Symptómy kombinovaných imunodeficiencií T a B-buniek

U ľudí bola ťažká kombinovaná imunodeficiencia popísaná prvýkrát v roku 1950 vo Švajčiarsku u niekoľkých detí s lymfopéniou, umierajúcich z infekcií počas prvého roka života. Preto už mnoho rokov v literatúre existuje výraz "švajčiarsky typ TKIN". V nasledujúcich rokoch sa zistilo, že SCID obsahuje množinu syndrómov s rôznou genetickou povahy a rôzne typy dedičnosti (X-spútaný Mohli v 46% prípadov a autozomálne recesívne 54%). Celková frekvencia SCID je 1:50 000 novorodencov. V súčasnej dobe známy Genetická podstata o 15 tvorí SCID, že na základe rozdielov v imunologickej fenotypu môžu byť rozdelené do 5 skupín: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- a T -B-NK-.

Hlavné klinické prejavy ťažkej kombinovanej imunodeficiencie sú prakticky nezávislé od genetického defektu. U pacientov s SCID charakterizovaných čoskoro, v prvých týždňoch a mesiacoch života, začiatok klinických prejavov choroby vo forme hypoplastická lymfatického tkaniva, pretrvávajúca hnačka, malabsorpcie, infekcií kože a slizníc, progresívne deštrukcii dýchacích ciest. Infekčné činidlá sú baktérie, vírusy, huby, oportunistické mikroorganizmy (primárne Pneumocyctis carini). Cytomegalovírusovej infekcie sa vyskytuje vo forme intersticiálna pneumónia, hepatitída, enterovírusy a adenovírusy spôsobiť meningoencefalitídy. Veľká časť sa vyskytuje v kandidóze slizníc a kože, onychomykóza. Charakteristický je vývoj regionálnej a / alebo generalizovanej BCG infekcie po očkovaní. V kontexte závažných infekcií dochádza k nevyriešeniu fyzického a motorického vývoja. Treba mať na pamäti, že aj za prítomnosti SCID u dojčiat však okamžite rozvíjať všetky z vyššie uvedených príznakov, a počas 2-3 mesiacov môžu rásť a vyvíjať sa takmer normálne, najmä ak sa BCG očkovanie nerobí. Transplacental prenos lymfocytárnej reakcii matky môže spôsobiť symptómy "štep verzus hostiteľ" (GVHD), v tomto prípade s názvom matky a plodu GVHD. Vykazuje sa hlavne ako kožné erytematózne alebo papulózne vyrážky a poškodenie pečene.

Pri laboratórnych vyšetreniach vo väčšine prípadov došlo k výraznej lymfopénii, hypogamaglobulinémii a zníženiu proliferačnej aktivity lymfocytov. Blízkosť normálneho počtu lymfocytov môže byť výsledkom transplacentárneho prenosu lymfocytov z matky. Ako bolo uvedené vyššie, T-lymfocyty sú významne redukované pri všetkých formách ťažkej kombinovanej imunitnej nedostatočnosti, ale počet a funkcia B lymfocytov a NK buniek závisí od genetického defektu, ktorý je základom SCID. V zriedkavých prípadoch sa zaznamená normálna koncentrácia imunoglobulínov, ale ich nedostatočná špecifickosť vedie k úplnej neúčinnosti humorálneho spojenia. Ďalej budeme uvažovať o niektorých znakoch patogenézy rôznych foriem ťažkej kombinovanej imunitnej nedostatočnosti.

Molekulárne genetické znaky rôznych foriem ťažkej kombinovanej imunitnej nedostatočnosti

T-B-NK-TKIN

• Retikulárna dysgenéza

Retikulárne dysgenéza je zriedkavá forma ťažkou kombinovanou imunodeficienciou, vyznačujúci sa tým, poruchou zrenia myeloidných a lymfoidných prekurzorov v raných fázach vývoja v kostnej dreni. Autozomálna recesívna dedičnosť sa predpokladá, ale vzhľadom na vzácnosť ochorenia nie je preukázaná. Molekulárny genetický základ tejto choroby nie je známy. Ochorenie je charakterizované ťažkou lymfopéniou, granulocytopéniou, trombocytopéniou, ťažkými infekciami, ktoré vedú k predčasnej smrti pacientov.

T-B + NK-TKI

• X-spojená ťažká kombinovaná imunitná nedostatočnosť

X-viazaný TKIN alebo g-deficit je najbežnejšou formou (viac ako 50% všetkých foriem ťažkej kombinovanej imunodeficiencie). Vyvíja sa ako dôsledok mutácie génu, ktorý je bežný v reťazci (CD132) receptorov interleukínu 2, 4, 7, 9, 15. Mutácia v reťazci vedie k blokácii receptorov, v dôsledku čoho nie sú cieľové bunky schopné reagovať na účinok zodpovedajúcich interleukínov. Imunologické poruchy, ktoré sa u týchto pacientov objavujú, sú charakterizované neprítomnosťou T buniek a NK buniek a zvýšením počtu B buniek. Výsledkom nedostatku regulácie T-buniek je produkcia imunoglobulínov B lymfocytmi prudko znížená.

• Nedostatok Jak3

Na prenášanie aktivačného signálu z celkového ligamentu IL2, 4, 7, 9, 15 na jadro bunky je potrebná rodina tyrosínkinázy Janus-Jak3. Nedostatok jak3 spôsobuje rovnaké hlboké porušenie diferenciácie T- a NK-buniek ako všeobecný deficit chrupu. Imunologické abnormality a klinické prejavy u pacientov s deficienciou Jak3 sú podobné tým, ktoré sa viažu na SCID.

• Nedostatok CD45

Pre prenos signálu z antigénneho receptora pre T- a B-bunky je potrebná transmembránová proteínová tyrozínkináza CD45 špecifická pre hematopoetické bunky. Mutácie génu CD45 viedli k vývoju SCID charakterizovaného prudkým poklesom počtu T buniek, normálnym obsahom B buniek a progresívnym poklesom koncentrácií sérových imunoglobulínov. Počet NK lymfocytov je znížený, ale nie úplne.

T-B-NK + TKIN

• Celkový nedostatok RAG1 / RAG2

Proteínové produkty rekombinantne aktivujúcich génov (RAG1 a RAG2) iniciujú tvorbu imunoglobulínov a T-bunkových receptorov potrebných na diferenciáciu B- a T-buniek. Takže mutácie RAG génov vedú k vzniku ťažkého kombinovaného imunitného deficitu. Pri tejto forme imunitnej nedostatočnosti nie sú žiadne T a B bunky, zatiaľ čo počet NK buniek je normálny. Množstvo sérových imunoglobulínov je výrazne znížené.

• Rádioaktívny TKIN (nedostatok Artemis)

V roku 1998 godu boli identifikované u pacientov s T-B-NK + ťažkú kombinovanú imunodeficienciou, ktorý nemá žiadnu mutáciu génu RAG1 / RAG, vyznačujúci sa vysokou citlivosťou pre ionizujúce žiarenie a majú poruchy obnovu zlomov dvojvláknovej DNA (DNA dvojitý zlom vlákno oprava), T- a B lymfocyty rozpoznávajú antigény pomocou molekúl receptora T-buniek (TCR) a imunoglobulínov. Antigén špecifické oblasti týchto receptorov pozostávajú z troch segmentov: V- (premenná), D (odroda) a J (združovanie). Polymorfizmus antigén-špecifických TCR a imunoglobulínových časťou je poskytnutý spôsob somatické rearranzhirovki a V (D) J rekombinácie. V procese rekombinácie génov imunoglobulínu a TCR RAG indukujú proteíny dvojvláknové zlomy DNA. Obnova radiačne indukovaných a spontánnych zlomov DNA vyžaduje účasť mnohých proteínkináz a novo identifikovaného faktora nazývaného Artemis. Spoločnosť Artemis je povinná zastaviť bunkový cyklus v prípade poškodenia DNA.

Mutácia génu Artemis viesť k rozvoju autozomálne recesívny ťažkou kombinovanou imunodeficienciou so zvýšenou radiosenzitivity, vyznačujúci sa tým, že chýba T a B lymfocyty a chromozomálne nestability. Charakteristickým rysom klinických prejavov, okrem charakteristických vlastností scex SCID, je prítomnosť lézií podobných nómu ústnej sliznice a iných lokalizácií.

T-B + NK + TKIH

• Nedostatok IL-7R

Progenitor T- a B-buniek exprimuje funkčný IL7R pozostávajúci z reťazca a bežného reťazca. Expresia tohto receptora je rozhodujúca pre maturáciu T-lymfocytov, ale nie kritická pre vývoj B-lymfocytov. Mutácie génu reťazca IL-7R alfa vedú k vývoju SCID s fenotypom TB-NK + a výrazným znížením sérových koncentrácií; imunoglobulíny.

T + B + NK-TKI

V roku 2001 po prvýkrát Gilmour KC a spol. Opísal pacienta s nízkym absolútnym počtom T-lymfocytov, normálnym počtom B buniek a úplnou absenciou NK buniek. Hoci neboli nájdené žiadne mutácie v génoch spoločných pre reťazec alebo JAK3, funkčné štúdie ukázali prerušenie fosforylácie JAK3 prostredníctvom komplexu IL2R. Následná cytometrická analýza ukázala významné zníženie expresie beta reťazca IL15 receptora (IL15Rbeta). Avšak mutácie génu IL15Rbeta sa nedali zistiť, čo naznačuje prítomnosť defektov transkripcie, ktoré boli zodpovedné za neexistenciu expresie reťazca IL15Rbeta.

• Nedostatok purínových výmenných enzýmov

Nedostatok dvoch enzýmov, ktoré katalyzujú purínového metabolizmu - adenozíndeaminázou (ADA) a purinnukleozidfosfarilazy (PNP), je spojený s rozvojom kombinovanej imunitnej nedostatočnosti. Vzhľadom k absencii týchto enzýmov pre toxické produkty sa hromadia bunky - deeoksiadenozin a deoxyguanozínu, čiastočne fosforylovaná v lymfoidných bunkách, prevedie na zodpovedajúcu deoxynukleosidtrifosfátů. Toxicita týchto výrobkov je najmä dôležité v rýchlo sa deliacich buniek, a spočíva v inhibícii syntézy DNA, indukciu apoptózy, a ďalšie riešenia metylácii. Obe tieto podmienky sú heterogénne klinické prejavy závislosti na umiestnení mutácie génov pre celkom v dôsledku trpí funkcii príslušného enzýmu.

• Nedostatok adenozín deaminázy (ADA)

Nedostatok adenozín deaminázy je jednou z prvých identifikovaných foriem SCID. Gén adenozín deaminázy je 20ql3,11. Existuje viac ako 50 variantov mutácií génu ADA. Existuje vzťah medzi geneticky determinovanou reziduálnou aktivitou adenozín deaminázy a metabolickým a klinickým fenotypom. ADA sa exprimuje v rôznych tkanivách, najmä v expresii v nezrelých tymocytoch a lymfocytoch, keď bunky dozrievajú, znižuje sa expresia ADA. Pri nedostatku adenozín deaminázy sa v bunkách akumuluje deoxyadenozín trifosfát a S-adenosyl-homocysteín. Tieto metabolity inhibujú proliferáciu TT a B lymfocytov.

U väčšiny pacientov s nedostatkom adenozín deaminázy sa všetky príznaky SCID objavia už v ranom veku. Toto je zvyčajne pacient s najnižším počtom lymfocytov a najskoršími a najťažšími prejavmi. Títo pacienti nemajú štepenie materských lymfocytov. Okrem imunologického porušenia môže purinový metabolizmus spôsobiť poruchy kostry. Preto sa s röntgenovým vyšetrením, zväčšenými kostnými chondrálnymi kĺbmi (ako u rachiet), rozšírením rebrových koncov prejavuje panvová dysplázia. Pacienti tiež opísali nasledujúce neurologické zmeny: nystagmus, zmyslovú hluchotu, spastické poruchy, zhoršený psychomotorický vývoj (bez ohľadu na infekcie). Častým znakom deficitu adenozín deaminázy je zvýšenie transamináz, čo pravdepodobne naznačuje prítomnosť toxickej hepatitídy.

V posledných rokoch boli opísané varianty s "neskorým nástupom" nedostatku ADA a zistili sa dokonca zdravé jedinci s čiastočným nedostatkom enzýmu.

Manažment pacientov so závažnými prejavmi nedostatku ADA je prakticky rovnaký ako u iných SCID. Experimentálna metóda je však určenie substitučnej intramuskulárnej liečby enzýmom PEG-ADA v dávke 15-30 mg / kg / týždeň. Oprava vád vyžaduje dlhú a konštantnú liečbu. Počet a funkcia T lymfocytov sa všeobecne zlepšuje na 6-12 týždňov liečby, ale aj po predĺženej liečbe (10 rokov) si väčšina pacientov zachováva lymfopéniu a mitogénnu odpoveď.

• Purina-Nucleosond fosforyláza Nedostatok (PNP)

Gén PNP je umiestnený na 14ql3. Na rozdiel od ADA sa aktivita purínovej nukleosynfosforylázy zvyšuje s dozrievaním T lymfocytov. Pri nedostatku PNP v bunkách dochádza k akumulácii deoxyguanozín trifosfátu, ktorý inhibuje proliferáciu T-lymfocytov.

Rovnako ako u adenozín deamináza deficitu, väčšina pacientov s deficitom purínových-nukleozndfosforilazy klinických prejavov SCID rozvíjať v detstve, aj keď v niektorých prípadoch je popísané neskôr spustiť. Syndrómy spojené s deficitom PNP a sú lithemia urikuriya. Často sa u pacientov s deficitom purín-nukleozndfosforilazy pozorovalo autoimunitné (hemolytická anémia, trombocytopéniu, neytroleniya, systémový lupus erythematosus) a neurologické (plégie, paréza, ataxia, tras, mentálna retardácia) príznaky. Pacienti so zvýšenou tendenciou k rakovine. V laboratórnej štúdii bol prudký pokles T lymfocytov a všeobecne normálny počet B lymfocytov. Prejavy dysregulácia B lymfocytov sa zvyšovanie úrovne imunoglobulínov, gamapatia, prítomnosť autoprotilátok.

• Nedostatok MHC II

Syndróm "holé lymfocyt" je vrodenou imunodeficienciou, rozvíja vzhľadom na nedostatok povrchovej expresie molekuly triedy II hlavného histokompatibilního komplexu buniek (MHC II). Pri tejto chorobe v dôsledku chýb v génoch, ktoré kontrolujú MHC II, žiadna expresia dochádza k jeho molekúl nevyhnutných pre diferenciáciu a aktiváciu CD4 + buniek, narušený výberu T-buniek v týmusu, a vyvíja v ťažkom stave imunodeficiencie. Poškodené gény kódujú štyri vysoko špecifický transkripčný faktor (RFXANK, RFX5, RFXAP a SITA) regulácia expresie MHC II. Prvé tri sú podjednotky RFX (regulačný faktor X) - trimerní, pripojenie DNA komplexu, ktorý reguluje všetky promótory MHC II. CIITA (aktivátor transkripcie triedy II) je nezáväzný koaktivátor DNA, ktorý riadi expresiu MHC II.

Ochorenie sa vyznačuje typickými klinickými príznakmi SCID, ktoré sa však postupujú ľahšie. Preto v skupine 9 netransplantovaných pacientov s touto chorobou bola priemerná dĺžka života 7 rokov.

V laboratórnej štúdii došlo k významnému zníženiu CD4 + lymfocytov s normálnym normálnym počtom CD8 + lymfocytov. U niektorých pacientov neexistuje expresia nielen molekúl MHC II, ale aj MHC I. Celkovo sa vyskytuje výrazná nedostatočnosť odozvy T buniek, produkcia imunoglobulínov je tiež výrazne znížená.

• Nedostatok TAP

TAP {Transporter Associated Protein) je potrebný na transport antigénnych peptidov do endolasomatického retikula a ich pripojenie k molekulám MHC I. Triedy. Boli odhalené chyby 1 a 2 podjednotiek TAP (TAP1 a TAP2). Typické laboratórne prejavy u pacientov s deficitom TAP sú: nedostatok expresie MHC triedy I, v blízkosti normálne hladiny imunoglobulínov (niektorí pacienti mali selektívne deficit IgM), nedostatok protilátkovej odpovedi na polysacharidové antigény. Rôzni pacienti mali normálny alebo postupne klesajúci počet CD8 T lymfocytov, zostávajúce subpopulácie lymfocytov boli zvyčajne normálne. Pri tejto forme CIN je vysoká citlivosť na bakteriálne infekcie slizničných respiračných ciest, charakteristické sú granulomatózne kožné lézie. Vírusové infekcie a infekcie spôsobené intracelulárnymi patogénmi sú zriedkavé. Jednotliví pacienti opísali asymptomatický priebeh a neskorý nástup klinických prejavov imunodeficiencie.

• Nedostatok CD25

Mutácia génu alfa reťazca receptora IL-2 (IL2Rct) {CD25), viedla k vývoju CIN so znížením počtu a porušovania proliferáciu periférnych T-buniek a vývoj normálnych B-buniek. Diferenciácia tymocytov nie je rozbité, ale aj cez normálnu expresie CD2, CD3, CD4 a CD8, CD25, kortikálna tymocytov neexprimujúcich CD1. Pacienti majú zvýšenú náchylnosť k vírusovým infekciám (CMV a kol.), A už v ranom veku trpí opakujúce bakteriálnych a mykotických infekcií, chronická hnačka, pacienti tiež ukazuje lymfoproliferácie, podobný tomu v Álp. Predpokladá sa, že je založený na porušenie reguláciu apoptózy v týmusu, čo vedie k rozširovaniu autoreaktívnych klonov v rôznych tkanivách.

• Nedostatok CBZ a CD3e

Komplex T buniek rozpoznávajúci antigén pozostáva z samotného T bunkového receptora (TCR) a molekuly CD3. Existujú dva typy TCR, z ktorých každý pozostáva z dvoch peptidových reťazcov - ab a yv. Hlavnou funkciou TCR je väzba antigénneho peptidu spojeného s produktmi hlavného histokompatibilného komplexu a CD3 je prenos antigénového signálu do bunky. CD3 zahŕňa molekuly 4-5 typov. Všetky reťazce komplexu CD3 (y, v, e, £, t) sú transmembránové proteíny. Mutácie v génových reťazcoch y, v alebo ô vedú k zníženiu počtu zrelých T buniek s nízkou expresiou TCR. Mutácie e génu reťazca vedú k porušeniu diferenciácie tymocytov na úrovni CD4-CD8-. U ľudí, nedostatok CD3 znižuje množstvo CD8 + T lymfocyty a CD4 + CD45RA +, obsah CD4 + CD45R0 +, B a NK-buniek a koncentrácia v sére imunoglobulínov - normálny. Klinický fenotyp s nedostatkom CD3y a CD3e sa líši aj medzi členmi jednej rodiny od prejavov až po pomerne mierny priebeh ochorenia.

• Nedostatok ZAP70

Proteínové tyrozín kinázy rodiny ZAP70 / Syk hrajú dôležitú úlohu pri prenose signálu z receptora rozpoznávajúcim antigén, sú nevyhnutné pre normálny vývoj T-lymfocytov. ZAP70 je potrebný na diferenciáciu ab T lymfocytov. Pri nedostatku ZAP70 sa vyvíja selektívny nedostatok CD8 + buniek. Počet CD4 + cirkulujúcich buniek je normálny, ale majú výrazné poškodenia vo forme nedostatku produkcie IL-2 a proliferačnej aktivity. Koncentrácie sérových imunoglobulínov sú znížené.