Vady adhézie leukocytov

Adhézia medzi leukocytmi a endotelom, inými leukocytmi a baktériami je nevyhnutná na vykonanie základných fagocytárnych funkcií - prechod na zameranie infekcie, komunikáciu medzi bunkami, tvorbu zápalovej reakcie. Hlavné adhézne molekuly zahŕňajú selektíny a integríny. Vady samotných adhéznych molekúl alebo proteínov zapojených do prenosu signálu z adhéznych molekúl vedú k výrazným defektom protiinfekčnej odpovede fagocytov. V posledných rokoch bolo opísaných niekoľko podobných defektov, ale prvý z popísaných v tejto skupine a najtypickejší v klinických prejavoch je defekt adhézie leukocytov I.

Patogenéza defektov adhézie leukocytov

LAD I je autozomálne recesívne ochorenie spôsobené mutáciou génu bežného reťazca rodiny beta-2 integrínov - CD18. Tento gén sa nazýva ITGB2 a nachádza sa na dlhom ramene 21 chromozómov. Integríny sú transmembránové proteíny prítomné na povrchu všetkých leukocytov. Sú potrebné na tesnú adhéziu leukocytov (predovšetkým neutrofilov) na endotel a ich ďalšiu transendoteliálnu migráciu do miesta infekcie. Nedostatok ß-reťazca integrínov CD18 vedie k absencii expresie celého receptora, čo vedie k neadekvátnej migrácii neutrofilov.

Symptómy defektov adhézie leukocytov

K dnešnému dňu bolo opísaných viac ako 600 prípadov ochorenia. Infekcie postihujú hlavne kožu a sliznice. Pacienti s pararektálnym abscesom, pyodermiou, otitisom, vredovou stomatitou, gingivitídou, paradontitídou vedúcou k strate zubov sú zaznamenané. Pacienti tiež trpia infekciami dýchacích ciest, aseptickou meningitídou, sepsou. Prvým prejavom ochorenia je často neskorý odchod pupočníkovej šnúry (viac ako 21 dní) a omfalitída. Povrchové infekcie často vedú k nekróze, s charakteristickou črtou ochorenia je absencia tvorby hnisov s ťažkou neutrofilmi v periférnej krvi. Často sa vytvárajú chronické, dlhodobé hojivé vredy. Hlavnými patogénmi sú S. Aureus a gramnegatívne baktérie. Niektorí pacienti majú závažné poškodenie hubami. Frekvencia vírusových infekcií sa nezvyšuje.

Závažnosť klinických prejavov je významne nižšia u pacientov s určitými missense mutáciami, u ktorých je mierna expresia CD18 (2,5-10%). Títo pacienti sú spravidla diagnostikovaní neskôr a nesmú trpieť život ohrozujúcimi infekciami. Avšak aj v miernych prípadoch je zaznamenaná leukocytóza, zlé hojenie rán a ťažká parodontitída.

V nosičoch mutácie existuje 50% expresia CD18, ktorá nie je klinicky zjavná.

Diagnóza defektov adhézie leukocytov

Patognomický znak ochorenia je leukocytóza (15 - 160 x ¹⁰⁹ / l) pri 50-90% neutrofilov. Pri vykonávaní funkčné skúšky odhalili porušovanie migrácie neutrofilov (a okno kože}, granulocytov adhézie na plast, sklo, nylon, atď, rovnako ako výrazne zníženou fagocytózy závislé na komplementu. Iné testy neutrofilné funkcie sú zvyčajne normálne.

Floatsitometricheskoe štúdia neutrofilov dokáže odhaliť neprítomnosť alebo významný pokles expresie CD18 a asociovaných molekúl CD11a, CD11b a CD11c na neutrofiloch a iných leukocytoch. Avšak niekoľko prípadov normálnej expresie CD18 bolo popísané s úplnou dysfunkciou.

Liečba defektov adhézie leukocytov

TSCA je terapeutická voľba. Navyše pacienti s LAD syndróm, aspoň, I. Typu, do istej miery, sú ideálnymi kandidátmi pre transplantáciu kvôli adhéznych molekúl hrajú kľúčovú úlohu pri odmietnutí transplantátu. V dôsledku toho vada týchto molekúl sťažuje odmietnutie transplantácie a zaisťuje jej zabudovanie. Pochopenie LAD Aj viedol na začiatku 90. Rokov k rozvoju farmakologické prevenciu odmietnutia pomocou monoklonálnych protilátok (mAb) pre LFA-1 - metódy ukázal byť účinné u pacientov s rôznymi indikáciou HSCT. To znamená, že zavedenie anti-LFAl MAT vedie k umelej vady priľnavosti, to je, v skutočnosti, "napodobňuje" syndróm LAD pacienta, čím sa znižuje pravdepodobnosť odmietnutia. Táto metóda je obzvlášť úspešná v skupine pacientov s a priori vysokým potenciálom odmietnutia, napríklad pri hemofagocytárnej lymfohygóze. Okrem THSC je jedným z prístupov k liečbe pacientov s LAD bojovať proti infekciám, ktoré si vyžadujú skorú a masívnu terapiu antibiotikami. Použitie proaktívnej antibakteriálnej terapie nevedie k významnému zníženiu výskytu infekcií.

Vedenie génovej terapie u dvoch pacientov bolo neúspešné.

Výhľad

Ak chýba TSCA, 75% detí s ťažkou LAD neprežije do veku päť rokov.

[1], [2]