Čo spôsobuje hepatocelulárny karcinóm?

Existuje veľa karcinogénov, ktoré môžu v pokusoch spôsobiť nádory u zvierat, ale ich úloha vo vývoji nádorov u ľudí nie je stanovená. Takéto karcinogény zahŕňajú beta- dimetylaminoazobenzén (žltú farbu), nitrozamíny, aflatoxín a alkaloidy ragwortu.

Proces karcinogenézy od okamihu iniciácie až po progresiu a rozvoj klinických prejavov má mnoho štádií. Karcinogén sa viaže na DNA s kovalentnými väzbami. Vývoj rakoviny závisí od schopnosti hostiteľských buniek opraviť DNA alebo z tolerancie na karcinogenézu.

Vzťah s cirhózou pečene

Cirhóza, bez ohľadu na etiológiu, sa môže považovať za prekancerózny stav. Nodulárna hyperplázia postupuje k rakovine. Dysplázia hepatocytov, ktorá sa prejavuje zvýšením ich veľkosti, jadrovým polymorfizmom a prítomnosťou mnohonásobných buniek, ovplyvňuje skupiny buniek alebo celých uzlín a môže predstavovať strednú fázu vývoja nádoru. Dysplázia sa vyskytuje u 60% pacientov s hepatocelulárnym karcinómom s cirhózou a iba u 10% pacientov s hepatocelulárnym karcinómom bez cirhózy. Pri cirhóze s vysokou proliferatívnou aktivitou hepatocytov existuje vyššie riziko rakoviny pečene. Okrem toho môže byť karcinogenéza spojená s genetickým defektom konkrétneho klonu buniek.

Primárne nádory pečene

	Benígne	Zhubný
Hepatotsellyulyarnыe	Adenóm	Hepatocelulárny karcinóm Fibrolamelárny karcinóm Hepatoblastóm
Biliarnыe	Adenóm Cystadenom Papilomatóza	Cholangiokarcinom Zmiešaný hepatocholangiocelulárny karcinóm Cystadenokarcinom
Mesodermální	Gemangioma	Angiosarkóm (hemangiendotelióm) Epitelový hemangiendotelióm Sarkóm
Ostatné	Mesenchymálny hamartóm Konglomerát Vláknitý nádor

Prevalencia primárnej rakoviny pečene vo svete

Zemepisná oblasť	Frekvencia na 100 000 mužov ročne
Skupina 1
Mozambik	98.2
Čína	17.0
Južná Afrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigéria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Skupina 2
Japonsko	4.6
Dánsko	3.4
Skupina 3
Anglicko a Wales	3.0
United States	2.7
Čile	2.6
Švédsko	2.6
Island	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Kolumbia	2.0
Juhoslávia	1.9

V jednej štúdii, ktorá zahŕňala 1073 pacientov s hepatocelulárnym karcinómom, malo tiež cirhózu 658 (61,3%). Avšak u 30% afrických pacientov s hepatocelulárnym karcinómom spojeným s hepatitídou B nebola prítomná cirhóza. Vo Veľkej Británii približne 30% pacientov s hepatocelulárnym karcinómom nemalo cirhózu; očakávaná dĺžka života u tejto skupiny pacientov bola relatívne vysoká.

Existujú významné geografické rozdiely vo výskyte rakoviny u pacientov s cirhózou pečene. Zvlášť vysoká frekvencia tejto kombinácie v Južnej Afrike a Indonézii, kde sa rakovina sa vyvíja viac ako 30% pacientov s cirhózou pečene, zatiaľ čo v Indii, Veľkej Británii a Severnej Amerike, frekvencia kombinácia cirhózy a rakoviny pečene je približne 10-20%.

Komunikácia s vírusmi

Pri poškodení vírusového pečene sa hepatocelulárny karcinóm vyvíja na pozadí chronickej hepatitídy a cirhózy. Takmer všetci pacienti s vírusom asociovaným hepatocelulárnym karcinómom majú súbežnú cirhózu. Nekróza a zvýšená mitotická aktivita hepatocytov prispievajú k rozvoju regeneračných miest, ktoré za určitých podmienok vedú k dysplázii hepatocytov a rozvoju rakoviny. Hoci vo väčšine prípadov rakovina predchádza regenerácia uzlín a cirhóza, nádor sa môže vyskytnúť aj bez súbežnej cirhózy. V takýchto prípadoch je podobne ako chronická hepatitída svišťov (spôsobená zástupcom rodiny hepadnavírusov blízkej vírusu hepatitídy B) nekróza a zápal nevyhnutnou podmienkou pre vznik rakoviny.

Komunikácia s vírusom hepatitídy B

Podľa svetovej štatistiky prevažuje prevalencia HBV kĺbu s incidenciou hepatocelulárneho karcinómu. Najvyšší výskyt hepatocelulárneho karcinómu sa pozoruje v krajinách s najvyšším počtom nosičov HBV. Ukázalo sa, že riziko hepatocelulárneho karcinómu u nosičov HBV je vyššie ako u populácie. Pri vývoji hepatocelulárneho karcinómu sa preukázala etiologická úloha ostatných predstaviteľov rodiny hepadnavírusov, napríklad vírusu hepatitídy svišťov. HBV DNA sa nachádza v tkanive hepatocelulárneho karcinómu.

Karcinogenéza je viacstupňový proces, v ktorom zohrávajú úlohu vírus aj telo hostiteľa. Konečným výsledkom tohto procesu je dezorganizácia a reorganizácia DNA hepatocytov. Pri hepatitíde B je vírus integrovaný do chromozomálnej DNA hostiteľa, ale molekulárny mechanizmus karcinogénneho účinku HBV zostáva nejasný. Integrácia je sprevádzaná chromozomálnymi deléciami a translokáciami, ktoré ovplyvňujú rast a diferenciáciu buniek (inzerčná mutagenéza). Delecie však nezodpovedajú miestam zabudovaniu vírusovej DNA av 15% prípadov nie je detekovaná rakovina sekvencie vírusového genómu v nádorovom tkanive. Bolo preukázané, že inkorporácia HBV DNA do hostiteľského genómu nie je sprevádzaná buď zvýšenou expresiou akéhokoľvek konkrétneho protoonkogénu alebo deléciou špecifickej oblasti genómu nesúceho potenciálny anti-onkogén. Povaha integrácie do genómu hostiteľskej bunky nie je konštantná a vírusový genóm u rôznych pacientov sa môže integrovať do rôznych častí DNA nádorových buniek.

X-antigén HBV sa považuje za transaktivátor, ktorý zvyšuje rýchlosť transkripcie onkogénov.

Pre-S proteín obalu HBV sa môže hromadiť v toxických množstvách dostatočných na vývoj nádoru. Zvýšená tvorba pre-S-proteínu HBV u transgénnych myší vedie k závažnému zápalu pečene a regenerácii, po ktorej nasleduje vývoj nádorov. Nesprávna regulácia expresie membránového proteínu HBV môže byť dôsledkom integrácie do DNA hostiteľskej bunky.

Integrácia HBV-DNA vedie k translokácii tumor supresorových génov na chromozóme 17. Teda, supresorové gény nádorov, ako je napríklad p53 onkogénu na chromozóme 17, môže hrať dôležitú úlohu v HBV závislé gepatokantcerogeneze. Transformujúci rastový faktor a (TGF-a) je silne exprimovaný u 80% pacientov s hepatocelulárnym karcinómom. Možno hrá úlohu kofaktora. Histochemické štúdie ukazujú, že TGF-a je lokalizovaný v rovnakých hepatocytoch ako HBsAg, ale chýba v nádorových bunkách.

Najvyššou hodnotou prekancerózneho stavu je chronická hepatitída B s výsledkom cirhózy. HBV vedie k rozvoju rakoviny prostredníctvom integrácie, transaktivácie, mutácií génov potlačujúcich nádor a zvýšenie hladiny TGF-a.

V nosičoch HBsAg infikovaných HDV je hepatocelulárny karcinóm menej častý, pravdepodobne v dôsledku inhibičného účinku na HDV.

Komunikácia s vírusom hepatitídy C

Existuje jasná súvislosť medzi výskytom infekcie HCV a prevalenciou hepatocelulárneho karcinómu. V Japonsku, väčšina pacientov s hepatocelulárnym karcinómom detekovaný v sére anti-HCV protilátky, a asi polovica prípadov existujú dôkazy o histórii krvné transfúzie. Jasná korelácia medzi výskytom hepatocelulárneho karcinómu a HCV sa pozoruje aj v Taliansku, Španielsku, Južnej Afrike a Spojených štátoch. Význam HCV pri vývoji hepatocelulárneho karcinómu je malý v oblastiach endemických pre infekciu HBV, napríklad v Hongkongu. Výsledky epidemiologických štúdií boli ovplyvnené zavedením presnejších metód diagnostikovania infekcie HCV v praxi ako metódy prvej generácie. Takže frekvencia HCV infekcie v hepatocelulárnom karcinóme v Južnej Afrike nebola 46,1%, ale 19,5%. V USA, 43% pacientov s hepatocelulárneho karcinómu (HBsAg negatívny) detekciu anti-HCV za použitia skúšobných systémov generácie II alebo HCV-RNA v sére a pečeni. Zdá sa, že HCV hrá dôležitejšiu etiologickú úlohu vo vývoji hepatocelulárneho karcinómu ako HBV. Výskyt hepatocelulárneho karcinómu u pacientov s anti-HCV je 4-krát vyšší ako u nosičov HBsAg. Vývoj hepatocelulárneho karcinómu pri HCV infekcii nezávisí od genotypu vírusu.

Nízka incidencia hepatocelulárneho karcinómu v dôsledku HCV v Spojených štátoch v porovnaní s Japonskom je spojená s vekom pacientov. Hepatocelulárny karcinóm sa vyvinie iba 10-29 rokov po infekcii. V Japonsku sa HCV infekcia pravdepodobne vyskytla hlavne v ranom detstve, keď sa injekčne podávala nesterilné injekčné striekačky. Američania boli infikovaní hlavne v dospelosti (drogová závislosť, transfúzia krvi) a hepatocelulárny karcinóm nemal čas na rozvoj počas svojho života.

Na rozdiel od HBV, HCV je vírus obsahujúci RNA, nemá enzým reverznej transkriptázy a nie je schopný integrovať sa do genómu hostiteľskej bunky. Vývoj hepatocelulárneho karcinómu je nejasný; zjavne sa vyskytuje na pozadí cirhóznej transformácie pečene. Avšak v nádore a okolitom pečeňovom tkanive týchto pacientov sa môže zistiť HCV genóm.

Možno, že interakcia HBV a HCV v vývoja hepatocelulárneho karcinómu, rovnako ako u pacientov s HCV a HBV koinfekciou (HBsAg-pozitívna), hepatocelulárneho karcinómu vyvíja častejšie ako u pacientov s prítomnosti iba anti-HCV.

Nosičov HCV, rovnako ako prenášači HBV, by sa mal vykonať test na HCC ultrazvukovým (US), a stanovenie hladiny alfa-fetoproteínu (alfa-FP) v krvnom sére.

Spojenie s použitím alkoholu

V severnej Európe a Severnej Amerike je riziko vzniku primárneho hepatocelulárneho karcinómu štyrikrát vyššie u pacientov s alkoholizmom, najmä u starších pacientov. Vždy prejavujú známky cirhózy a samotný alkohol nie je hepatálny karcinogén.

Alkohol môže byť ko-karcinogén HBV. U pacientov s cirhózou pečene komplikovanou hepatocelulárneho karcinómu, často identifikáciu markerov hepatitídy B stimulované enzýmovej indukcie alkoholu môže zvýšiť konverziu kokantserogenov do karcinogény. Alkohol môže tiež stimulovať karcinogenézu v dôsledku inhibície imunity. Alkohol spomaľuje alkyláciu DNA, ktorá je sprostredkovaná karcinogénmi.

Pri hepatocelulárnom karcinóme majú pacienti s alkoholickou cirhózou niekedy zabudovanú DNA degenerovanej hepatocytovej HBV-DNA. Avšak hepatocelulárny karcinóm sa môže vyvinúť u ľudí s alkoholizmom av neprítomnosti infekcie HBV (súčasnej alebo predchádzajúcej).

mykotoxíny

Najvyššou hodnotou mykotoxínov je aflatoxín, produkovaný plesňou Aspergillus flavis. Poskytuje výrazný karcinogénny účinok na pstruh dúhový, myši, morčatá a opice. Existujú medzidruhové rozdiely v citlivosti na karcinogénny účinok aflatoxínu. Aflatoxín a iné toxické látky nachádzajúce sa vo foriem sa môžu ľahko dostať do potravín, najmä na arašidy (arašidy) a obilniny, najmä ak sú skladované v tropických podmienkach.

V rôznych častiach Afriky sa pozorovala pozitívna korelácia medzi obsahom potravín v aflatoxíne a výskytom hepatocelulárneho karcinómu. Aflatoxín môže pôsobiť ako kokarcinogén pri vírusovej hepatitíde B.

Štúdie v Mozambiku, Južnej Afrike a Číne identifikovali mutácie v p53 nádorovom supresorovom géne, ktorý bol spojený so zvýšeným obsahom aflatoxínu v potravinách. V Spojenom kráľovstve, kde pravdepodobnosť vstupu aflatoxínu do potravy je nízka, boli tieto mutácie zriedkavé u pacientov s malígnymi nádormi pečene.

Rasa a pohlavie

Dôkaz o úlohe genetického predispozície na vývoj hepatocelulárneho karcinómu.

Celosvetovo je hepatocelulárny karcinóm 3 krát častejšie u mužov ako u žien. To možno čiastočne vysvetliť vyššou frekvenciou prepravy HBV u mužov. Je možné zvýšiť expresiu androgénových receptorov a potlačiť estrogénové receptory na nádorových bunkách. Biologický význam tohto javu nie je známy.

Úloha iných faktorov

Hepatocelulárny karcinóm len zriedkavo komplikuje priebeh autoimunitnej chronickej hepatitídy a cirhózy pečene.

Spotreba aflatoxínu a frekvencia hepatocelulárneho karcinómu

Krajiny	Terén	Spotreba aflatoxínu, ng / kg za deň	Frekvencia HCC na 100 tisíc ľudí ročne
Keňa	Vrchovina	3.5	1.2
Thailand	Město Songkhla	5.0	2.0
Svazijsko	Stepa (vysoko nad hladinou mora)	5.1	2.2
Keňa	Hory strednej výšky	5.9	2.5
Svazijsko	Step (priemerná nadmorská výška)	8.9	3.8
Keňa	Nízke hory	10.0	4.0
Svazijsko	Upland z Lebombu	15.4	4.3
Thailand	City Ratburi	45.6	6.0
Svazijsko	Stepka (nízka nad hladinou mora)	43.1	9.2
Mozambik	Inhambane City	222.4	13.0

Pri Wilsonovej chorobe a primárnej biliárnej cirhóze je hepatocelulárny karcinóm veľmi zriedkavý.

Hepatocelulárny karcinóm je bežnou príčinou smrti u pacientov s hemochromatózou. Často sa vyskytuje pri nedostatku alfa _1- antitrypsínu, glykogenózy typu I a neskorej kožnej porfýrie.

Hepatocelulárny karcinóm môže byť komplikáciou masívnej imunosupresívnej liečby u pacientov s transplantovanou obličkou.

Klonoróza môže byť komplikovaná hepatocelulárnym karcinómom a cholangiocelulárnym karcinómom.

Vzťah medzi schistosomiázou a rakovinou pečene nie je stanovený.

V Afrike a Japonsku je hepatocelulárny karcinóm kombinovaný s membránovou obštrukciou dolnej dutej žily.