Zidovudín

Zidovudín je antivírusová látka s priamym účinkom. Je zaradený do skupiny nukleotidov, rovnako ako nukleozidové inhibítory revertázy.

Indikácia Zidovudín

Ukázalo sa v kombinovanej terapii s inými antiretrovírusovými liekmi používanými pri liečbe HIV dospelých a detí.

Používa sa aj pri HIV-pozitívnom tehotenskom teste (s časom 14 a viac týždňov), aby sa zabránilo prenosu patológie na plod a aby sa zabezpečila primárna prevencia ochorenia u novorodenca.

[1]

Formulár uvoľnenia

Vyrába sa vo forme kapsúl s objemom 100 alebo 250 mg. V blistri - 10 kapsúl. V balení - 10 misiek (objem kapsúl 100 mg) alebo 4 doštičky (objem kapsúl 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodynamika

Zidovudín je selektívny inhibítor DNA replikácie vírusu.

Po prechode (infikovaných buď intaktné) do bunky s pomocou prvkov, ako tymidínkinázy a thymidylátkinázy a tiež sa vyskytuje nešpecifická kináza foforilirovaniya proces, v ktorom sú vytvorené z mono-, di- a trifosfátu zlúčenín.

Látka zidovudín-trifosfátu je substrátom vírusovej revertázy. Nepriamo ovplyvňuje tvorbu vírusu DNA v matrici nosiča zidovudínovej DNA. Látka má podobnosť s tymidín-trifosfátom v štruktúre, je jej konkurentom pre syntézu s týmto enzýmom. Táto zložka je zabudovaná do provirového reťazca vírusovej DNA, čím zabraňuje jej ďalšiemu rastu. Tiež zvyšuje počet buniek T4 a zvyšuje imunitnú odpoveď tela na infekčné procesy.

Oneskorené vlastnosti zidovudínu vzhľadom na HIV revertázu sú približne 100 až 300 krát vyššie ako jeho inhibičné vlastnosti vzhľadom na ľudskú DNA polymerázu.

Testy in vitro preukázali, že použitie 3-chlorovodíková kombinácia nukleozidových analógov PM alebo 2-nukleozidových analógov s inhibítorom proteázy účinne inhibuje HIV-indukovanej cytopatický vlastnosti než monoterapia alebo kombinácia 2 liekov.

[6], [7], [8],

Farmakokinetika

Účinná zložka sa dobre vstrebáva z tráviaceho traktu, indikátor biologickej dostupnosti je 60-70%. Pík plazmatických indexov po použití kapsuly v množstve 5 mg / kg každých 4 hodiny je 1,9 μg / l. Aby sa dosiahla maximálna sérová koncentrácia, liek trvá 0,5 až 1,5 hodiny.

Látka prechádza cez BBB a jej priemerné hodnoty v CSF sú približne 24% plazmatickej koncentrácie. Takisto prechádza placentou a pozoruje sa v krvi plodu a plodovej vody. Syntéza s proteínom je 30-38%.

Vo vnútri pečene sa proces konjugácie uskutočňuje za účasti kyseliny glukurónovej. Hlavným produktom dezintegrácie je 5-glukuronylidothymidín, ktorý sa vylučuje obličkami a nemá žiadne antivírusové vlastnosti. Vylučovanie zidovudínu sa uskutočňuje obličkami - 30% látky sa odstráni bez zmeny a asi 50-80% - vo forme glukuronidov.

Polčas rozpadu účinnej látky zo séra zdravých viazaný na funkciu obličiek je približne 1 hodina (pre dospelých), a za predpokladu, poruchy v obličkách (pre exponentu CC nižšie ako 30 ml / min) - je 1,4-2,9 hodín. U detí vo veku 2 týždňov / 13 rokov je toto obdobie približne 1-1,8 hodiny a u dospievajúcich vo veku 13-14 rokov je to asi 3 hodiny. U novorodencov, ktorých matky užívali drogy, je to približne 13 hodín.

Liek sa nekumuluje vo vnútri tela. U osôb trpiacich nedostatkom alebo cirhózou pečene je možné pozorovať kumuláciu v dôsledku zníženia intenzity procesu syntézy kyselinou glukurónovou. U pacientov so zlyhaním obličiek sa môžu hromadiť produkty rozpadu (konjugáty spolu s kyselinou glukurónovou), čo zvyšuje pravdepodobnosť vzniku toxického účinku.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dávkovanie a podávanie

Liečebný kurz by mal byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami v oblasti liečby HIV.

Deti s hmotnosťou 30 kg a dospelých musia užívať 500-600 mg denne (na 2 nápoje) denne. Liečivo sa má kombinovať s inými antiretrovírusovými liekmi.

Aby ste zabezpečili použitie jedinej dávky liekov, musíte kapsulu prehltnúť celú, nežúvať a neotvárať ju. Ak pacient nie je schopný prehĺtať celú kapsulu, nechá sa ju otvoriť a potom zmiešať obsah s jedlom alebo tekutinou (túto časť si ihneď po otvorení kapsule jesť / piť).

U detí s hmotnosťou 21 až 30 kg je dávka 200 mg dvakrát denne (aj v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi).

U detí s telesnou hmotnosťou 14-21 kg je dávka 100 mg ráno, po čom nasleduje 200 mg pred spaním.

Pre deti s hmotnosťou 8-14 kg sa predpisuje 100 mg liekov dvakrát denne.

Deti s hmotnosťou menšou ako 8 kg, ktoré nie sú schopné prehltnúť celú kapsulu, dostávajú liek vo forme perorálneho roztoku.

Tým, že zabraňuje pohybu vírusu z matky na plod - pre tehotné ženy (s dobu viac ako 14 týždňov), denná dávka je 500 mg (100 mg, 5 krát za deň) perorálna liečba (ošetrenie v tomto režime trvá až do pôrodu). Pri narodení Zidovudín ako infúzny roztok sa privádza rýchlosťou 2 mg / kg počas 1 hodiny, a potom v množstve 1 mg / kg / h po celú dobu pred rezania pupočnej šnúry.

U novorodencov sa liek podáva ako perorálny roztok v dávke 2 mg / kg po každých 6 hodín (po spustení 12 hodín po pôrode, a pokračovať, kým dieťa dosiahne vek 6-tinedelnogo). V prípade orálne podávanie je nemožné PM, dieťa na pol hodiny infúzneho roztoku sa zavádza do / v metóde - 1,5 mg / kg každý po 6 hodinách.

Ak sa plánuje cisársky rez, infúzia sa má začať 4 hodiny pred operáciou. Ak sa začalo falošné narodenie, musíte zrušiť infúziu liekov.

[23], [24], [25], [26]

Používajte Zidovudín počas tehotenstva

Je dokázané, že liek je schopný preniknúť do ľudskej placenty. Vzhľadom na to, že užívanie zidovudínu je obmedzené len u tehotných žien, je možné ho užívať až 14 týždňov len v prípadoch, keď možné prínosy pre ženy prevyšujú pravdepodobnosť negatívnych znakov u plodu.

Existuje dôkaz mierneho prechodného zvýšenia hladín laktátu v sére. Dôvodom môže byť mitochondriálnej dysfunkcie, ktorá sa vyskytuje u dojčiat a malých detí ulovených pod vplyvom nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, v maternici alebo počas pôrodu. Neexistujú však žiadne údaje o klinickom význame tejto skutočnosti.

Existujú aj jednotlivé údaje o oneskorení vývoja a rôznych neurologických patológii. Avšak vzťah medzi týmito poruchami a účinok nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy počas vnútromaternicového vývoja alebo počas pôrodu nebol stanovený. Tieto informácie neovplyvňujú súčasné odporúčania týkajúce sa používania antiretrovírusových liekov u gravidných žien (na zabránenie vertikálneho prenosu infekcie HIV).

Kontraindikácie

Medzi kontraindikáciami liekov:

• prítomnosť precitlivenosti na zidovudín alebo iné zložky lieku;
• príliš nízky počet neutrofilov (menej ako 0,75 x 10 9 / l), alebo abnormálne nízke hladiny hemoglobínu v krvi (menej ako 7,5 g / dl alebo 4,65 mmol / l);
• prítomnosť hyperbilirubinémie u novorodenca, ktorá si vyžaduje ďalšie liečebné metódy iné ako metóda fototerapie alebo so zvýšením indexu transamináz, je 5 + krát vyššia ako normálne.

[15], [16], [17], [18], [19]

Vedľajšie účinky Zidovudín

V dôsledku užívania liekov je možné tieto nežiaduce reakcie vyvinúť:

• orgány kardiovaskulárneho systému: bolesť v hrudníku, silný tlkot srdca a rozvoj kardiomyopatie;
• orgány lymfatických a hematopoetických systémov: vývoj trombocytov, leuko-, neutropa- alebo pancytopénie (s hypoplázou kostnej drene);
• orgány Národného zhromaždenia: závrat s bolesťami hlavy, pocit ospalosti alebo naopak nespavosť, zhoršenie duševnej aktivity, rozvoj záchvatov, parestézia alebo tras. Okrem toho sa objavujú halucinácie, zmätok, psychomotorická agitácia a problémy s dikciou, rozvoj encefalopatie alebo ataxie, ako aj kóma;
• duševné poruchy: vývoj depresie alebo úzkosti;
• orgány sterna s mediastínom a dýchacím systémom: vznik kašľa alebo dyspnoe;
• Gastrointestinálne orgány: bolesť brucha, nevoľnosť, hnačka, vracanie a nadúvanie. Okrem toho, dyspepsia, pigmentácia ústnej sliznice, problémy s prehĺtaním, porucha chuťových pohárikov a rozvoj gastritídy alebo pankreatitídy;
• orgány tráviacej sústavy: prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov, vývoj žltačka, hyperbilirubinémia, hepatitída, a okrem toho poškodenie pečeňových funkcií (napríklad závažná forma hepatomegália so steatózou);
• orgány močového systému: zvýšenie krvnej koncentrácie kreatinínu, ako aj močoviny a okrem toho časté močenie;
• orgány ODA a spojivového tkaniva: rozvoj myopatie alebo myalgie;
• metabolické procesy: vývoj anorexie, laktátovej acidózy alebo hyperlaktatémie a okrem akumulácie / redistribúcie na tele skladu;
• mliečnych žliaz a orgánov reprodukčného systému: vývoj gynekomastie;
• orgány imunitného systému, podkožia a kože: Prejavy intolerancia - svrbenie, vyrážka, angioedém, alopécia, fotosenzitívne a začervenanie, žihľavka a navyše, ťažké potenie a pigmentácie nechtov a kože;
• Iné: zvýšená únava, pocit malátnosti, vznik horúčky, zimnica, asténia a okrem toho chrípke podobný syndróm a vznik častých bolesti.

[20], [21], [22]

Predávkovať

Neexistujú žiadne špecifické prejavy predávkovania liekom - zvyčajne sa prejavujú ako príznaky nežiaducej reakcie (bolesti hlavy, ťažká únava, vracanie a niekedy aj hematologické zmeny). K dispozícii sú informácie o užívaní drog neznáme množstvo, pri ktorom je rýchlosť účinnej látky v krvi vyššia ako požadované terapeutické koncentrácie v 16+ dobe, ale to spôsobilo žiadne biochemické, liek alebo hematologické komplikácie.

Pri predávkovaní nutná droga vykonať dôkladné vyšetrenie pacienta zistiť možnú prítomnosť príznakov otravy a priradiť potrebné udržiavaciu liečbu.

Postupy na peritoneálnu dialýzu ako aj hemodialýza majú malý vplyv na vylučovanie zidovudínu, ale zároveň zvyšujú vylučovanie jeho produktu degradácie glukuronidu.

[27], [28], [29],

Interakcie s inými liekmi

Vylučovanie zidovudínu prebieha hlavne procesom konjugácie vnútri pečene a premenou na neaktívny produkt degradácie glukuronidu. Aktívne zložky, ktoré sú eliminované metabolickými procesmi v pečeni, môžu inhibovať metabolizmus zidovudínu.

Žiadne údaje o účinku AZT na farmakokinetické vlastnosti atovakvonu, ale treba mať na pamäti, že je táto schopná znížiť rýchlosť zidovidina metabolizmus vzhľadom k jeho glukuronid produkt rozpadu (AUC zložku zvýšené o 33%, ale maximálna koncentrácia v plazme glukuronidových znížil o 19%). Za predpokladu, atovakvon denná dávka 500 mg alebo 600 boli získané v období 3 týždňov v liečbe akútnych foriem pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii, jednotlivo zvyšuje výskyt nežiaducich príhod. Je to spôsobené zvýšeným zidovudínom v krvnej plazme. Pri predĺženom lekárskom kurze používajúcom atovakvónom je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta s osobitnou starostlivosťou.

Klaritromycín je schopný znížiť absorpciu zidovudínu, čo si vyžaduje dvojhodinový interval medzi užívaním týchto liekov.

Pri kombinácii s lamivudínom dochádza k miernemu zvýšeniu maximálnej hladiny zidovudínu (o 28%), ale nezaznamenali sa žiadne znateľné zmeny AUC. Zidovudín neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti lamivudínu.

Existuje dôkaz zníženej hladiny v krvi jednotlivých pacientov s fenytoínom (v kombinácii so zidovudínom), aj keď existuje aj informácia, že jeden pacient bol naopak nakoniec regulovaný. Preto v prípade súbežného podávania týchto liekov je potrebné pozorne sledovať ukazovatele fenytoínu.

Pri kombinácii s metadónom, kyselinou valproovou alebo flukonazolom sa AUC zidovudínu zvyšuje so zodpovedajúcim poklesom rýchlosti jeho klírensu. Keďže informácie sú obmedzené, klinický význam tejto skutočnosti nie je známy. Pacient musí byť starostlivo sledovaný, aby okamžite zistil prítomnosť príznakov toxických účinkov zidovudínu.

Pri použití v kompozícii v kombinácii so zidovudínom liečenie HIV bola pozorovaná exacerbácia príznakov anémie, ktorá je spojená s použitím ribavirínu (ale presný mechanizmus tejto skutočnosti nie je doteraz jasný). Preto sa neodporúča kombinovať tieto lieky. Lekár bude musieť namiesto zidovudínu predpísať iný analóg kombinovanej antiretrovírusovej liečby (ak už začal). Toto opatrenie je dôležité najmä pre ľudí, ktorí majú anémiu v minulosti, vyvolanú zidovudínom.

Z obmedzených dôkazov vyplýva, že probenecid je schopný predĺžiť polčas rozpadu, ako aj index AUC zidovudínu a okrem oslabenia glukuronizácie. Vylučovanie glukuronidu obličkami (tiež pravdepodobne zidovudínom) je znížené pomocou probenecidu.

Podľa obmedzených informácií kombinácia s rifampicínom znižuje AUC zidovudínu o približne 48% ± 34%, ale klinický význam tejto skutočnosti nebol stanovený.

Pri kombinácii so stavudínom je možné potlačiť fosforyláciu tejto látky vo vnútri buniek. Z tohto dôvodu sa neodporúča používať tieto lieky v kombinácii.

Ďalšie interakcie: viac aktívnych zložiek (ktoré zahŕňajú morfín, kodeín a metadón, ketoprofen, aspirín a naproxén, indometacín, a okrem lorazepam, dapson, oxazepam, klofibrát a cimetidín s izoprinozin (a iných drog)), sú schopné ovplyvniť proces metabolizmus zidovudín pomocou kompetitívnej inhibície glukuronidácie procesu buď priamou inhibíciu mikrozomálne metabolizmu v pečeni. Z tohto dôvodu by sa mal vziať do úvahy možný účinok kombinovaného použitia drogy dát, najmä v kontinuálnej liečbe.

Kombinované použitie (väčšinou v akútnych prípadoch) s myelosupresívny alebo nefrotoxické lieky (napríklad, dapson, Biseptolum a systémová pentamidín, a okrem toho flucytozín, interferónu a amfotericín vinkristínom a gancykloviru a doxorubicínu s vinblastínom) môže spôsobiť zosilnenie negatívnych vlastností zidovudín. Ak používate tieto lieky treba súčasne bude potrebné starostlivé sledovanie funkcie obličiek a hematologických parametrov. V prípade, že by mali byť potrebné znížiť dávkovanie oboch liekov ani jeden z nich.

Vzhľadom na to, že pacienti užívajúci zidovudín môžu vyvolať oportúnne infekcie, niekedy sú predpísané antimikrobiálne lieky na účely profylaxie. Tento zoznam zahŕňa pyrimetamín, ko-trimoxazol a acyklovir s pentamidínom (vo forme aerosólu). Obmedzené informácie získané v priebehu klinických štúdií ukazujú, že keď sa kombinujú tieto lieky, nedochádza k zvýšeniu výskytu nežiaducich účinkov na zidovudín.

[30], [31], [32]

Podmienky skladovania

Liek sa má skladovať vo vhodných podmienkach na lieky, ktoré sú pre deti neprístupné. Teplota nesmie presiahnuť 25 ^na S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Čas použiteľnosti

Zidovudín sa môže používať do 2 rokov od dátumu uvoľnenia lieku.

[38]