Bipolárna porucha: liečba

Liečba bipolárnej afektívnej poruchy sa uskutočňuje hlavne normotvnými prostriedkami ("stabilizátory ovplyvnenia"), ako sú lítiové prípravky, karbamazepín alebo kyselina valproová.

Ale niekedy sa uchýlia k relatívne novým liekom: olanzapín, risperidón, lamotrigín, gabapentín, antagonisty vápnika. Liečba je rozdelená na niekoľko období: obdobie "akútnej" stabilizácie, zabezpečujúce zadržanie manickej epizódy, niekedy s pomocou viacerých liekov; obdobia stabilizácie a obdobia predĺženej preventívnej liečby, aby sa zabránilo novým epizódam.

[1], [2], [3]

Lítiové prípravky

Lítium sa dlhodobo používa v medicíne s rôznymi úspechmi, ktoré sa používajú na rôzne ochorenia. Na začiatku 20. Storočia bolo lítium často zahrnuté v populárnych patentovaných výrobkoch, ktoré pomáhajú "od všetkých chorôb". Prípravky obsahujúce lítium boli odporúčané na liečbu rôznych stavov: od nevoľnosti po rôzne "dysfunkcie nervového systému". Lítium sa používalo aj na liečbu dny, a to v 40. Rokoch minulého storočia bolo dokonca použité ako náhrada soli. V roku 1949 Cade úspešne použil lítium na liečbu stavu, ktorý nazval "psychotickým vzrušením". Tento objav by mohol spôsobiť revolúciu v liečbe bipolárnej poruchy, ktorá bola v tom čase prakticky neliečená. Stalo sa to však až v roku 1970, keď FDA povolila používanie litiových liekov na liečbu akútnej mánie. Viaceré dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie ukázali, že pri akútnej mánii sú prípravky lítia v priemere účinné u 70-80% pacientov. Avšak v nedávnych štúdiách bola účinnosť lítia nižšia, čo možno vysvetliť vyšším podielom pacientov, ktorí sú rezistentní na liečbu alebo ktorí majú zmiešanú mániu, pri ktorej monoterapia lítiom nie je taká úspešná. Napriek tomu však lítium zostáva najviac študovaným liekom zo skupiny normotvorných látok.

Lítium sa používa na bipolárnu afektívnu poruchu a ako preventívne činidlo. Ako ukázali placebom kontrolované štúdie, na pozadí dlhodobej liečby lítiovými prípravkami sa u približne 70% pacientov znížil počet a intenzita afektívnych epizód. Približne 50% pacientov, ktorí náhle zastavili preventívny príjem lítia, do 5 mesiacov vyvinú relaps. Pri postupnejšom odstraňovaní lítia sa miera relapsov znižuje z 94% (za obdobie piatich rokov) na 53%.

Niektoré individuálne vlastnosti pacientov umožňujú predpovedať účinok lítia. Napríklad pri klasickej ("čisté") mánii je účinnosť lítia podstatne vyššia ako pri zmiešanej alebo dysforickej mánii. Na druhej strane je lítium menej účinné v prítomnosti krátkych (rýchlych) cyklov. Lítiové prípravky spôsobujú zlepšenie u 60% pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou, bez krátkych cyklov a iba u 18-25% pacientov s podobnými cyklami. Súčasné zneužívanie psychotropných látok predurčuje nízku účinnosť lítia, ale v prípade, že drogy v minulosti neboli úspešné, neznamená to, že nový pokus o ich použitie bude neúčinný.

Hoci lítium má medzi ostatnými psychotropnými liekmi jeden z najnižších terapeutických indexov, úspešne ho využívajú mnohí pacienti s bipolárnou afektívnou poruchou. Terapeutická koncentrácia lítia v plazme je zvyčajne 0,6-1,2 meq / l, hoci mladší pacienti niekedy vyžadujú vyššiu koncentráciu a u starších pacientov nižšiu koncentráciu. Najčastejšie vedľajšie účinky litia zahŕňajú smäd, polyúria, strata pamäti, tras, prírastok hmotnosti, ospalosť, únava, hnačka. Dôvodom na zastavenie užívania lieku sú častejšie tieto vedľajšie účinky (v zostupnom poradí frekvencie): strata pamäti, prírastok hmotnosti, trasenie a poruchy koordinácie, polyúria, ospalosť a únava. Tremor spôsobený lítiom môže byť zvýšený kofeínom, ktorý by mal byť venovaný pozornosť pacientovi. Zvyčajne je tremor dobre odstránený betablokátormi. Lítium je schopné spôsobiť vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu (napríklad nauzeu alebo neformálnu stolici), ako aj vyvolať exacerbáciu psoriázy alebo akné. Okrem toho lítium často spôsobuje benígnu granulocytózu. Na pozadí liečby lítiom môže byť funkcia štítnej žľazy narušená, zatiaľ čo v 5% prípadov sa objaví klinicky zrejmé hypotyreóza a v 30% prípadov sa zistí zvýšená hladina TSH. U 15-30% pacientov je zvýšený titer antityroidných autoprotilátok. Na pozadí podávania lítia sa môže vyvinúť hyperparatyreoidizmus, ale oveľa menej často ako hypotyreóza.

Lítium znižuje reabsorpciu vody v distálnych tubuloch a zberných tubách, čo vedie k narušeniu koncentračnej funkcie obličiek a vzniku polyúrie. To zase spôsobuje polydipsiu a (ak pacientka pije sýtené nápoje alebo šťavy s obsahom cukru) zvýšenie telesnej hmotnosti. Neexistuje však presvedčivý dôkaz, že lítium v terapeutických dávkach spôsobuje ireverzibilnú dysfunkciu obličiek.

Vplyv lítia na srdce vedie k splošteniu a inverzie T vlny, bradykardia, predĺženie obdobia depolarizáciu sínusového uzla. Vzhľadom k tomu, v súčasnosti existujú aj ďalšie stabilizátor nálady, čo spôsobuje menšie vedľajšie účinky na kardiovaskulárny systém, u pacientov s sínusová bradykardia a dutín, by mali upustiť od použitia lítia alebo prípravkov, ich použitia s extrémnou opatrnosťou.

Okrem štandardných liečiv lítia (napríklad eskalita, Liton, litotabsa), v súčasnosti dostupných liekových foriem s riadeným uvoľňovaním (napr., Escalet CR) alebo pomalým uvoľňovaním (litobid). Tieto prípravky obsahujú uhličitan lítny. Je však dostupný aj citrát lítny - vo forme sirupu (cibalit S). Súčasne obsahuje 8 mg lítia v 300 mg uhličitanu lítneho alebo 5 ml citrátu lítneho. Lítium sa pri perorálnom podaní úplne absorbuje, jeho maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne po 1-1,5 hodine (so štandardným liekom) alebo 4-4,5 hodiny (s kontrolovaným a pomalým uvoľňovaním). Lítium sa vylučuje hlavne obličkami. Polčas eliminácie je 18-24 hodín.

Nesteroidné protizápalové lieky môžu zvýšiť koncentráciu lítia v plazme, s výnimkou aspirínu a sulindacu. Diuretiká a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín sú taktiež schopné zvýšiť koncentráciu lítia v sére, zvýšiť vylučovanie sodíka obličkami a tým znížiť vylučovanie lítia.

Použitie liekov lítia pri akútnej mánii

Lítium sa stále používa na liečenie mánie, ale keďže sa jeho účinok prejavuje až po piatich až desiatich dňoch, často sú potrebné ďalšie finančné prostriedky. Pred vymenovaním lítia sa vyžaduje vyšetrenie funkcie EKG vyšetrením funkcie obličiek a štítnej žľazy. Ženy s reprodukčnou funkciou by tiež mali vykonať tehotenský test, lebo lítium má teratogénny účinok. Liečba lítiou zvyčajne začína dávkou 600-1200 mg / deň, ktorá sa rozdelí na niekoľko dávok. Terapeutická koncentrácia lítia v plazme (0,8-1,2 meq / l) u väčšiny pacientov je dosiahnutá v dávke 1200-1800 mg / deň. Počas titračného obdobia sa koncentrácia lítia stanoví každých 4 až 5 dní. Na určenie dávky lítia potrebnej na dosiahnutie terapeutickej koncentrácie v sére boli vyvinuté rôzne techniky. Podľa jedného z nich, koncentrácie lítia v sére meraná 24 hodín po začatí liečby, podľa iného - .. 12, 24 a 36 hodín v súlade s treťou, je nutné, aby sa dve vzorky krvi, vzorka moču cez 4 hodiny po začatí liečby a odhadnúť klírens kreatinínu. Napriek rôznym technikám mnohí lekári ešte stále berú empiricky dávku, vzhľadom na terapeutické a vedľajšie účinky. Koncentrácia lieku v sére sa zvyčajne vyhodnocuje 12 hodín po poslednej dávke. Ak dlhodobá terapia s podmienkou, lítium pacienta je stabilná, koncentrácia lítia, rovnako ako obličiek a štítnej žľazy sú zvyčajne kontrolované každých 6-12 mesiacov. V 1 tablete eskalitu obsahuje lytonát, litotab a lithobid 300 mg lieku v jednej tablete eskalitu CR - 450 mg; 5 ml kvapalného prípravku cibalite-S zodpovedá 300 mg uhličitanu lítneho.

Toxický účinok lítia sa môže objaviť v koncentrácii, ktorá sa zvyčajne považuje za terapeutickú, najmä u starších pacientov. Prvé príznaky intoxikácie - ataxia, zamrzavý tremor, dysartria. Zvýšená koncentrácia lítia môže mať vážnejšie následky: zmenu alebo depresiu vedomia až po vznik kómy, fasciculácie, myoklonu; možný a smrteľný výsledok. Faktorov potom toxicity, ktoré prispievajú k zvýšeniu koncentrácie lítia dostávajú vysoké dávky, zníženie klírensu (s chorobou obličiek, interakcie s inými liekmi, strava giposolevoy), čím sa znižuje objem distribúcie (dehydratácia). Faktory, ktoré zvyšujú citlivosť tela na toxické účinky litia, zahŕňajú starnutie, somatické alebo neurologické ochorenia. S miernym toxickým účinkom liečba spočíva v odstránení lieku a poskytnutí dostatočnej hydratácie. V závažnejších prípadoch sa nútená diuréza používa na vylúčenie lítia a na hemodialýzu, ak je život ohrozený. Ak je podozrenie na predávkovanie lítiou, malo by sa stanoviť najmenej dva krát v plazme s intervalom najmenej 4 hodiny, druhé meranie by malo byť nižšie ako prvé. Avšak, pri príjme holinoliticheskogo lieku, pretože brzdenie motilitu gastrointestinálneho traktu absorpcie lítia môže byť spomalený, takže koncentrácia dosahuje vrchol s oneskorením.

Bolo zvážené, že príjem lítia počas tehotenstva výrazne zvyšuje riziko vzniku abnormalít plodu Ebstein. Ale ako ukázali nedávne štúdie, toto riziko bolo nižšie, než sa predpokladalo. Pred predpisovaním akéhokoľvek psychotropného lieku počas tehotenstva by ste mali starostlivo zvážiť možné prínosy a riziká. Treba poznamenať, že lítium počas tehotenstva je zrejme bezpečnejšie pre plod ako karbamazepín alebo kyselina valproová. Počas tehotenstva sa dávka lítia zvyčajne zvyšuje v dôsledku zvýšenia distribučného objemu. Keďže práca je sprevádzaná výraznými výkyvmi v objeme kvapalných médií, je potrebná primeraná úprava dávky. Mnohí lekári predpisujú profylaktickú lítiovú liečbu tehotným pacientom s bipolárnou poruchou krátko pred plánovaným doručením, pretože riziko recidívy je vysoké v popôrodnom období.

Kyselina valproová

Pri liečbe bipolárnej poruchy bol efektívny, číslo antiepileptiká, vrátane kyseliny valproovej (Depakote), karbamazepín (Tegretol), lamotrigín (lamiktal), gabapentínu (Neurontin), klonazepam. Kyselina valproová teraz získal schválenie FDA pre použitie ako prostriedok pre úľavu od akútnej mánie u bipolárnej poruchy. Predtým ako Meunier objavil svoje antiepileptické vlastnosti, kyselina valproová sa používala ako rozpúšťadlo pre lieky. O tri roky neskôr, v roku 1966, Lambert prvýkrát uviedol svoju účinnosť pri bipolárnej poruche. Na liečbu bipolárnej poruchy v US divalproeks sodíka sa najčastejšie používa (Depakote), ktorý obsahuje nátriumvalproát kyseliny ivalproevuyu v pomere 1: 1. Liečivo je uzavreté v plášti, ktorý sa rozpúšťa v čreve. Kyselina valproová vptuskaetsya v čistej forme (Depakinum), ale táto liečba často spôsobuje vedľajšie účinky na gastrointestinálny trakt, ako divalproeks sodíka.

Kyselina valproová sa pri perorálnom podaní takmer úplne absorbuje. Maximálna koncentrácia sa dosiahne 1-4 hodiny po podaní kyseliny valproovej a približne 3-4 hodiny po užití lieku divalproex sodium. Pri použití kapsule divalproeksa sodné jemné častice uzavreté v plášti ( "kvapky» - postrekovačov), koncentrácia dosahuje maximum po približne 1,5 hodiny neskôr. Príjem potravy tiež oneskoruje absorpciu kyseliny valproovej. Ak je koncentrácia v sére 40 ug / ml 90% kyseliny valproovej sa viaže na plazmatické proteíny, zatiaľ čo WTO v koncentrácii 130 ug / ml bielkoviny plazmy v dôsledku iba 82% materiálu. Väzba kyseliny valproovej s proteínmi je znížená u ľudí s chronickými ochoreniami pečene, obličiek a starších pacientov. Niektoré lieky (napr. Aspirín) môžu vytesňovať kyselinu valproovú z väzby na proteíny. Keďže liek sa metabolizuje hlavne v pečeni, s jeho léziami je eliminácia kyseliny valproovej obmedzená, čo si vyžaduje zníženie dávky. Polčas eliminácie kyseliny valproovej sa pohybuje od 6 do 16 hodín. Terapeutický účinok kyseliny valproovej spojený s rôznymi mechanizmami, vrátane zvýšenej GABAergního prenosu, zmeny iónového prúdu v sodné alebo draselné kanály neurónové membrány dopamín zníženie obvodu, teda o iónového prúdu skrz kanály spojené s receptorom NMDA-glutamátu.

V kontrolovaných štúdiách sa ukázalo, že pri akútnej mánii je kyselina valproová v porovnaní s placebom účinnejšia a nie nižšia ako litiové prípravky. Bolo preukázané, že 3-týždňovej kyselina dvojito zaslepenej účinnosť valproová, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s akútnou mánia, ktorí buď nereagujú na liečbu s lítiom, alebo zle prevedená. Podobné výsledky boli získané v ďalšej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bola porovnaná účinnosť kyseliny valproovej a lítia. V tejto štúdii, pacienti hospitalizovaných s manickej poruchy (podľa výskumu diagnostických kritérií) boli zaradené do skupiny s placebom, valproová kyselina (250 mg počiatočná dávka, potom bola zvýšená na 2500 mg / deň), alebo uhličitan lítny. Na 7., 14. A 21. Dňoch štúdie je priemerná dávka kyseliny valproovej boli príslušne 1116, 1683 a 2006 mg / deň, ADOZ lítium - 1312 1869 1984 mg / deň. Výsledky ukázali, že kyselina valproová bola lepšia ako placebo a bola konzistentná s lítiom.

Ak chcete dosiahnuť rýchlejší účinok pri akútnej mánii, liečba môže začať šokovou (saturujúcou) dávkou 20 mg / kg. V malej otvorenej štúdii bolo zistené, že táto technika viedla k významnému zlepšeniu u 53% pacientov s dobrou znášanlivosťou. Použitím tejto techniky sa účinok vyskytuje tak rýchlo, ako pri menovaní haloperidolu. Rýchla odpoveď umožňuje používať rovnaké lieky ako pri akútnej liečbe, tak pri prevencii.

Prospektívna, placebom kontrolovaná štúdia účinnosti kyseliny valproovej v profylaktickej liečbe bipolárnej poruchy doteraz neboli vykonané. Výsledky otvorenej štúdie ukazujú, že valproát je účinný v dlhodobej liečbe a znižuje počet epizód a intensivnostaffektivnyh. V štúdii, kde prospektivnomotkrytom bylvklyuchen 101 pacientov s bipolárnou poruchou typu I alebo II, ktoré majú krátke cykly, effektivnoyv kyselina valproová bola 87%, ako pre úpravu ostryhmaniakalnyh a zmiešané stavy, a v profylaktickej liečbe. Ako mnoho stabilizátora Dru Gia nálady, valproevayakislota lepšie preduprezhdaetmaniakalnye a zmiešaných epizód než depresívne epizódy. Na základe výsledkov štyroch otvorenej štúdie preukázali, v iba 58 195 (30%) pacientov s depresívne epizódy základe bolo výrazné zlepšenie v priebehu liečby kyselinou valproovou.

Kyselina valproová má v porovnaní s lítiom výhody pri liečbe pacientov s krátkymi cyklami, zmiešanou alebo dysforickou mánii, sekundárnou mánii. Nie je jasné, či existujú rozdiely v účinnosti medzi kyselinou valproovou a lítiom pri liečbe pacientov s "čistou" mánii, ako aj s dlhými cyklami.

Kyselina valproová je spravidla dobre znášaná. Z nežiaducich účinkov sú najčastejšie poruchy gastrointestinálneho traktu, k miernemu zvýšeniu pečeňových transamináz, neurologické poruchy, ako je tras a sedácia. Porucha gastrointestinálneho traktu sa môže prejaviť nauzeou, vracaním, dyspepsiou, anorexiou, hnačkou. Zvyčajne sú tieto vedľajšie účinky výraznejšie na začiatku liečby a časom klesajú. Nežiaduce účinky z gastrointestinálneho traktu, sa môžu znížiť použitím špeciálnej kapsule divalproeksa-sodík, rovnako ako priradením krátkodobé histamínu H2 receptorov alebo cisaprid (Propulsid). Väčšina lekárov so zvýšením hladín transamináz 2-3 krát v porovnaní s normou nie je prijímanie akéhokoľvek iného opatrenia, s výnimkou zníženia dávky, a to iba v prípade, že je klinicky oprávnené. Liečba kyseliny valproovej je niekedy pozorovaná prechodná trombocytopénia, čo môže viesť k predĺženiu času krvácania a vzhľad petechií a modriny. U pacientov je tiež možné zvýšiť chuť do jedla a zvýšiť telesnú hmotnosť. To bolo tiež ohlásil vývoj zlyhanie pečene u pacientov užívajúcich kyselinu valproovú, ale riziko tejto komplikácie je predovšetkým vystavené deti do 2 rokov s epilepsiou. Použitie kyseliny valproovej v prvom trimestri gravidity spôsobuje poruchy neurálnej trubice v 1 až 1,5% prípadov. Okrem toho deti, ktorých matky užívali kyselinu valproovú počas tehotenstva, mali aj vrodené srdcové chyby. Avšak, väčšina z týchto dát boli získané najmä v štúdiu žien s epilepsiou, ale pre túto skupinu je charakterizovaný vyšším výskytom vrodených chýb, ako je priemer pre obyvateľstvo.

Snáď interakcia kyseliny valproovej s liekmi, ktoré sa intenzívne viažu na plazmatické bielkoviny. Okrem toho je kyselina valproová schopná interagovať s liekmi, ktoré ovplyvňujú zrážanie krvi. Na rozdiel od mnohých iných antikonvulzív, valproát nie je induktorom mikrozomálnych pečeňových enzýmov, hoci môže inhibovať metabolizmus iných liekov.

Kyselina valproová je dostupná v rôznych formách a dávkach. Jedna kapsula divalproeksa-sodného sa skladá z menších častíc v plášti (Depakote-sypanie) obsahuje 125 mg účinnej látky, kapsule divalproeksa-uvoľňovaním sodný (Depakote) - 125, 250 a 500 mg. Kyselina valproová (depakín) je dostupná v 250 mg kapsulách alebo v roztoku (250 mg / 5 ml).

Pred určením kyseliny valproovej sa má vykonať kontrola vrátane pečeňových testov a klinického krvného testu (s určením počtu krvných doštičiek). Ženy s bezpečnou reprodukčnou funkciou by mali podstúpiť tehotenský test, pretože valproát má teratogénny účinok. Liečba zvyčajne začína dávkou 500-1000 mg / deň, ktorá sa delí na niekoľko dávok, ale niekedy je predpísaná šoková dávka 20 mg / kg. Počas titračného obdobia by sa koncentrácia liečiva v sére mala pravidelne merať (napríklad v intervaloch 12 hodín). Minimálna terapeutická koncentrácia v plazme je zvyčajne približne 50 μg / ml, terapeutický rozsah je od 50 do 120 μg / ml. Pri liečbe kyselinou valproovou sa odporúča užívať multivitamíny so zinkom a selínom, aby sa zabránilo vypadávaniu vlasov, čo môže byť spôsobené pôsobením lieku. Na začiatku liečby je potrebné vykonať pravidelný krvný test (raz za 1-2 týždne) vrátane testov krvných doštičiek a tiež pečeňových testov. Pri predĺženej liečbe po stabilizácii pacienta môžu byť tieto indikátory vyhodnotené v intervale približne 6 mesiacov. Na pozadí liečby je možné dočasné zvýšenie hladiny transamináz, ale zvyčajne nie je klinicky významné. Keď sa liek zruší, indikátory sa vrátia do normálu. Úroveň transamináz by sa však mala pravidelne vyšetrovať, kým sa ukazovatele stabilizovať. To isté platí pre hematologické ukazovatele. Pacient by mal byť upozornený, že má okamžite informovať lekára o výskyte krvácania.

Karbamazepín

Karbamazepín (tegretol, finlepsín) sa používa v Európe už od 60. Rokov na liečbu epilepsie a paroxyzmálnych bolestivých syndrómov, najmä neuralgie trojklanného nervu. Jeho účinnosť v BIPAR sa stala najprv známa v roku 1971. V roku 1974 bol v USA povolený karbamazepín na liečenie epilepsie a neskôr na liečbu neuralgie trojklanného nervu. K dnešnému dňu nebolo používanie karbamazepínu na liečbu bipolárnej poruchy schválené FDA, hoci tento liek sa často používa na tento účel.

Chemické zloženie patrí do rodiny karbamazepínu iminostilbenov a pripomína štruktúru tricyklických antidepresív. Početné štúdie dokázaná vo všeobecných kŕčové záchvaty a psychomotorický. Antikonvulzívne vlastnosti karbamazepínu, zdá sa, že v súvislosti s jeho schopnosti znižovať a blokovať odozvu polisinagggichesky po tetanic potenciácie. Mechanizmus účinku karbamazepínu na BPAR zostáva nejasné, hoci antimanickú Účinok lieku sa snažili vysvetliť jeho účinok na sodíkových kanálov, ktorých prevádzka systémov, ktoré sú spojené s acetylcholínom, adenozín aspartát, dopamín, GABA, glutamát, noradrenalín, serotonín, substancia P, karbamazepín tiež pôsobí na systém "druhá operácia", zníženie aktivity adenylátcyklázy a guanylátcyklázu a fosfoinozitolovoy systému.

Absorpcia karbamazepínu po požití je veľmi premenlivá, v priemere jeho biologická dostupnosť je 75-85%. Keď sa liek podáva vo forme suspenzie, jeho koncentrácia v plazme dosiahne vrchol po 1,5 hodine, štandardné tablety za 4-5 hodín a pri užívaní pomaly uvoľňujúcej formy od 3 do 12 hodín.

Približne 75% absorbovaného liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny. Koncentrácia karbamazepínu v mozgovomiechovom moku, je približne rovnaká, ako plazmatické koncentrácie voľného liečiva. Metabolizmus karbamazepínu sa s výhodou vykonáva v pečeni systémom cytochrómu P450. Primárny metabolit - 10,11-epoxid je vytvorený za účasti izoenzýmu CYP3A4. Má približne rovnakú aktivitu ako primárnu drogu, a jeho koncentrácia je približne 50% koncentrácie karbamazepínu. Pri súčasné podávanie karbamazepínu a valproová kyselina akumulačné 10,11 epoxidu. Koľko antikonvulzíva karbamazepín je induktorom mikrozomálnych pečeňových enzýmov. Indukcia CYP3A4 môže viesť k sérii klinicky významných liekových interakcií. Vzhľadom na to, že karbamazepín zrýchľuje svoj vlastný metabolizmus, po 3-5 týždňoch liečby počas jeho polčasu eliminácie sa zníži z 25 na 65 hodín do 12-17 hodín. Preto je nutné postupne zvyšovať dávku k udržaniu terapeutickej hladiny lieku v krvi, dosiahol na začiatku liečby. Intenzita metabolizmu karbamazepínu sa rýchlo vráti do normálu, ak si prestať brať drogy. Po 7 dňoch lekárskej "dovolenky" sa autoindukcia zníži o viac ako 65%. Teda v prípade, že pacient prestal brať drogu sami o sebe, potom je obnovenie liečby by mal byť priradený nižšiu dávku, ako tá, ktorú vzal na vysadení lieku. Následné postupné zvyšovanie dávky je nutná pre rozvoj samoindukcie.

Účinnosť karbamazepínu pri bipolárnej poruche bola preukázaná v mnohých štúdiách uskutočnených u malých skupín pacientov, kde sa porovnával s účinnosťou placeba, liekov lítia a antipsychotík. Podľa týchto štúdií bola v 50% prípadov účinná monoterapia s karbamazepínom pri akútnej mánii, zatiaľ čo lithium bolo účinné v 56% prípadov a antipsychotiká v 61% prípadov. Rozdiely v účinnosti liekov však neboli štatisticky významné. Účinok karbamazepínu sa objavuje tak rýchlo ako u neuroleptika, ale trochu rýchlejšie ako lítium. Podobne ako iné normotimické lieky je karbamazepín menej účinný pri depresii, iba 30-35% pacientov má zlepšenie. Karbamazepín je obzvlášť účinný pri liečbe BPAR s krátkymi cyklami. Prítomnosť krátkych cyklov, zmiešaná alebo dysforická mánia umožňuje predpovedať dobrú reakciu na karbamazepín. Nedostatok zlepšenia pri užívaní iného antikonvulzívneho lieku neznamená, že karbamazepín bude neúčinný.

Najčastejšie vedľajšie účinky karbamazepínu v dôsledku jeho účinku na centrálny nervový systém zahŕňajú závraty, ospalosť, poruchu koordinácie, zmätenosť, bolesť hlavy, únava. S postupným zvyšovaním dávky sa ich pravdepodobnosť minimalizuje. Toxický účinok karbamazepínu sa môže prejaviť ataxiou, závratmi, závratmi, ospanlivosťou. Pri vysokej koncentrácii karbamazepínu v sére sa môže objaviť nystagmus, oftalmoplegia, cerebrálne príznaky, zhoršené vedomie, kŕče a respiračné zlyhanie. Nevoľnosť, zvracanie a gastrointestinálne poruchy sa vyskytujú, ale častejšie - na začiatku liečby. U niektorých pacientov klesá počet bielych krviniek, ale zvyčajne neklesne pod 4000. A niekedy sa vyskytuje trombocytopénia. Vyjadrené útlak krvotvorby má charakter idiosynkrézy a vyskytuje sa u 1 z 10 000 až 125 000 pacientov. Karbamazepín môže vyvolať vyrážku - v tejto situácii mnohí lekári zrušia liek. Pri liečbe karbamazepínu sa niekedy objavuje hyponatrémia, ktorá je spojená s jeho antidiuretickým účinkom. Frekvencia hyponatrémie je od 6 do 31%, u starších pacientov je riziko jej vývoja vyššie.

Karbamazepín má teratogénny účinok a pri používaní v prvom trimestri gravidity sa zvyšuje riziko vzniku defektov neurálnej trubice, hypoplázie nechtov, poruchy lebky tváre a oneskorenie vývoja.

Karbamazepín interaguje s množstvom iných liekov, čo je spôsobené jeho schopnosťou indukovať cytochróm P450 (CYP3F4). Osobitná pozornosť by sa mala venovať skutočnosti, že karbamazepín môže znížiť účinnosť perorálnych kontraceptív.

Pred predpísaním karbamazepínu sa má pacient vyšetriť vrátane klinického krvného testu (s určením počtu krvných doštičiek) a posúdiť funkciu pečene. Ženy s reprodukčnou funkciou potrebujú tehotenský test. Liečba zvyčajne začína dávkou 200-400 mg / sug, podávanou v 2-3 dávkach. Ale niekedy liečba začína šokovou (saturáciou) dávkou 20 mg / kg. Počas titračného obdobia sa séra koncentrácie liečiva merajú každých 12 hodín. Terapeutická koncentrácia v plazme je zvyčajne 4 až 12 μg / ml (tieto hodnoty sú však výsledkom extrapolácie údajov získaných od pacientov s epilepsiou). Terapeutická dávka karbamazepínu sa zvyčajne pohybuje od 1000 do 2000 mg / deň. Keďže medzi odpoveďou na liečbu a koncentráciou liečiva v sére neexistuje jasná zhoda, mala by byť vybraná dávka, ktorá by bola riadená dosiahnutým účinkom a nie na plánovanej sérovej koncentrácii liečiva. V dôsledku autoindukcie metabolizmu po 3-5 týždňoch môže byť potrebné zvýšenie dávky (niekedy dvakrát). Karbamazepín je dostupný vo forme 100 mg tabliet, 200 mg štandardných tabliet a 100, 200 a 400 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním vo forme 100 mg / 5 ml suspenzie.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Iné lieky na liečbu bipolárnej afektívnej poruchy

Klozapín (klozaril, leponeks, azaleptin) a olanzapín (Zyprexa) - atypická neuroleptiká, ktoré sú uvádzané ako účinné v akútnej mánie. Avšak, je potrebné pre týždenný stanovenie leukocytov v krvi (z dôvodu ohrozenia agranulocytózy), a možné vedľajšie účinky obmedzujú používanie klozapínu, a je predpísané len v liečbe rezistentných prípadov BPAR. Na rozdiel od klozapínu nevyžaduje olanzapín týždenný krvný test a má priaznivejší profil nežiaducich účinkov. V súčasnosti placebom kontrolované štúdie hodnotia účinnosť monoterapie olanzapínom pri akútnej mánii. Terapeutická dávka olanzapínu pri akútnej mánii je zvyčajne 10-20 mg - celá dávka sa môže užívať raz pred spaním.

Lamotrigín (lamicatálny) a gabapentín (neurontín) sú dva nové antikonvulzíva novej generácie, ktoré môžu byť účinné pri mánii, hoci príslušné kontrolované štúdie ešte neboli vykonané. Liečba týmito liekmi si nevyžaduje sledovanie sérovej koncentrácie. Gabapentín sa používa na liečbu epilepsie od roku 1993. Napriek tomu, že v štruktúre je podobná kyseline y-aminomaslovej, mechanizmus jej pôsobenia nie je úplne jasný. Biologická dostupnosť gabapentínu je približne 60%, aj keď sa znižuje pri vyšších dávkach. Len malá časť lieku sa viaže na plazmatické bielkoviny (<3%). Polčas eliminácie je 5 - 7 hodín. Gabapentín sa vylučuje nezmenený v moči. Najčastejšie vedľajšie účinky gabapentínu sú ospalosť, závrat, nestabilita, nystagmus, tremor, dvojité videnie. Počiatočná dávka gabapentínu je 300 mg / deň, potom sa zvyšuje o 300 mg každých 3-5 dní. Terapeutická dávka pri liečbe BPAR je zvyčajne 900-3200 mg / deň. Gabapentín zrejme nereaguje s kyselinou valproovou alebo karbamazepínom.

Ulamotrigín, používaný na liečbu epilepsie od roku 1994, tiež zistil normotímovú aktivitu. Rovnako ako gabapentín má lamotrigín priaznivé spektrum vedľajších účinkov, ale v súčasnosti údaje o jeho účinnosti v bipolárnej afektívnej poruche nestačia. Lamotrigín pôsobí inhibíciou potenciálne závislých sodíkových kanálov. Okrem toho je slabým antagonistom 5-HT3-receptorov. Biologická dostupnosť lamotrigínu je 98% a nezávisí od príjmu potravy. Sérová koncentrácia dosiahne maximálne 1,4 až 4,8 hodiny po požití. Najčastejšie vedľajšie účinky lamotrigínu sú závrat, bolesť hlavy, dvojité videnie, nestabilita, nevoľnosť. Vracanie, prerušenie ubytovania, ospalosť a vyrážka sú tiež možné. Výskyt vyrážky si vyžaduje osobitnú pozornosť, pretože môže byť predzvesťou vývoja Stevens-Johnsonovho syndrómu a zriedkavejšie toxická epidermálna nekrolýza s možným smrteľným následkom.

Lamotrigín môže interagovať s kyselinou valproovou a karbamazepínom. Pri motorickej terapii je počiatočná dávka lamotrigínu 25-50 mg / deň, potom sa zvyšuje o 25-50 mg každé 1-2 týždne. Terapeutická dávka, ktorá je určená klinickým účinkom, sa pohybuje od 100 do 400 mg / deň. Dávky presahujúce 50 mg / deň sa predpisujú v niekoľkých dávkach. Pri kombinácii s kyselinou valproovou by mala byť počiatočná dávka lamotrigínu nižšia - 12,5 mg / deň a potom ju postupne zvyšovať. Keďže kyselina valproová spomaľuje metabolizmus lamotrigínu, rýchly nárast dávky lamotrigínu v tomto prípade často spôsobuje vyrážku. Avšak pri súčasnom podávaní karbamazepínu, ktorý urýchľuje metabolizmus lamotrigínu, má byť jeho dávka naopak rýchlejšia.

Pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy sa používajú aj antagonisty vápnika, hoci ich úloha nie je úplne pochopená. Najväčší zážitok sa nahromadil s použitím verapamilu. Nimodipín môže byť užitočný u pacientov s ultra krátkymi cyklami.

Klonazepam (antepsin) je benzodiazepín s vysokým potenciálom, ktorý sa používa pri akútnej mánii a ako monoterapia a ako adjuvans (na začiatku liečby). V kontrolovaných štúdiách bola účinnosť klonazepamu vyššia ako u placeba a lítia, porovnateľná s účinnosťou haloperidolu, ale nižšia ako u lorazepamu. Celkový počet pacientov zahrnutých do týchto štúdií bol však extrémne malý. S širokým arzenálom normotimických liekov klinickí lekári dnes častejšie používajú benzodiazepíny na zvýšenie účinku iných protimaniálnych liekov ako na monoterapiu.

Depresia pri bipolárnej poruche

Liečba depresie u bipolárnej poruchy nie sú tak dobre študoval ako liečba mánie, a to napriek skutočnosti, že depresia a zmiešané epizódy často vedú k ťažkým neprispôsobivosť pacienta. Okrem toho, účinnosť pri liečení depresie u bipolárnej poruchy je ťažké posúdiť, vďaka častým spontánny remisie, často zmení v mánie, a súčasné podávanie niekoľkých liekov, ktoré sú v súčasnej dobe skôr pravidlom ako výnimkou. Prístup na liečbu depresie u pacienta s BPAR závisí od jeho závažnosti a spracovanie prijatého v okamihu depresívnej fázy. V prvom rade by mala pokračovať príjem normotimicheskoe liečivá, alebo zvýšenie dávky na hornej hranici terapeutického rozmedzia (dobrej znášanlivosti).

Ak sa depresívna epizóda vyvíja na pozadí príjmu lítia, potrebujete merať hladinu lieku v plazme a preskúmať funkciu štítnej žľazy, aby sa vylúčila hypotyreóza, ktorá môže spôsobiť lítium. Vymenovanie lítia ako antidepresívneho činidla pri bipolárnej afektívnej poruche je úspešné v približne 30% prípadov - približne rovnaké percento pacientov je spôsobené zlepšením kyseliny valproovej a karbamazepínu. Účinná v depresívnej fáze BPAR a antidepresív. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách antidepresíva spôsobili zlepšenie u 48-86% pacientov. Účinne znížiť príznaky depresie u pacientov s BPAR imipramín, dezipramín, moklobemid, bupropión, tranylcypromín, fluoxetín.

Avšak, použitie antidepresív BPAR obmedzuje možnosť indukcie mánia. Retrospektívne prehľad klinických štúdií ukázali, že prechod z manickej depresívne fázy, dochádza u 3,7% pacientov, ktorí užívali sertralín alebo paroxetín, u 4,2% pacientov, ktorým bolo podávané placebo, a 11,2% pacientov liečených tricyklickými antidepresívami. V registračných štúdiách SSRI v liečbe závažnej depresie, obsedantno-kompulzívnej poruchy a panickej poruchy mánia Indukcia bola pozorovaná v 1% prípadov.

U niektorých pacientov antidepresíva pomáhajú skrátiť cykly bipolárnej afektívnej poruchy. Wihr (1988) hodnotil účinok antidepresív u 51 pacientov s krátkymi cyklami a 19 pacientov s dlhými cyklami, prevažná väčšina z nich boli ženy. U 73% pacientov s krátkymi cyklami sa vyskytla prvá epizóda hypománie alebo mánie na pozadí antidepresívnych liekov, zatiaľ čo u pacientov s dlhými cyklami bol tento vzťah pozorovaný len v 26% prípadov. Približne polovica (51%) pacientov s krátkymi cyklami na pozadí liečby antidepresívami mení cykly a po ich vysadení sa spomaľuje. TCA často vyvolávajú prechod k mánii a sú menej účinné ako SSRI alebo inhibítory MAO. Nedávna kontrolovaná dvojito slepá štúdia preukázala účinnosť paroxetínu podávaného na suboptimálnej úrovni lítia pri depresii u pacientov s BPAR. Súčasne u pacientov s optimálnou hladinou lítia v plazme neprinieslo pridanie parozínu zvýšenie antidepresívneho účinku.

Použitie antidepresív na liečenie depresie pri bipolárnej afektívnej poruche je teda spojené s rizikom vzniku mánie alebo hypománie, ako aj s možným zrýchlením cyklických zmien. V tomto ohľade je potrebné predovšetkým pri rozvoji depresie s bipolárnou afektívnou poruchou optimalizovať liečbu normotvornými látkami a tiež zhodnotiť funkciu štítnej žľazy. Ak tieto opatrenia nie sú úspešné, môžete použiť antidepresíva alebo ECT. SSRI a bupropion len zriedka spôsobujú mániu alebo hypomániu ako inhibítory MAO a TCA. Udržiavanie špeciálnych máp, ktoré ukazujú dynamiku cyklov a účinnosť liečebných opatrení, umožňuje účinnejšie liečenie tejto choroby, ktorá sprevádza väčšinu pacientov počas ich zostávajúcej existencie.

[10], [11], [12]

Algoritmy na liečbu akútnej mánie

Účinnosť liečby akútnej mánie závisí na správnom, bipolárnej afektívnej poruchy (čo je obzvlášť ťažké, ak mánia krok III), najmä dynamika cyklov (dlhé alebo krátke cykly), ako sú mánia (klasické alebo zmiešané). Správna voľba liečby vyžaduje zváženie všetkých týchto faktorov.

Úspešná liečba významne zlepšuje kvalitu života pacienta s veľkou depresiou alebo bipolárnou afektívnou poruchou. V tejto kapitole sa zameriavame na liečivé metódy liečenia týchto stavov, ale pre väčšinu pacientov je optimálna kombinácia farmakoterapie a psychoterapie. Napríklad psychoterapia môže byť zameraná na normalizáciu vzťahu pacientov s ostatnými a vytváranie nálady pre neho jasne splniť lekárske menovania.

Hoci v súčasnosti lekári majú veľké množstvo účinných nástrojov na liečbu afektívnych porúch, psychofarmakologická metóda liečby sa v ich arzenáli objavila pomerne nedávno. Po tisícročia, súcit s pacientom, komunikácia s ním, starostlivosť bola hlavným nástrojom v rukách lekára. A dnes, napriek tomu, že farmakoterapia môže zachrániť život pacienta s afektívnou poruchou, je to len jedna zo zložiek celkového systému liečby.

[13], [14], [15]