotík s predĺženým účinkom vyžaduje kardiomonitoring niekoľko dní.

Liečba schizofrénie s klozapínom

Klozapín - dibenzodiazepín, najprv syntetizovaný v roku 1959. Vo farmaceutickom trhu v Európe sa objavil v 60. Rokoch a bol takmer okamžite uznaný ako účinnejší ako typické antipsychotiká. Ale v roku 1975 vo Fínsku zomrelo osem pacientov kvôli infekčným komplikáciám vyplývajúcim z agranulocytózy vyvolanej klozapínom.

V dôsledku toho bolo používanie klozapínu obmedzené a bolo predpísané len jednotlivým pacientom, u ktorých boli iné lieky neúčinné. Úspešné využitie klozapínu u tohto pacienta spúšť pre multicentrickej štúdie v USA, ktorých cieľom bolo skreslený aby zistil, či Klozapín je skutočne účinnejšia ako typická antipsychotiká u pacientov rezistentných na liečbu. Po získaní pozitívnych výsledkov v roku 1990, klozapín bol prijatý do FDA (Výboru pre kontrolu nad Food and Drug Administration) na použitie v USA bolo povolené Liek má byť použitý v prípade pozitívnych symptómov odolnosti voči typických neuroleptík alebo s ich neznášanlivosti. Klozapín - jediný liek, ktorého výhoda oproti typickým antipsychotikám v rezistentnej k schizofrénii je pevne stanovená. Okrem toho uľahčuje prejavy nepriateľstva a agresivity, tardívnej dyskinézy a tiež znižuje riziko samovraždy.

Mechanizmus účinku klozapínu

Klzapín moduluje aktivitu mnohých neurotransmiterových systémov. Je to antagonista receptorov Dl a D2-dopamínov. Ale, na rozdiel od typických neuroleptík, klozapín má najvyššiu afinitu pre EM-receptory a jeho afinita k D1 receptoru je vyšší, než pre D2-receptory. Okrem toho, klozapín - silný blokátor receptorov serotonínu, jeho afinita k 5-HT2A receptory, je vyššia ako pre všetky typy receptorov dopamínu. Klozapín tiež blokuje serotonínu 5-NT2Sa, 5-NT6- a 5-HT7 receptory alfa 1 a alfa 2 adrenergné receptory, cholinergné receptory (ako nikotínové a muskarínové) a histamínu (H1).

Z typických neuroleptikov sa klozapín vyznačuje mnohými ďalšími vlastnosťami. U laboratórnych zvierat, klozapín nespôsobuje katalepsiu neblokuje spôsobené apomorfínom alebo amfetamínu stereotypy, nezvyšuje hladiny prolaktínu v sére a citlivosti dopamínových receptorov. Okrem toho klozapín blokuje depolapizáciu len A10-dopamínových neurónov, čo je v súlade s údajmi získanými pri hodnotení expresie proteínu c-fos indukovaného clozapínom. Klozapín zvyšuje expresiu c-fos (nová bunková aktivácia markerov) v nucleus accumbens, hrbolček striate, predné cingulum a prefrontálnej oblastí mediálne kortikalis. Na rozdiel od klozapínu, haloperidol aktivuje expresiu c-fos v štruktúrach inervovaných dopamínergnými neurónmi patriacimi do skupiny A9, napríklad do dorzálneho striatu. Ale doteraz zostáva nejasné, aké presné farmakologické vlastnosti klozapínu sú spôsobené takou vysokou antipsychotickou aktivitou.

Vedľajšie účinky klozapínu

Napriek vysokej účinnosti sa klozapín používa v obmedzenej miere kvôli nebezpečenstvu niektorých vedľajších účinkov, hoci v mnohých ohľadoch je tento liek bezpečnejší ako iné antipsychotiká. V porovnaní s typickými neuroleptikami veľmi zriedka spôsobuje klozapín skoré alebo neskoré extrapyramídové komplikácie. Keď sa používa klozapín, zriedka sa vyskytuje parkinsonizmus alebo akatízia a prípady akútnej dystonickej reakcie sa vôbec neuvádzajú. Okrem toho sa odporúča, aby klozapín nespôsobil tardívnu dyskinézu; hoci bolo popísaných niekoľko podobných prípadov, ich asociácia s klozapínom zostala nejasná. Okrem toho existovala korelácia medzi širokým rozšírením lieku a poklesom výskytu tardívnej dyskinézy. Ukázalo sa tiež, že klozapín sa môže použiť na liečbu neskorej dystónie a ťažkej akatízie. Vzhľadom na nízke riziko vzniku malígneho neuroleptického syndrómu by sa clozapín mal považovať za liek, ktorý sa má vybrať u pacientov, u ktorých sa predtým vyskytla táto komplikácia.

Napriek tomu je s klozapínom možné množstvo závažných vedľajších účinkov, z ktorých najnebezpečnejšia je agranulocytóza, vyskytujúca sa u 0,25 až 1,0% pacientov. Najčastejšie sa objavuje v prvých 4-18 týždňoch liečby, hoci sú opísané prípady výskytu viac ako rok po začatí liečby. Agranulocytóza sa môže vyvinúť rýchlo alebo postupne. Táto komplikácia je bežnejšia u starších žien a ľudí užívajúcich iné lieky, ktoré môžu potlačiť hemopoézu. Mechanizmus vývoja agranulocytózy nie je známy, ale predpokladá sa, že sa vyvinie v dôsledku priamych toxických účinkov, imunitnej odpovede alebo kombinovaného toxicko-imunitného mechanizmu. Existujú nepotvrdené údaje o možnej asociácii haplotypového HLA a zvýšeného rizika agranulocytózy. Okrem toho sa predpokladá, že metabolit closapínu norlosapín má toxický účinok na bunky kostnej drene. Podľa odporúčaní, ktoré vypracoval FDA, sa v čase užívania lieku vyžaduje týždenná kontrola počtu krvných leukocytov. Najväčšie riziko agranulocytózy sa vyskytuje v prvých 6 mesiacoch liečby, a preto na dlhšiu liečbu je možné tieto odporúčania revidovať. Pacienti by nemali súčasne predpisovať lieky, ktoré potláčajú funkciu kostnej drene, napríklad karbamazepín. Na jeseň leukocytov v krvi nižšiu ako 2000 / mm ³ (granulocytov a pod 1000 / mm ³ ), klozapín treba okamžite prerušiť a pacient by mal byť prijatý do izolátora (pre prevenciu infekcie). V čase hospitalizácie by mal byť leukocytový vzorec vyšetrovaný minimálne každý druhý deň. Na posilnenie regenerácie granulocytov môžete použiť filgastrim - koloniostimulačný faktor granulocytov. Pacientom, u ktorých sa vyvinula agranulocytóza, sa následne nesmie priradiť klozapín. Neexistujú žiadne údaje, ktoré by naznačovali zvýšené riziko agranulocytózy pod vplyvom iných liekov u pacientov s touto komplikáciou liečby klozapínom.

Medzi ďalšie významné vedľajšie účinky, ktoré môžu nastať, keď sa vezme klozapín potrebné poznamenať, ospalosť, hypersalivácia a priberanie na váhe, ktorý je zvyčajne už bol vznesený v čase vymenovania klozapínu pod vplyvom predchádzajúcej antipsychotickej liečby. Treba spomenúť aj vedľajšie účinky ako tachykardia, ortostatická hypotenzia a epileptické záchvaty. Riziko vzniku generalizovaných konvulzívnych záchvatov s klozapínom je relatívne vysoké (až do 10%); navyše môže vyvolať myoklonické a atónové paroxysmy. Myoklonické zášklby často predchádza vývoju zovšeobecneného konvulzívneho záchvatu. Pravdepodobnosť zmien v elektroencefalografii (EEG) a výskyt záchvatov závisí od dávky. Ich riziko sa významne zvyšuje, ak dávka klozapínu presiahne 600 mg / deň. Vývoj záchvatov nie je kontraindikáciou na ďalšie použitie klozapínu, ale vyžaduje zníženie dávky na polovicu poslednej dávke, nespôsobí záchvaty. Okrem toho sa má zvážiť použitie antiepileptických liekov, ako je kyselina valproová. Karbamazepín by nemal byť predpisovaný z dôvodu rizika agranulocytózy.

Toxicita klozapínu

Pri predávkovaní klozapín možné depresie vedomia až do vývoja komy a symptómov spojených s anticholinergným účinkom (tachykardia, delírium), kŕče, útlm dýchania, extrapyramídových motorických porúch. Pri užívaní dávky presahujúcej 2500 mg sa môže vyskytnúť smrteľný výskyt.

Vysoká účinnosť klozapínu s nízkym rizikom extrapyramidových porúch bola impulzom na vývoj novej generácie antipsychotík. Tieto lieky, obdarené jedným alebo viacerými farmakologických vlastností - vlastnosti klozapínu, aby sa dosiahlo rovnako účinná sa rozumie použitie, ktoré by bolo minimálne riziko agranulocytóza a extrapyramídových motorických porúch. Hoci nová antipsychotiká Klozapínu predčil v oblasti bezpečnosti, až doteraz nepodarilo vytvoriť liek, ktorý by sa výnos účinnosti klozapínu (Conley, 1997). Klzapín a lieky novej generácie sa nazývajú atypické, berúc do úvahy zvláštnosti ich farmakologického účinku a zriedkavosť extrapyramídových komplikácií.

Príznaky predávkovania klozapínom

• Závažné extrapyramidové poruchy (vrátane distonnye a silnej svalovej rigidity), ospalosť
• Mydriáza, depresia hlbokých šľachových reflexov
• Tachykardia (neuroleptiká s nízkym potenciálom); arteriálna hypotenzia (blokáda alfa-adrenergných receptorov v neprítomnosti účinku na beta-adrenergné receptory)
• EEP difúzne pomalé vlny s nízkou amplitúdou; epileptické záchvaty (neuroleptiká s nízkym potenciálom)
• Predĺženie intervalu QT; atypická ventrikulárna tachykardia ("pirouette") so sekundárnym vodivým blokom alebo ventrikulárnou fibriláciou

Liečba schizofrénie s risperidopomom

Risperidón sa používa spolu s 1994 g risperidónu -. Benzisoxazolu derivát, ktorý má vysokú afinitu k 5-HT2A a D2 dopamínových receptorov, a to je viac bloky serotonínu ako dopamínové receptory. Okrem toho, risperidón účinne blokuje alfa 1 adrenergné receptory a H1-receptory, ale je menej aktívna proti a2-adrenergnými receptormi. Liek nemá významný vplyv na receptory dopamínu D1 a cholínergné receptory. Ako typická antipsychotiká risperidón bloky depolarizácie dopamínové neuróny, ktoré sa týkajú tak A9 a A10 do skupín, a vysoká dávka spôsobujúce katalepsiu u experimentálnych zvierat a svalovej dystónie.

Tieto farmakologické vlastnosti risperidónu sa odrážajú v spektre vedľajších účinkov. Riziko rozvoja parkinsonizmu závisí od dávky - zvyčajne sa vyskytujú príznaky parkinsonizmu s dávkou najmenej 10 mg / deň. Hlásené prípady PD a ZNS, ktoré sa vyskytli počas liečby risperidónom, ale relatívne riziko PD pri užívaní tohto lieku (v porovnaní s typickými neuroleptikami) nie je jasne stanovené. Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú nevoľnosť, vracanie, agitovanosť, úzkosť, nespavosť, ospalosť, zvýšené hladiny prolaktínu v sére, prírastok hmotnosti. Ale vo všeobecnosti je risperidón pomerne dobre znášaný.

V prípade predávkovania, somnolencie, epileptických záchvatov, predĺženia QT intervalu a rozšírenia komplexu QRS, arteriálnej hypotenzie, extrapyramidových porúch sú možné. Úmrtia spôsobené predávkovaním risperidónom sú opísané.

Liečba olanzapínom

Olanzapín sa používa na liečbu schizofrénie od roku 1996. Podľa spektrom účinku je veľmi blízko k klozapín - olanzapín účinný v blokovaní dopamínu (ako D1 a D2) a serotonínu (5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT6) receptory, alfa 1-adrenergné receptory, histamín (H1) a muskarínových (M1) receptorov. Ale, na rozdiel od klozapínu, že je relatívne slabý účinok na sérotonínové receptory, rovnako ako a2-adrenergných receptorov a zvyšok cholinergných receptorov. Ako klozapín, risperidón a iných atypických neuroleptík, olanzapín má vyššiu afinitu k 5-HT2A než k dopamínovým D2 receptorom. Podobne ako klozapín, blokuje depolarizácie dopaminergných neurónov skupiny A10, ale nie skupina A9. Katalepsia a dystónia u pokusných zvierat spôsobujú len vysoké dávky lieku.

Vzhľadom na jeho farmakologické vlastnosti je olanzapín, aj keď sa používa vo vysokých dávkach, oveľa menej pravdepodobné, že spôsobí extrapyramídové vedľajšie účinky ako typické neuroleptiká. Okrem toho olanzapín prakticky nemá žiadny vplyv na hladiny prolaktínu v krvi a zjavne nespôsobuje žiadne vedľajšie účinky z kardiovaskulárneho systému vrátane tachykardie. Avšak olanzapín môže spôsobiť ospalosť, závrat, sucho v ústach, zápchu, mierne zvýšenie telesnej hmotnosti.

V prípade predávkovania je možný sedatívny účinok, toxický cholinergný účinok (vrátane tachykardie a deliria), epileptické záchvaty, arteriálna hypotenzia, extrapyramidové poruchy. Doteraz neexistujú dostatočné údaje na posúdenie rizika smrti pri predávkovaní.

Liečba coutnapínom 

Quetiapín slabo bloky dopamínovým D1 a D2-receptory, a serotonínu 5-HT2A a 5-NT1s receptory, ale jeho afinitu k 5-HT2A receptor, ktorá je vyššia o dopamínových D2 receptorov. Okrem toho, že je schopná blokovať alfa-1 adrenergné receptory a alfa2, ale nevykazuje anticholinergné vlastnosti. Quetiapín nevedie k aktivácii c-fos v chrbtovej striate a v terapeutických dávkach nespôsobujú katalepsiu a dystónie u pokusných zvierat. Na pozadí užívania quetiapínu nie sú žiadne významné extrapyramidové poruchy, vrátane akatízie. Ale zároveň to môže spôsobiť ospalosť, bolesť hlavy, prechodné zvýšenie pečeňových transamináz, zvýšenie telesnej hmotnosti. Kvetiapín nespôsobuje zvýšenie hladiny prolaktínu v plazme.

Liečba ziprasidonom

Ziprasidón má jedinečný profil farmakologických účinkov. Ako silný antagonista receptorov 5-HT2a a dopamínu D2 je ziprasidon tiež aktívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu. Hoci ziprasidón blokuje depolarizáciu nielen A9-, ale A10-dopaminergných neurónov, u experimentálnych zvierat je schopná produkovať len katalepsiu vo veľkých dávkach. Na pozadí ziprasidonu neboli žiadne extrapyramidálne vedľajšie účinky.

V súčasnosti je v počiatočnom štádiu vývoja stále množstvo nových antipsychotík. ďalšie generácie liečiv bude mať pravdepodobne iný mechanizmus účinku (napr, parciálny agonisty na komplexe NMDA receptora glycínu mieste) a bude môcť ovplyvniť rôzne prejavy schizofrénie, vrátane negatívne symptómy.

Liečba prvej psychotickej epizódy

Pri prvej psychotickej epizóde a tiež v prípade, že liečba nebola liečená viac ako 1 ročnou liečbou, je vhodné začať s neuroleptikom novej generácie. K dnešnému dňu, liečivá podľa výberu zahŕňajú risperidón, olanzapín, kvetiapín a sertindol. Risperidón sa odporúča stanoviť dávku 1-4 mg jedenkrát denne (pred spaním), maximálna dávka je 6 mg / deň. Liečba olanzapínom sa má začať dávkou 10 mg raz denne (pred spaním), potom sa v prípade potreby zvýši na 20-25 mg / deň počas týždňa. Sertindol sa spočiatku predpisuje v dávke 12 mg raz denne, potom sa zvýši na 20-24 mg (celá dávka sa užíva iba raz pred spaním). Liečba kvetiapínom začína dávkou 75 mg, potom sa zvyšuje na 150 až 300 mg dvakrát denne (denná dávka je 300 - 600 mg / deň).

Počiatočná fáza liečby trvá tri týždne. S dobrou odpoveďou na liečbu a bez komplikácií pokračuje užívanie lieku účinnou dávkou počas 6 až 12 mesiacov. V tomto bode by sa mala posúdiť potreba ďalšej antipsychotickej liečby. Počas tejto doby v novo objavených prípadoch je možné objasniť diagnózu. V chronickom priebehu schizofrénie je pravdepodobné, že bude potrebná dlhodobá udržiavacia liečba.

Ak bol predtým pacientovi predpísaný typický neuroleptik, ktorý bol účinný a dobre znášaný, mal by sa pokračovať v podávaní lieku. Z typických antipsychotík sa najčastejšie používajú haloperidol (5-15 mg / deň) a flufenazín (4-15 mg / deň), ktoré v týchto dávkach spravidla nespôsobujú závažné vedľajšie účinky. Pacientom, ktorým predtým pomáhali lieky so slabším antipsychotickým účinkom (napríklad perfenazín alebo chlórpromazín), môžete tieto rovnaké lieky priradiť. Z dôvodu vysokého rizika extrapyramidálnych vedľajších účinkov sa v súčasnosti nepovažujú typické neuroleptiká za lieky prvej voľby u pacientov s novo diagnostikovanou schizofréniou.

Liečba agitovanosti a nespavosti

Často hneď po hospitalizácii sú pacienti zaznamenaní vzrušenie a nepriateľstvo. Zvyčajne môže byť excitácia uvoľnená umiestnením pacienta do pokojného, kontrolovaného prostredia. Okrem uklidnenia pacienta je možné predpísať lorazepam (0,5-2 mg) s anxiolytickým a hypnotickým účinkom. Lorazepam sa zvyčajne používa na krátky čas potrebný na normalizáciu správania pacienta. Väčšina pacientov priaznivo reaguje na pokojnú a nameranú situáciu, potreba lorazepamu sa udržuje iba 1-2 dni. Ak sú kontraindikované krátkodobo pôsobiaci benzodiazepíny, že neuroleptiká sa používajú v relatívne vysokých dávkach, aby potlačiť budenia - napr haloperidol (5,1 mg perorálne alebo 1-2 mg intramuskulárne) alebo droperidol (2,1 mg i.m.). Tieto lieky by sa mali označovať ako rezervné lieky z dôvodu možnosti vzniku extrapyramidových porúch vrátane dystónie. Droperidol sa má podávať iba za podmienok platných pre naliehavé korekciu možného kardiovaskulárne dysfunkcie, pretože tento liek, hoci vzácny, ale môže spôsobiť život ohrozujúce kolaps. Rovnako ako lorazepam, tieto lieky sú predpísané na obmedzené obdobie (prvé 1-2 dni hospitalizácie).

Druhá komplikácia akútnej psychotickej epizódy, ktorá často vyžaduje korekciu, je porucha spánku. Liekom, ktorý je v tomto prípade voľbou, sú benzodiazepíny (napríklad lorazepam). Ak sú kontraindikované, môže byť ako hypnotikum použitý difenylhydramín alebo chlórhydrát. Použitie spacieho tabletky by malo byť časovo obmedzené, pretože v priebehu 1-2 týždňov po nástupe akútnej psychotickej epizódy spánok zvyčajne normalizuje.

Liečba extrapyramidálnych porúch

Extrapyramidálne poruchy sú jednou z najvážnejších komplikácií neuroleptickej liečby. Môžu byť reprezentované príznakmi parkinsonizmu, akatízie a dystónie, ktoré sa objavujú rýchlo alebo postupne. Pri použití neuroleptik novej generácie sa minimalizuje pravdepodobnosť vývoja drogového parkinsonizmu. Avšak iba klozapín, ktorý je účinným antipsychotikom, takmer nikdy nespôsobuje parkinsonizmus. Avšak vzhľadom na nebezpečenstvo agranulocytózy sa neodporúča používať ho ako liek prvej voľby. Ďalšie atypické antipsychotiká (risperidón, olanzapín, quetiapín a sertindol), aj keď menej pravdepodobné, že spôsobí extrapyramídových motorických porúch, ako typické neuroleptiká, ale môže spôsobiť Parkinsonovej choroby, a to najmä vo vysokých dávkach. Preto pri používaní týchto liekov je dôležité neprekročiť obvykle odporúčanú dávku a pravidelne monitorovať stav pacientov.

Jednou z najdôležitejších výhod atypických neuroleptikov je to, že symptómy drogového parkinsonizmu môžu byť eliminované znížením dávky lieku bez toho, aby došlo k obetovaniu antipsychotického účinku. Ak rastúce príznaky parkinsonizmu významne obmedzujú vitálnu aktivitu pacienta, potom je potrebné na ich opravu vymenovať vysokorýchlostné antiparkinsonické lieky, napríklad difenhydramín alebo benzotropín. Ich použitie tiež znižuje pravdepodobnosť akútnej dystonickej reakcie. Napriek tomu hlavnou metódou na korekciu príznakov parkinsonizmu u pacienta, ktorý užíva atypickú neuroleptiku, je zníženie dávky lieku a antiparkinsonikum je predpísaný len na obmedzený čas.

Parkinsonizmus, ktorý sa vyvinul na pozadí užívania typických neuroleptikov, je zvyčajne výraznejší a pretrvávajúci. V tomto prípade je hlavnou metódou jeho korekcie aj zníženie dávky neuroleptika, ktorá vo väčšine prípadov prináša potrebný účinok. Antiparkinsonikum môže byť užitočné, ale ak je to možné, má sa použiť iba v akútnych situáciách. Ak sa parkinsonizmus alebo iný extrapyramídový vedľajší účinok vyvinul na pozadí dlhodobého podávania typického neuroleptika a neznížil sa s poklesom jeho dávky, potom je potrebné prejsť na atypickú neuroleptiku. Ak sa pri liečbe atypických neuroleptikov vyvinul pretrvávajúci parkinsonizmus, mali by ste prejsť k užívaniu inej drogy z rovnakej skupiny. Ak sa tieto opatrenia ukázali ako neúčinné, môžete označiť klozapín.

Liečba akatízie

Akatízia sa môže kombinovať s inými extrapyramidálnymi syndrómami. Akatízia je spôsobená tak atypickými, ako aj typickými neuroleptikami. Korekcia tejto komplikácie sa vykonáva znížením dávky neuroleptika a ďalším vymenovaním beta-blokátorov. V niektorých prípadoch je potrebné zmeniť liek na neuroleptik inej triedy. Klozapín môže znížiť akatíziu, rezistentný voči iným metódam liečby.

Podporná liečba schizofrénie

Po regresii symptómov a stabilizácii stavu pacienta sa uskutočňuje dlhodobá udržiavacia liečba, aby sa zabránilo zosilneniu príznakov alebo vzniku novej exacerbácie. Liečba v tomto štádiu sa zvyčajne vykonáva ambulantne, preto je dôležité minimalizovať vedľajšie účinky a dosiahnuť presné sledovanie odporúčaní týkajúcich sa liečby pacienta. V tejto fáze liečby nadobúdajú osobitné významy také aspekty ako kvalita života a ekonomická účinnosť liečby. Dosiahnutie týchto cieľov je možné len v prípade účinnej psychosociálnej rehabilitácie v kombinácii s farmakoterapiou.

Dlhodobá antipsychotická liečba sa už dlho považuje za najoptimálnejší prístup k liečbe väčšiny pacientov so schizofréniou. Kontrolované štúdie ukazujú, že s použitím neuroleptik sa exacerbácie vyvíjajú trikrát menej často než placebo. Po dlhé roky sa na udržiavaciu liečbu používali vysoké dávky antipsychotík (ekvivalent 600-1200 mg chlórpromazínu). Na pozadí tohto prístupu sa miera relapsu a opätovnej hospitalizácie v 60.-80. Rokoch minulého storočia znížila, ale zostala veľmi významná. Účinnosť liečby sa snažila zlepšiť predpisovaním veľmi vysokých dávok. Kontrolované štúdie však preukázali nedostatok výhod tejto taktiky. Navyše, vymenovanie vysokých dávok zvýšilo frekvenciu tardívnej dyskinézy a znížila sa ochota pacientov spolupracovať (súlad).

Na zlepšenie dodržiavania boli vyvinuté dlhodobo pôsobiace depotné prípravky fluphenazín a haloperidol, v ktorých bola účinná látka spojená s lipidovým dekanoátom. Lieky sa podávajú intramuskulárne. Jedna injekcia poskytuje stabilnú hladinu lieku v krvi počas 4 týždňov. V klinických štúdiách poskytli depotné prípravky vyššiu úroveň prevencie relapsov než perorálne látky (Davis et al., 1993). V tomto ohľade mnohí experti sa domnievajú, že depotové prípravky nie sú v USA široko používané.

Zistilo sa, že ak dávka neuroleptika presiahne hodnotu ekvivalentnú 375 mg chlórpromazínu, potom sa účinnosť udržiavacej terapie nezvyšuje. U približne polovice pacientov je minimálna účinná dávka ekvivalentná približne 50 až 150 mg chlórpromazínu. Podľa súčasných odporúčaní by štandardná udržiavacia dávka mala zodpovedať 300-600 mg chlórpromazínu.

V poslednom desaťročí sa snažili rôzne spôsoby zmeniť pomer rizika a prínosu udržiavacej terapie priaznivejšie. Ukázalo sa, že s výrazným znížením udržiavacej dávky môžete znížiť riziko nežiaducich účinkov, zlepšiť súlad a súčasne udržať terapeutický účinok na väčšinu parametrov. Výsledky týchto štúdií vyvolali rozsiahly záujem a viedli k zmenám v liečbe. Pri dlhodobom podávaní antipsychotickej látky v dávke 10% normy sa frekvencia exacerbácií zvýšila, ale stupeň sociálnej adaptácie pacienta bol vyšší a riziko vedľajších účinkov bolo nižšie. Keď bola dávka 20% normy, frekvencia exacerbácií bola tiež vyššia, ale boli menej výrazné. A tieto exacerbácie by mohli byť liečené ambulantne a navyše vymenovať drogu vo vnútri. Súčasne klesli aj iné prejavy ochorenia vrátane negatívnych symptómov.

Podobné výsledky boli získané v prípade, keď pacient nie je podpornú liečbu a až vtedy, intenzívnu antipsychotickú liečbu pri prvých známkach relapsu. Avšak, toto schéma sa ukázal byť väčšia záťaž pre pacientov i psychiatrov a výsledky - všeobecne nie sú tak presvedčivé ako v udržiavacej terapii s nízkymi dávkami. V jednej štúdii, kde priamo v porovnaní účinnosti liečby udržiavacou štandardných a nízkych dávkach a liečba vykonáva len pri nástupe symptómov, bolo preukázané, že v celkovej dávke konštantné v nízkej dávke (za obdobie štúdia) je menšia, a psychotické symptómy recidívy nižšie , ako pri liečbe iba exacerbácií. Avšak, oba tieto obvody majú zníženú účinky antipsychotík na pacienta a závažnosti negatívnych príznakov v porovnaní s podpornou liečbou so štandardnými dávkami. Avšak, na konci obdobia štúdie dvojročnej, frekvencia exacerbácií v skupinách s alternatívnymi prístupmi bola vyššia ako u pacientov, ktorí boli na udržiavacej liečbe sa štandardnými dávkami, ale nebol zistený žiadny významný rozdiel v závažnosti psychotických príznakov.

Vyššie uvedené údaje nám umožňujú formulovať nasledujúce odporúčania.

1. U väčšiny pacientov je dlhodobá udržiavacia liečba s konštantnými dávkami antipsychotik optimálna.
2. Dávky typických neuroleptikov by mali byť významne nižšie ako dávky užívané skôr (600-1000 mg chlórpromazínu). V súčasnosti sú akceptované dávky 200 až 400 mg a u mnohých pacientov sú účinné dávky 150 až 300 mg (v ekvivalente chlorpromazínu).
3. Depotové prípravky zlepšujú súlad pacientov, ktorí súhlasia s týmto typom liečby. Najvyššia skúsenosť s udržiavacou terapiou s nízkymi dávkami sa dosiahla s použitím depotných prípravkov. Ak je to možné, pravidelné monitorovanie pacientov flufenazín dekanoát 12,5 mg sa podáva raz každé 2-3 týždne a 25 až 50 mg haloperidolu dekanoátu - raz každé 4 týždne, resperidon (Consta) 25-75 mg - raz za 2 týždne , Tieto dávky poskytujú potrebný účinok u väčšiny pacientov. Pri pravidelnej exacerbácii psychózy je možné niekoľko týždňov predpísať antipsychotikum.
4. U pacientov, ktorí odmietajú dlhodobé podávanie antipsychotík, ako aj pri predĺženej remisii po jednej psychotickom výskyte, sa liečba vykonáva iba s exacerbáciou.
5. Perzistentné vedľajšie účinky sú indikáciou zníženia dávky.
6. Vzhľad prvých príznakov tardívna dyskinéza - indikácia zrušenie na udržiavacej liečby (pokračovanie príjem neuroleptikum iba počas exacerbácií psychózy), významné zníženie dávky neuroleptického klozapín alebo jeho nahradenie.

Tieto odporúčania môžu byť revidované po objavení výsledkov štúdií podpornej liečby neuroleptikami novej generácie. Už existujú dôkazy o vyššej účinnosti klozapínu pri prevencii exacerbácií u chronických pacientov, ktorí sú rezistentní voči typickým neuroleptikom. Relatívne riziko extrapyramidálnych vedľajších účinkov umožňuje očakávať, že pacienti budú lepšie dodržiavať odporúčania lekára a tým sa zlepší účinnosť liečby. Pokiaľ však ide o neuroleptiká novej generácie, nie je jasné, či ich zníženie dávky im umožňuje optimalizovať pomer rizika a účinnosti. Na druhej strane je dôležité porovnať výsledky udržiavacej terapie s atypickými antipsychotikami a nízkymi dávkami typických neuroleptikov. Liečba risperidónom v dávke 4 mg / deň bude mať nepochybné výhody oproti vymenovaniu haloperidolu v dávke 15-20 mg / deň. Nie je však jasné, či tieto výhody pretrvávajú, ak sa porovnáva s haloperidolom v dávke 4-6 mg / deň alebo s fl ufenazín dekanoátom v dávke 12,5 mg raz za tri týždne. Samozrejme, výber lieku a pomer nákladov a účinnosti.

Odolnosť voči liečbe schizofrénie

Čiastočný alebo nedostatočný účinok liečby je jedným z najťažších problémov farmakoterapie schizofrénie. V minulosti bola prekonaná rezistencia na liečbu, dávka sa menila alebo boli predpísané ďalšie činidlá, ako sú soli s lítiom, antikonvulzíva alebo benzodiazepíny. S príchodom klozapínu sa v liečbe takýchto pacientov začala používať nová generácia antipsychotík. Je to spôsobené tým, že atypické antipsychotiká sú účinnejšie alebo menej pravdepodobné, že spôsobia vedľajšie účinky ako tradičné lieky.

Rezistenciou na terapiu sa rozumie zachovanie psychotických symptómov (skreslené vnímanie reality a dezorganizácia správania) a súvisiace poruchy napriek adekvátnej farmakoterapii.

Typické antipsychotiká

Typické neuroleptiká po dlhú dobu zostali lieky voľby na liečenie schizofrénie. Podľa ich účinnosti sa považujú za rovnocenné. Len jedna z viac ako 100 porovnávacích štúdií zistil rozdiely v účinnosti. V kontrolovaných štúdiách, menej ako 5% pacientov rezistentných na jednej z typických neuroleptík, sa podarilo uspieť zmenou na iné konvenčné liečivá. Voľba lieku sa riadila hlavne snahou znížiť riziko vedľajších účinkov a umožniť meniť dávku. Vysoko kvalitné nástroje, ako kakgaloperidoli flufenazín, s väčšou pravdepodobnosťou vyvolať extrapyramídové vedľajšie účinky, ale sú menej pravdepodobné, že spôsobiť ospalosť a ortostatická hypotenzia, než agentmi nízkonapäťových ako je chlórpromazín a tioridazínu. Haloperidol a flufenazín - iba neuroleptiká, existujúce vo forme depotnej prípravok na parenterálne podávanie. Umožňujú zlepšiť dodržiavanie a niekedy - dosiahnuť výraznejší účinok.

Výber antipsychotík pre konkrétneho pacienta závisí od účinnosti a znášanlivosti liekov, ktoré mu boli predpísané skôr. Ak chýba klinické zlepšenie po troch týždňoch liečby, je potrebné skontrolovať, či má pacient sledovať predpísaný liečebný režim meraním hladiny lieku v krvi. Ak pacient svedomito užíva liek, potom v prípade, že po 4-8 týždňoch nedôjde k výraznému zlepšeniu, má premýšľať nad zmenou lieku.

rizotomiâ Atipičnye

Pri neúčinnosti typických neuroleptikov sú voľnými liekmi atypické antipsychotiká. Z tejto skupiny sa najčastejšie používajú štyri lieky: klozapín, risperidón, olanzapín a kvetiapín.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Klozapín

Odporúča sa použiť, ak nie je možné pomocou typických neuroleptikov dosiahnuť požadovaný účinok buď kvôli nízkej účinnosti lieku, alebo kvôli závažným vedľajším účinkom. Klozapín zostáva jediným liekom, ktorého schopnosť prekonať rezistenciu na liečbu schizofrénie, stanovená podľa prísnych kritérií, sa považuje za preukázanú.

Napriek významnej klinickej účinnosti klozapínu, nie všetci pacienti ju používajú na zlepšenie sociálnej adaptácie a zníženie nákladov na udržiavanie pacientov, najmä v prvom roku liečby. Časť toho môže byť vysvetlená skutočnosťou, že klozapín sa zvyčajne predpisuje pacientom, ktorí sa ťažko liečia a dlhodobo strávia v psychiatrických nemocniciach. Navyše ju používa obmedzený okruh psychiatrov, ktorí sú s ňou zvyknutí pracovať. Ďalšie štúdie ukazujú, že dlhodobá liečba klozapínom je nákladovo efektívna z hľadiska nákladovej efektívnosti.

Optimálna stratégia na aplikáciu klozapínu je postupné zvyšovanie dávky. Účinok možno očakávať pri podávaní lieku v dávke 200 až 600 mg / deň. Iba s dobrou znášanlivosťou dávky lieku môže byť zvýšená nad 600 mg / deň. Neodporúča sa zvýšiť dávku klozapínu s výskytom myoklonických zášklieb, ktoré môžu slúžiť ako prekurzory epileptických záchvatov. U pacientov reagujúcich na klozapín sa zlepšenie zvyčajne vyskytuje v priebehu 8 týždňov po dosiahnutí optimálnej dávky.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidón

Risperidón účinne potláča pozitívne príznaky schizofrénie. Okrem toho, pri predpisovaní lieku v dávke až 6 mg / deň, riziko vzniku extrapyramidových porúch nie je vyššie ako riziko vzniku placeba. Avšak v dávke 10 mg / deň alebo viac spôsobuje liek extrapyramidové poruchy a tento vedľajší účinok závisí od dávky. Preto nízke a vysoké dávky risperidónu môžu mať odlišný klinický účinok. Neexistujú dôkazy, že vysoké dávky risperidónu (8 mg / deň alebo viac) sú účinnejšie, takže pre väčšinu pacientov sa dávka 2 až 6 mg / deň považuje za optimálnu.

Hoci existujú dôkazy, že risperidón je účinnejší ako haloperidol, zostáva otázka, či je výhodnejšie ako typických antipsychotík s odolnosťou na liečbu schizofrénie, stanovené v súlade s jasnými kritériami. Hoci sa vyskytli prípady, keď risperidón zlepšil stav pacientov, ktorí predtým nereagovali dobre na liečbu, boli tieto štúdie otvorené alebo retrospektívne a neboli monitorované.

V jednej z takýchto štúdií sa ukázalo, že pri liečbe chronických pacientov nie je risperidón účinný na klozapín. V tejto práci však neboli pacienti rozdelení na základe rezistencie na liečbu, navyše štúdia nebola dostatočne rozsiahla, aby správne porovnala účinnosť týchto dvoch liekov.

Je presvedčené, že risperidón je u pacientov rezistentných na klozapín neúčinný. Existujú však správy o jeho schopnosti zlepšiť kvalitu života a skrátiť trvanie hospitalizácie u pacientov, ktorí sú rezistentní na liečbu. Vzhľadom na to, že risperidón je oveľa bezpečnejší ako klozapín a je lepšie tolerovaný ako typické antipsychotiká, odporúčajú sa rezistentným pacientom, aby predpisovali risperidón pred prechodom na klozapín.

Olanzapín

V blízkosti klozapínu je farmakologický účinok a je účinný pri schizofrénii, ktorá sa môže liečiť neuroleptikami. Zriedkavo spôsobuje extrapyramidové poruchy ako typické neuroleptiká a akatízia sa pri liečbe liekom vyskytuje s rovnakou frekvenciou ako pri placebe. V otvorenej klinickej štúdii bol olanzapín účinný v pomere pacientov, ktorí boli spoľahlivo rezistentní na antipsychotickú liečbu. V dvojito zaslepenej štúdii sa však tento výsledok nedá potvrdiť; došlo iba k poklesu úrovne úzkosti a depresie. V najefektívnejšej dávke (15-25 mg / deň) je olanzapín výrazne lepšie tolerovaný ako chlórpromazín. Olanzapín sa môže podať pacientom, ktorí sú rezistentní voči typickým neuroleptikom, ale je nepravdepodobné, že by významne zlepšili stav pacientov rezistentných na risperidón.

Kvetianin

Má vyššiu afinitu k serotonínu (5-HT1A) ako k dopamínovým receptorom. Je to antipsychotikum s relatívne nízkou aktivitou. Najväčší účinok je v dávke 300-450 mg / deň, ako je klozapín. Liečivo je bezpečnejšie ako typické neuroleptiká a pravdepodobnosť vývinu extrapyramidových porúch (vrátane akatízie), keď sa používa, nie je vyššia ako u placeba.

V prípade Vvedepinu, pacientov rezistentných na liečbu, je potrebné mať na pamäti nasledujúce body.

1. Odolnosť voči terapii je podmienená prítomnosťou pretrvávajúcich psychotických porúch alebo inými ťažko kontrolovateľnými psychopatologickými prejavmi.
2. Odolnosť voči terapii je spektrum stavov a pacienti, ktorí sú úplne rezistentní (refraktérne) na liečbu, predstavujú najťažšiu časť tohto spektra.
3. Klzapín je najúčinnejším antipsychotickým liekom u pacientov rezistentných na liečbu.
4. Hoci neuroleptiká novej generácie sú bezpečnejšie ako klozapín a typické antipsychotiká, ich účinnosť u pacientov rezistentných na liečbu nie je definitívne stanovená.

Liečba schizofrénie alternatívnymi metódami

Ak tradičné liečenie schizofrénie nebolo úspešné, malo by sa liečiť alternatívnymi terapiami. Patria medzi ne pomocné lieky, rezerpín a elektrokonvulzívna terapia (ECT). Keďže účinnosť týchto metód nemožno považovať za preukázateľnú, môžu sa použiť iba v určitých situáciách.

Lítiové prípravky

Pridanie prípravy lítia umožňuje niektorým pacientom so schizofréniou prekonať rezistenciu na liečbu. Na posúdenie účinnosti litia je dostačujúce 4-týždňové skúšobné štúdium. Hoci lítium je účinnejšie u pacientov s afektívnymi poruchami, jeho účelom je aj pozitívny výsledok u iných kategórií pacientov. Podľa niektorých zdrojov lítium znižuje nepriateľstvo u rezistentných pacientov a môže byť obzvlášť užitočné pri stimulácii.

Hoci štúdie o účinnosti litium (ako pomocného lieku) u pacientov s rezistentnou schizofréniou priniesli pozitívne výsledky, boli vykonané u malých skupín pacientov. Účinnosť lítia preto nemožno považovať za preukázanú. Dbajte na to, aby ste používali kombináciu lítia s typickým neuroleptickým alebo klozapínom kvôli riziku delíria a encefalopatie.

Antikonvulzíva

Karbamazepín a kyselina valproová sú účinné pri bipolárnej afektívnej poruche s psychotickými prejavmi. Často sa však používajú ako pomoc pri schizofrénii. Niekoľko kontrolovaných štúdií preukázalo nespornú účinnosť karbamazepínu ako adjuvans u pacientov so schizofréniou, ale malý počet pacientov bol zahrnutý do týchto štúdií. Pozitívne zmeny vo všeobecnosti boli mierne a zaujímavejšie oblasti, ako je správanie a sociálna prispôsobivosť. Karbamazepín nemôže slúžiť ako alternatíva k neuroleptikám, pretože nemôže zabrániť opakovaniu schizofrénie.

Karbamazepín sa má používať s opatrnosťou, pretože môže spôsobiť dezorientáciu, ataxiu a agranulocytózu. Okrem toho je karbamazepín schopný znížiť koncentráciu haloperidolu v krvi približne o 50%. Vzhľadom na nebezpečenstvo toxickej hepatitídy sa má pri podávaní kyseliny valproovej venovať pozornosť.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepínu

Existuje niekoľko správ o použití benzodiazepínov ako adjuvans pri liečbe rezistentnej schizofrénie. Zistilo sa, že v niektorých štúdiách s dvojito slepou kontrolou sa preukázal pozitívny účinok benzodiazepínov, v iných boli ich použitie neúčinné. Keďže pacienti so schizofréniou majú často podráždenosť a úzkosť, nie je prekvapujúce, že sa často predpisujú benzodazepíny. Je však potrebná opatrnosť pri predpisovaní týchto liekov, pretože ich použitie môže viesť k trvalému ospalosti, únavu, ataxiu, drogovú závislosť, behaviorálnu disinhibíciu. Okrem toho môžu benzodazepíny potencovať toxický účinok klozapínu. Anxiolytiká pri schizofrénii sa primárne používajú na zastavenie excitácie alebo liečby prodromálnych symptómov (symptómy skorého relapsu) u pacientov, ktorí odmietajú užívať antipsychotiká.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepresíva

U mnohých pacientov so schizofréniou počas akútnej epizódy sa prejavujú prejavy depresie av chronickej fáze sú často demoralizované. Neuroleptiká môžu zhoršiť príznaky depresie. V minulosti boli antidepresíva zriedkavo používané pri schizofrénii, pretože sa obávali, že môžu vyvolať psychózu. Pravdepodobnosť toho je zrejme zanedbateľná. Vo všeobecnosti je účinnosť antidepresív vo väčšine pacientov so schizofréniou veľmi mierna, neodstraňujú stav demoralizácie. Avšak u pacientov s perzistujúcou depresiou alebo depresívnou epizódou, ktorá vzniká oddelene od psychotických porúch, by mali byť v najnižších účinných dávkach predpísané antidepresíva. Existuje dôkaz o schopnosti klozapínu pozitívne ovplyvniť depresívnu náladu a znížiť riziko samovrážd.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Iné lieky na liečbu schizofrénie

Hoci niekoľko štúdií vykonaných v predchádzajúcich rokoch ukázalo pozitívny účinok beta-blokátorov a reserpínu na schizofréniu rezistentnú na liečbu, kontrolované pokusy s týmito liekmi s použitím moderných diagnostických kritérií sa neuskutočnili. Preto prakticky neexistuje žiadny dôkaz účinnosti dlhodobej liečby aspoň jedným z týchto liekov.

Riadené skúšky ECT v schizofrénii rezistentnej voči liečbe sa tiež neuskutočnili. Pred zavedením klozapínu sa uskutočnilo niekoľko štúdií ECT, ktoré ukázali, že môže byť účinný u pacientov, ktorí sú rezistentní na farmakoterapiu, hoci tento účinok bol výraznejší u pacientov s malým predpisom na ochorenie. Dve otvorené štúdie ukázali, že ECT môže mať určitý pozitívny účinok u pacientov, ktorí sú rezistentní na klozapín. Avšak stabilita dosiahnutého výsledku a dlhodobá účinnosť ECT neboli hlásené.

Na zvýšenie účinnosti antipsychotickej farmakoterapie je potrebné dodržiavať nasledujúce zásady.

1. Presná definícia terapeutického cieľa - symptómy, ktorých korekcia bude zameraná na liečbu. Neuroleptiká sú účinnejšie pri liečbe pozitívnych symptómov schizofrénie, ktoré zahŕňajú halucinácie, bludy, poruchy myslenia a nedostatočné správanie. Lieky novej generácie môžu tiež ovplyvniť negatívne symptómy, ako je sociálna izolácia, izolácia a utlmovanie postihnutia, najmä ak sú spôsobené typickými neuroleptikami. Klozapín je obzvlášť účinný pri liečbe nepriateľských, agresívnych pacientov s psychózou. Výber terapeutického cieľa umožňuje lepšie zhodnotiť účinnosť lieku.
2. Hodnotenie účinnosti antipsychotickej látky je možné len po jej vymenovaní v optimálnych dávkach počas dostatočne dlhej doby. Toto pravidlo je obzvlášť dôležité na dodržanie zaradenia pomocných liekov do liečebného režimu. Inak, v budúcnosti môžu byť pri výbere optimálnej liečby neprekonateľné ťažkosti. Typické antipsychotiká sa často predpisujú pri príliš vysokej dávke, čo negatívne ovplyvňuje účinnosť liečby (aj pri akútnej psychóze) v dôsledku vedľajších účinkov a nízkeho súladu pacientov.
3. Treba mať na pamäti, že dôvodom zjavnej rezistencie na liečbu môže byť slabá tolerancia voči liekom, nedodržanie schémy liečby (nedodržanie). Nedostatočná sociálna podpora alebo nedostatok psychosociálnej starostlivosti môže spôsobiť vznik rezistencie voči liečbe. Preto pred rozpoznaním konkrétnej drogy je neúčinné, mali by ste tieto faktory vylúčiť. Hoci pre väčšinu antipsychotík nie je rozsah terapeutických dávok presne stanovený, meranie koncentrácie liečiva v krvi môže byť užitočné, pretože pomáha kontrolovať, či pacient pravidelne užíva liek.
4. Je potrebné presne posúdiť účinnosť monoterapie s jedným alebo iným liekom skôr, než začnete užívať kombináciu liekov. Lekár sa často (niekedy pod vonkajším tlakom) pokúša vyzdvihnúť takúto liečbu, čo by rýchlo zachránilo pacienta zo všetkých psychopatologických prejavov. Treba však mať na pamäti, že schopnosť zvýšiť účinnosť neuroleptickej terapie nebola pre žiadnu pomôcku preukázaná. Nesprávosť, podráždenosť, nespavosť, izolácia môže byť dôsledkom psychózy a môže sa zmierniť iba na pozadí úspešnej antipsychotickej liečby.
5. Výber lieku sa uskutočňuje s prihliadnutím na riziko extrapyramidálnych vedľajších účinkov. Neuroleptiká novej generácie sú účinné v dávkach, ktoré nespôsobujú extrapyramídové komplikácie u väčšiny pacientov. Tým sa zabráni pretrvávajúcim vedľajším účinkom, ktoré sú dôvodom nízkej účinnosti liečby.
6. Je dôležité zachovať pozitívny liečebný postoj. Každý rok sa výber antipsychotík stáva čoraz rozšírenejším. Je potrebné podporiť pacienta s presvedčením, že aj pri najťažších duševných ochoreniach sa nájde účinná liečba.
7. Mala by venovať maximálnu pozornosť sociálno-psychologickým faktorom, chrániť pacienta pred stresom, prispievať k primeranému pochopeniu choroby a jeho rodinnej povahy - to významne zvyšuje účinnosť liečby.

Atypické antipsychotiká majú odlišný mechanizmus účinku ako typické lieky, takže lekári by mali maximálne využiť špeciálne účinky rôznych skupín liekov a snažiť sa pomôcť pacientom, ktorí sú rezistentní na liečbu. K dnešnému dňu klozapín - jediný liek, ktorý dokáže prekonať terapeutickú rezistenciu. Určiť účinnosť iných liekov novej generácie pri liečbe schizofrénie rezistentnej na liečbu by mala byť v dobre plánovaných štúdiách s dvojito zaslepenou kontrolou a pri uplatňovaní jasných kritérií na výber pacientov.

Odstránenie negatívnych symptómov schizofrénie

Hoci vo väčšine prípadov terapeutickej rezistencie je dôraz kladený na pretrvávanie pozitívnych symptómov, význam problémov spojených s pretrvávajúcimi negatívnymi symptómami sa čoraz viac uznáva. V dvojito slepej štúdie ukázali, že Klozapín a ďalšie antipsychotiká novej generácie (risperidón, olanzapín, quetiapín) sú účinnejšie na negatívne príznaky ako typická antipsychotiká. Nie je však jasné, či tieto lieky priamo ovplyvňujú primárne negatívne symptómy schizofrénie alebo či je tento účinok spôsobený oslabením iných symptómov.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Liečba komorbidných stavov

Depresie

Mnoho pacientov so schizofréniou, ktorí sú liečení typickými neuroleptikami, vyvinú pretrvávajúce symptómy depresie po opustení exacerbácie. V týchto prípadoch sa musíte pokúsiť identifikovať extrapyramídové vedľajšie účinky pacienta, posúdiť závažnosť negatívnych symptómov a účinnosť liečby. Ak sú tieto príčiny depresívnej nálady vylúčené, diagnostikujte "postpsychotickú depresiu" a predpíšte antidepresíva. Liekom voľby v týchto prípadoch sú selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI), pretože, na rozdiel od tricyklických antidepresív, postrádajú holinoliticheskogo, ktoré môžu komplikovať zotavenie a starostlivosť o pacienta. Okrem toho, pri predávkovaní SSRI je riziko úmrtia nižšie ako u antidepresív.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Závislosť

Mnoho ľudí s dlhodobou schizofréniou alebo schizofrenickou psychózou sa rozvíja. Títo pacienti musia byť rozpoznaní a liečení včas. Mnohí z nich majú efektívny program "12 krokov". Je dôležité skombinovať ho s používaním antipsychotík, ktoré pomáhajú udržiavať remisiu u pacientov. Keďže zneužívanie návykových látok zvyšuje riziko vzniku tardívnej dyskinézy, mali by pacienti, ak je to možné, predpísať atypické antipsychotiká.

[81], [82]

Psychogénna nolidypsia

Pacienti s chronickými psychózami často trpia psychogénnou polydipsiou. Zdá sa, že táto porucha sa objavuje po druhýkrát, kvôli poruche v mechanizme, ktorá potláča pocit smädu v mozgu a často sa nedá aplikovať na behaviorálnu terapiu. Psychogénna polydipsia je potenciálne nebezpečná komplikácia, pretože môže viesť k poškodeniu funkcie obličiek a srdca. V tomto prípade je vybraným liečivom neuroleptiká s minimálnym cholinolytickým účinkom, napríklad risperidón alebo sertindol. Pri absencii účinku je možné podávať klozapín, ktorý môže byť užitočný pri chronickej psychogénnej polydipsii, čo znižuje na jednej strane psychotické symptómy a na druhej strane spotrebu vody.

Nedodržiavanie lekárskeho predpisu lekárom (nekompetentnosť pacientov)

U pacientov s dlhodobou schizofréniou a schizofréniou podobnou psychózou je ťažké dodržiavať pokyny lekára. Keďže mnohí z nich nemôžu primerane posúdiť svoj stav, časom prestávajú vykonávať lekárske stretnutia. Príčinou nedodržania predpisov môže byť vedľajší účinok a neprítomnosť zjavného liečebného účinku pre pacienta. Ak existuje podozrenie, že pacient prestal dodržiavať režim liečby, je potrebné ho podrobiť dôkladnému vyšetreniu, aby sa odhalili minimálne prejavy extrapyramidových porúch a akatízie. Často tieto symptómy, ktoré sa počas vyšetrenia nezaznamenajú, môžu pacientovi veľmi narušiť. Ich aktívna terapia výrazne zvyšuje súlad. Aby sa zabránilo vzniku extrapyramidálnych porúch, môže byť potrebná opatrná korekcia dávky antipsychotickej látky, ktorá umožňuje zachovanie antipsychotického účinku, ale minimalizuje vedľajšie účinky. Z novej generácie liekov je najnižšie riziko extrapyramidových komplikácií, okrem klozapínu, charakteristické aj pre sertindol a kvetiapín. Olanzapín a risperidón môžu spôsobiť extrapyramidové poruchy (aj keď v menšej miere ako typické neuroleptiká), čo si vyžaduje pravidelné sledovanie stavu pacientov. Najmä pravdepodobnosť vývinu extrapyramidálnych komplikácií pri použití risperidónu sa stáva významná, ak jeho dávka presiahne 8 mg / deň.

Ak sa pacienti nedodržiavajú odporúčania, napriek absencii vedľajších účinkov sa odporúča predpísať depot liekov. V súčasnosti sa používajú dve takéto lieky: haloperidol dekanoát a fl ufenazín dekanoát. Haloperidol dekanoát sa podáva v dávke 25-100 mg intramuskulárne raz za 4 týždne. Aj keď liečba niekedy začína s vyššou dávkou, tolerancia lieku je vyššia, ak jeho dávka nepresahuje 100 mg. Fluphenazín dekanoát sa predpisuje v dávke 25-50 mg intramuskulárne raz každé 3-4 týždne. Pri použití depotných prípravkov je potrebné starostlivo vyšetriť pacienta na extrapyramidové poruchy a pokúsiť sa nájsť minimálnu účinnú dávku (Schooler, 1996).

Trvalé vedľajšie účinky

Ak sa u pacienta objaví pretrvávajúca bradykinéza alebo svalová rigidita, zdá sa, že dávka neuroleptika je príliš vysoká a je potrebné ho znížiť. Ak tieto príznaky pretrvávajú po znížení dávky, liek užívaný pacientom sa má nahradiť neuroleptikom inej triedy. Ak je pacient ošetrovaný typickým neuroleptikom, odporúčajú prechod na niektoré z atypických liekov. Bradykinéza a svalová rigidita môžu klesnúť v priebehu niekoľkých mesiacov po vysadení typického neuroleptika, pretože liek sa naďalej pomaly uvoľňuje z "depa". Preto je dôležité pacientovi vysvetliť, že po prechode na nový liek sa zlepšenie dá očakávať až po niekoľkých týždňoch.

Podobne, pri pretrvávajúcej akatízii, mali by ste sa pokúsiť znížiť dávku neuroleptika, ale predtým - zistiť, či neprekročí minimálnu účinnú dávku. Ak akatízia pretrváva, môže vám pomôcť pridanie propranololu alebo iného beta-blokátora. Niekedy má zmysel prejsť na antipsychotickú drogu inej triedy, vrátane jedného atypického neuroleptika na druhého. Ak a tak nie je možné opraviť akatíziu, je vhodné podávať klozapín.

Pacienti, ktorí užívajú antipsychotiká, majú často problémy s sexuálnou sférou, napríklad majú nedostatok mazania alebo impotenciu. Ženy môžu mať amenoreu alebo dysmenoreu; u mužov, rovnako ako u žien, je možné galaktoreu, citlivosť a opuch mliečnej žľazy. Znížená erekcie a porušenie mazanie, bolestivý pohlavný styk môže byť spôsobené aj užívanie drog s ťažkým holinoliticheskoy činnosť - pričom tieto komplikácie nemôžu zvládnuť znížením dávky alebo predpísať minimálny holinoliticheskoy aktivitu. Lieky s ťažkými adrenoblokovacími vlastnosťami môžu tiež spôsobiť poruchy v genitálnej oblasti. Tak bolo hlásené o porušení ejakulácie na pozadí liečby tioridazínom; pravdepodobne to isté môže byť spôsobené aj inými neuroleptikami. V takýchto prípadoch je tiež znázornené zníženie dávky lieku a ak toto opatrenie nie je účinné, liek sa mení. Napúčanie a prsníkov, môže menštruačné poruchy spojené so zvýšenými hladinami prolaktínu, čo je spôsobené tým, že prijme neuroleptikum, efektívne blokujú dopamínové receptory. Podobné komplikácie sú pozorované pri používaní typických antipsychotík, najmä liekov s vysokým potenciálom, a pri užívaní risperidónu. Aj keď v tomto prípade môže zníženie dávky lieku pomôcť, často sa ukáže, že je potrebné prejsť na inú triedu liekov.