Paclitaxel

Paclitaxel je liek, ktorý má protinádorové vlastnosti, ktoré sa vyrábajú polosynteticky na základe prírodných surovín získaných z Taxus baccata, bobuľovitého - mahagónu z rodiny tisov.

Hlavná oblasť jeho aplikácie spočíva v rovine tých liekov, ktoré sú predpísané pre chemoterapiu pre pacientov s rakovinou. Táto protinádorové činidlo je súčasťou liečebného režimu pre malígne lézie pľúc, hrtana, nosohltana a ústnej sliznice dutiny, rakovina prsníka, rakovina vaječníkov a podobne. D.

Táto droga, ktorá je silným mitotickým inhibítorom, vyvoláva stimulačný účinok na procesy, v ktorých sú dimerické molekuly tubulínu zapojené do zostavovania mikrotubulov. Použitie paklitaxelu tiež prispieva k stabilizácii ich štruktúry a vedie k zníženiu rýchlosti dynamickej reorganizácie v interfázovom stupni, čo spôsobuje narušenie bunkovej myotonickej funkcie. Vďaka svojmu použitiu sa vyvoláva tvorba anomálnych zhlukov generovaných mikrotubulami počas celého životného cyklu buniek a okrem toho sa počas mitózy vytvárajú viaceré hviezdicové zväzky mikrotubulov.

Udržiavané a ďalší rozvoj nových spôsobov a kombinatoriální rysy zavedenie tohto lieku, ktorý je veľmi sľubné z hľadiska zabezpečenia vysokej individualizáciu chemoterapie na základe genetickej tipriovanii tvorbu molekulárneho nádoru.

[1], [2],

Indikácia Paclitaxel

Indikácie používania paklitaxelu sú spôsobené vysokým stupňom jeho účinnosti ako liečiva medzi liekmi používanými na liečbu všetkých druhov onkológov.

Takže jeho použitie pri rakovine vaječníkov je vhodné. V tomto prípade je liečivo zahrnuté do liečby prvej línie s bežnou formou tejto malígnej lézie alebo s tvorbou zvyškových nádorov nepresahujúcou 1 cm. Okrem toho sa po laparotómii používa kombinácia paklitaxelu a cisplatiny. Rakovina vaječníkov s liečbou druhej línie zahŕňa použitie liečiva v prítomnosti metastáz a nedostatočnú mieru terapeutického účinku vyvolaného štandardnými terapeutickými opatreniami.

Indikácie pre použitie paklitaxelu môžu byť prítomnosť rakoviny prsníka. V podstate, ak sú po léčení adjuvantných liečiv lézie lymfatických uzlín, štandardná kombinovaná terapia; ak sa ochorenie opakovalo v polročnej fáze od okamihu, keď bola zahájená adjuvantná liečba. Ako liečba druhej línie - s metastatickými javmi rakoviny prsníka v prípade, že prijaté štandardné terapeutické opatrenia preukázali svoju nekonzistenciu.

Ďalej je dôvodom na zahrnutie tohto liečiva do liečebného režimu ako liečby druhej línie nedostatok riadneho účinku liposomálnej antracyklínovej terapie v súvislosti s Kaposiho sarkómom pri AIDS.

Ukázalo sa, že paklitaxel sa používa aj na rakovinu pľúc v nemalobunkovej forme s liečbou prvej línie. Tu je v kombinácii s ním zahrnutá cystoplatina. Ale liek je predpísaný iba tým pacientom, u ktorých sa predpokladá, že nemajú byť chirurgicky liečené a neposkytujú röntgenovú terapiu.

Medzi ďalšie prípady, keď môže byť odôvodnené použitie paklitaxelu, sú navyše spinocelulárneho typu rakoviny krku a hlavy, rakoviny močového mechúra v perehodnokletochnoy forme zhubných nádorov pažeráka, leukémie.

Na základe všetkého uvedeného je teda zrejmé, že indikácie na použitie paklitaxelu zahŕňajú značný počet prípadov onkologických ochorení. V každej z nich táto droga vykazuje toto alebo to, ale spravidla pomerne vysokú mieru jej účinnosti pri komplexnej liečbe rakoviny.

[3], [4], [5],

Formulár uvoľnenia

Forma paklitaxelu je prezentovaná vo forme koncentrátu, ktorý sa používa pri príprave roztoku na jeho následné podanie metódou intravenóznej infúzie.

V 1 mililitroch lieku obsahuje paclitaxel 6 miligramov. Okrem toho hlavnou aktívnou zložkou v kompozícii je prítomnosť rôznych pomocných látok: dusík, bezvodý etanol, purifikovaný ricinoleát makrogolglycerolu.

Koncentrát je obsiahnutý v injekčnej liekovke z priehľadného hydrolytického skla triedy I. Kapacita liekovky môže byť odlišná a je 5 alebo 16,7 mililitrov. Korok na fľaši je vyrobený z brómbutylu, nad ním je vytvorený hliníkový plášť, ktorý tvorí uzáver, v ktorom je polypropylénový kryt.

Fľaša je umiestnená v lepenkovej škatuli, kde spolu s výrobcom je tiež umiestnená zložená fólia obsahujúca inštrukcie na použitie lieku Paclitaxel. Pokiaľ ide o počet fliaš takýchto obalov, v tejto súvislosti treba poznamenať, že sa tiež líši v určitej odrode. Ak otvoríte krabicu, nájde sa iba jedna fľaša s objemom 30 miligramov, v ktorej je 5 ml. Alebo vo veľkom balení liekoviek s podobnou kapacitou môže byť 10. Variant sa tiež navrhuje ako jedna injekčná liekovka so 100 mg, zodpovedajúca 16,7 mililitrov. Liečebný režim, ktorý využíva Paclitaxel priraditeľný dávky, frekvencia aplikácie sa môže líšiť a čisto individuálne pre každého konkrétneho pacienta, pričom najvhodnejší javí schopné nejakej formy uvoľňovanie liečiva.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmakodynamika

Farmakodynamika Paclitaxel sa prejavuje v protinádorovom farmakologickom účinku lieku. Jeho použitie vedie k inhibícii procesov mitózy a tiež má cytotoxický účinok. Vstup do špecifických vzťahov s beta-tubulínom mikrotubulov spôsobuje poruchy depolymerizácie tohto proteínu kľúčového významu.

Účinok paklitaxelu je, že normálna dynamická reorganizácia siete tvorenej mikrotubulmi je potlačená. Toto je mimoriadne dôležité, keď prichádza fáza interfázy, a bez ktorej bunky nemôžu vykonávať funkcie počas mitózy.

Charakteristickým rysom farmakológie prípravku je tiež skutočnosť, že vo fáze mitózy vedie k vzniku niekoľkých centriolov. Paclitaxel prispieva k skutočnosti, že mikrotubuly tvoria abnormálne lúče počas celej periódy, keď bunkový cyklus trvá, a keď sú mitotické, vytvárajú zhluky podobného vzhľadu hviezd - aster.

Farmakodynamika Okrem toho sa paklitaxel vyznačuje útlmom hematopoetických procesov v kostnej dreni. Okrem toho, ako je zrejmé z výsledkov experimentálnych štúdií, liek má embryotoxické vlastnosti a môže viesť k zníženiu reprodukčnej funkcie.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmakokinetika

Podstata procesov charakterizujúcich farmakokinetiku paklitaxelu je nasledujúca.

V dôsledku intravenózneho podávania liečiva sa začne jeho koncentrácia v krvnej plazme znižovať, a to tak, ako sa to vyskytuje, zodpovedajúcim spôsobom k dvojfázovej kinetike.

Na stanovenie špecifických farmakokinetických vlastností paklitaxelu boli vykonané štúdie procesov, ktoré prebiehali v čase 3 a tiež po 24 hodinách od ich zavedenia. Použité dávky boli 135 a 175 miligramov na meter štvorcový. Na základe získaných výsledkov bolo možné zistiť, že pri zvýšení dávky, v ktorej bola infúzia vykonaná, s prechodom dlhším ako 3 hodiny sa nefarmakokinetika liečiva stala nelineárnou. 30-percentné zvýšenie dávkovania, tj od 135 do 175 mg / m 2, malo za následok zvýšenie Cmax o 75% a AUC na 81%.

Vykonanie niekoľkých opakovaných liečebných postupov, ako bolo tiež zistené, nespôsobuje tendenciu k rozvoju kumulatívneho účinku v dôsledku užívania lieku.

Okrem toho sa zistilo, že paklitaxel sa viaže na proteíny o 89-98 percent.

Farmakokinetika paklitaxelu doposiaľ nebola dostatočne skúmaná. Dostupné informácie odôvodňujú predpoklad, že je biotransformovaný v pečeni, v dôsledku čoho sa vytvárajú hydroxylované metabolity. Opúšťa telo spolu s elimináciou žlče.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dávkovanie a podávanie

Spôsob aplikácie a dávky paklitaxelu je regulovaný množstvom praktických predpisov, ktoré treba dodržiavať pri liečbe tejto drogy.

Treba poznamenať, že v štádiu liečby, keď začne okamžité začatie liečby, musí predchádzať špecifické prípravné obdobie, počas ktorého je bez výnimky pre každého, kto bol predpísaný paklitaxelom, potrebné podstúpiť premedikáciu. Jej podstatou spočíva v tom, že na zabránenie výraznej reakcii precitlivenosti sa používajú antihistaminové a glukokortikosteroidné prípravky H2 antagonistov histamínových receptorov. Príkladom toho je, že 12 až 6 hodín pred infúziou sa dexametazón podáva v dávke 20 miligramov. Alternatívou k dexametazónu je difenhydramín (50 mg) alebo iný liek s podobným účinkom. A tiež od 30 minút do jednej hodiny - intravenózne 50 mg ranitidínu. Alebo cimetidinu v množstve 300 miligramov.

Infúzny roztok sa pripravuje pred začiatkom podávania paklitaxelu.

K tomu sa koncentrát kombinuje s 0,9% roztokom chloridu sodného. Povolené v kombinovanom prípravku ako 5% roztokom dextrózy, roztok dextrózy v roztoku chloridu sodného injekcie, a pridanie Ringerov roztok s 5 percent roztoku dextrózy, konečná koncentrácia, ktorá by mala byť 0,3 až 1,2 mg / ml.

Úvod Paclitaxel sa podáva intravenóznou infúziou, v ktorej má liek v jednej dávke 135-175 mg / m2 vstúpiť do tela počas 3 až 24 hodín. Každý kurz je od predchádzajúcej prestávky oddelený najmenej 21 dní. Liečivo sa používa, až kým počet krvných neutrofilov nie je nižší ako 1500 / μl a počet krvných doštičiek je 100 000 / μL.

Liečba týmto liekom Kaposiho sarkómom pri AIDS nastáva zavedením 100 mg / m2 počas 3 hodín v 14-dňových intervaloch.

Spôsob podávania a dávka tohto antineoplastického činidla môže byť odlišný na základe histórie, povahy ochorenia, stupňa a závažnosti každého jednotlivého pacienta, faktorov individuálnej tolerancie na zložky paklitaxelu.

[25], [26], [27],

Používajte Paclitaxel počas tehotenstva

Použitie paklitaxelu počas gravidity by malo dôjsť k znepokojenia aspoň na základe skutočnosti, že aj napriek preukázanou účinnosťou ako prostriedok, ako pomôcť liečiť mnoho foriem rakoviny, je v súčasnej dobe nie je plne pochopený všetky mechanizmy v ľudskom tele. A pre ženu v situácii, keď je jej telo mimoriadne zraniteľné, akákoľvek hrozba zo strany vonkajšieho pôsobenia nadobúda do určitej miery zvýšenú hodnotu. Rovnaké vyhlásenie sa týka budúcnosti malého muža, za ktorého je zodpovedná.

Tento liek na základe existujúcich kritérií pre posúdenie možného vplyvu na dieťa v priebehu vývoja plodu (FDA), je zaradená do kategórie D. Z toho vyplýva, že aj napriek dôkazy o existencii rizika pre plod môže byť odôvodnené v určitom súbore faktory a okolnosti paklitaxel , Predpísať lieky len vtedy, keď je otázkou, o živote a smrti žena čaká dieťa, alebo v prípade, že vysoká pravdepodobnosť, že údajný pozitívny pre jej zmenu v tom, čo je možné len najmenej pravdepodobné, že otehotnieť negatívne účinky na plod.

Keďže prípravok experimentálne potvrdil fetotoxické a embryotoxické vlastnosti, používanie paklitaxelu počas gravidity je predpísané iba vo výnimočných prípadoch. Žena počas liečby s jej použitím by mala používať spoľahlivé metódy antikoncepcie a počas laktácie je nevyhnutné prerušiť dojčenie dieťaťa počas celej liečby.

Kontraindikácie

Kontraindikácie použitie paklitaxelu môže byť spôsobené v prvom rade v dôsledku individuálnej precitlivenosti, pokiaľ ide o liečivá, a na liečbu, v dávkovej forme, ktorá má prítomnosť makrogolglitserola glycerol.

Paklitaxel patrí do zoznamu týchto prípravkov, ktoré sú odstránené z liečenia sarkómu obvodu Kaposiho byť schopný sa vyskytujú v AIDS, ak neutrofily indikátory zaznamenané v liečbe Khodnev, vyznačujúci sa tým, množstve nepresahujúcom 1000 / l.

Čo ešte potrebné poznamenať, vzhľadom na počiatočné množstvo, v ktorom neutrofily sú prítomné, je to, že v prípade, že sú v pevných nádorových útvarov nedosahujú 1500 / l, táto skutočnosť sa vzťahuje k sérii liečivá neprijateľné pre použitie v liečbe.

Aplikujte paklitaxel so všetkými možnými opatreniami, ktoré umožňujú trombocytopéniu menej ako 100 000 / μl. Ak je jeho kvantitatívny index pod dolnou hranicou 1500 / μl, liek je jasne kontraindikovaný.

Pod zákaz je v prípade zlyhania pečene v dôsledku závažnej srdcovej ischémie, arytmií a prekonal infarkt myokardu u pacienta v čase kratšom ako šesť mesiacov.

Odporúčanie používania paklitaxelu sa odporúča aj počas tehotenstva, počas laktácie a laktácie.

Existujú aj niektoré prípady, ktoré nie sú kontraindikované priamo, ale vyžadujú zvýšenú pozornosť počas podávania paklitaxelu. Ide o chronické srdcové zlyhanie, angínu, poruchy srdcového rytmu. Zahŕňa to množstvo infekčných chorôb.

Tak ako všetky ostatné lieky má paklitaxel svoje silné a slabé stránky, ktoré vykazujú agresívne radikálne pôsobenie, čo je práve to, čo rozlišuje mnohé z liečiv používaných v protinádorovej liečbe. Súčasne sa však náklady na dosiahnutú účinnosť často stávajú rôznymi nepriaznivými vedľajšími účinkami. Preto sú kontraindikácie používania paklitaxelu a osobitné predpisy zamerané na prevenciu a zníženie možnosti všetkých sprievodných negatívnych javov.

[23], [24]

Vedľajšie účinky Paclitaxel

Ako často a s akým stupňom prejavov sa prejavujú vedľajšie účinky paklitaxelu, sú významne ovplyvnené skutočnosťou, že sa líšia dávkovo závislým spôsobom.

Počas prvých hodín po zavedení lieku je možné vyvinúť alergickú reakciu, ako je bronchospazmus, zníženie krvného tlaku, nával na tvár, bolesť v hrudníku, vyrážka na koži.

Tieto orgány v ľudskom tele, ktoré sa zúčastňujú v procesoch súvisiacich s výkonom hematopoetické funkcie, môže ukázať svoju špecifickú reakciu na použitie drogy vo forme anémia, trombocytopénia a neutropénia. Hlavným faktorom, na základe ktorého je potrebné obmedziť zvýšenie dávkovania, je to, že aplikácia zvýšených dávok vedie k inhibícii funkcie kostnej drene, že jej granulocytové klíčky sú obzvlášť ovplyvnené jeho toxickým účinkom. Úroveň obsahu neutrofilov dosahuje v mimoriadne nízkej hladine v časovom intervale od 8. Do 11. Dňa, po ktorom nasleduje normalizácia po trojtýždňovom období.

Charakteristická symptomatológia počas liečby s použitím paklitaxelu je vlastná kardiovaskulárnemu systému. Vedľajšie účinky sa zobrazujú ako prejav nepriaznivej dynamiky zmien, ku ktorým dochádza s arteriálnym tlakom, najmä s tendenciou k jeho zníženiu. Zvýšenie krvného tlaku sa zaznamenáva v niekoľkých prípadoch. Výsledkom podávania lieku je výskyt rýchleho srdcového tepu, bradykardia, fenomén atrioventrikulárnej blokády, vývoj vaskulárnej trombózy a tromboflebitídy. Zmeny srdcového rytmu sú zaznamenané na elektrokardiograme.

Kvôli aktívnemu pôsobeniu lieku v tele je centrálny nervový systém napadnutý z jeho strany. Toto je hlavne prípad parestézie. Príležitostne sa záchvaty vyskytujú ako veľké bolesti, záchvaty ataxie, encefalopatie, poruchy zraku, ako aj vegetatívna neuropatia. Tento zase často pôsobí ako príčina paralytickej obštrukcie a ortostatickej hypotenzie.

Paclitaxel sa môže nepriaznivo ovplyvniť funkciu pečene, čo vedie k tomu, že aktívnym sére pečene (AST hlavne), alkalické fosfatoza a bilirubín. Možná encefalopatia pečene a hepatonekróza.

Respiračný systém reaguje na účinok lieku s pľúcnou fibrózou, intersticiálnou pneumóniou, výskytom pľúcnej embólie. Keď sa paklitaxel používa súbežne s rádioterapiou, existuje zvýšené riziko vzniku radiačnej pneumonitídy.

Výsledná dysfunkcia tráviaceho systému sa odráža vo výskyte nevoľnosti, zvracania, hnačky, zápchy, vývoja anorexie.

Výskyt vedľajších účinkov môže byť porazený a muskuloskeletálny systém sto sa prejavuje myalgiou a artralgiou.

Nežiaduce účinky Paclitaxel môže ovplyvniť rôzne orgány a systémy tela a má dosť vážne následky. Preto je veľmi dôležité, aby sa používanie lieku uskutočňovalo pod lekárskym dohľadom as starostlivo vybranou dávkou, čo povedie k čo najväčšiemu pozitívnemu výsledku a zároveň negatívne ovplyvní stav pacienta.

Predávkovať

Na stanovenie optimálneho režimu a požadovaných dávok paklitaxelu pre každého jednotlivého pacienta sa používajú informácie obsiahnuté v odbornej literatúre. Úlohou zdravotníckeho odborníka v tomto ohľade je zvoliť čo najnižšiu možnú dávku, ktorá prispieva k pozitívnemu vývoju hojenie a zároveň, aby sa zabránilo vzniku negatívnych dôsledkov, ktoré môžu mať svoje miesto, v prípade potreby prekročiť optimálne množstvo lieku.

V prípade zavedenia neprimerane vysokých dávok je predávkovanie charakterizované určitým zoznamom symptomatických prejavov.

Liečivo, keď sa dostáva do ľudského tela v nadmernom množstve, spôsobuje významné zníženie aktivity procesov spojených s hematopoetickou funkciou kostnej drene.

Ovplyvňuje sa aj centrálny nervový systém, pričom odpoveďou je vývoj periférnej neuropatie.

Vyskytuje sa mukozitída, pri ktorej dochádza k vzniku zápalových procesov v slizniciach rôznych vnútorných orgánov a dochádza k ich ulcerácii.

Aby sa zabránilo takýmto negatívnym dôsledkom predávkovania počas celého obdobia liečby, v ktorom sa používa paklitaxel, malo by sa vykonávať nepretržité lekárske sledovanie stavu pacienta. Osobitná pozornosť sa venuje množstvu neutrofilov v krvi. Ak sú ich hodnoty nižšie ako 500 / mm3 dlhšie ako jeden týždeň alebo keď je závažne ovplyvnená periférna neutropénia, mali by sa vykonať nasledujúce cykly s 20-percentným znížením dávok.

Predávkovanie Paclitaxel neposkytuje žiadnu špecifickú liečbu, povaha všetkých liečebných opatrení je symptomatická. Doterajší antidotum proti lieku neexistuje.

[28], [29], [30], [31]

Interakcie s inými liekmi

Na základe štúdií Paklitaxel interakcie s inými liekmi, možno tvrdiť, že ak sa podáva po jeden po druhom Paclitaxel a cisplatina myelotoxickou účinok rôznych infúzie vyšší stupeň, keď sa vykonáva v poradí - prvé cisplatiny, nasledovala paclitaxel. Celková klírens v tomto ohľade bola v priemere o 20% nižšia.

Keď sa pred podaním cimetidínu pred infúziou lieku podával cimetidín, celkový klírens paklitaxelu v priemerných hodnotách zmien nebol podrobený.

Údaje z in vivo, in vitro môže naznačovať, že metabolické procesy Paclitaxel inhibovaná jej komplexné aplikácie s liekmi, ktoré inhibujú mikrozomálne oxidácii, a to, verapamil, diazepam, ketokonazol, chinidín, cyklosporín, cimetidín, a tak ďalej.

V prípadoch, kedy je použitie liečiva sprevádzané súčasne so zahrnutím liečebného režimu, ako dexametazón, ranitidín, difenhydramín, nie je v žiadnom prípade nemá žiadny vplyv na jeho väzby na proteíny v krvnej plazme.

Interakcie Paclitaxel s inými liekmi, v závislosti od vytvorených kombinácií, môže buď zvýšiť alebo dokonca znížiť závažnosť niektorých aspektov jeho použitia. V niektorých prípadoch to môže pomôcť dosiahnuť lepší terapeutický účinok drogy, zatiaľ čo v iných to môže viesť k zníženiu účinnosti jej použitia. Všetky tieto faktory je potrebné vziať do úvahy pri vypracovávaní racionálneho plánu liečby.

[32], [33], [34], [35],

Podmienky skladovania

Droga je silný liek, a to preto, že, v súlade s kritériami osobitných podmienok, v ktorých by mali byť prípravky uložené, patrí do skupiny B. To znamená, že podmienky skladovania paklitaxelu v prvom rade vyžaduje osobitné bezpečnostné opatrenia, ako aj skutočnosť, že musí sa držať oddelene od všetkých ostatných farmakologických produktov.

Také špecifické vlastnosti, ako skutočnosť, že niektoré z jednotlivých komponentov v Paklitaxel môže spôsobiť extrakciu di-2-geksilftalata (degP) zvláčněných nádob, ktoré sú zhotovené z polyvinylchloridu nemôžeme ignorovať. A čím dlhšie je liek uložený v takejto nádobe, tým viac sa jej koncentrácia v roztoku rozširuje, a preto sa DEHP vymyje stále rastúcim stupňom. Na tomto základe, ako ukladať a používať na zavedenie drogy, ktoré potrebujete zariadenia, pri výrobe ktorých nebol použitý polyvinylchlorid.

Podmienky uchovávania paklitaxelu v ostatných prípadoch sa v podstate nelíšia od základných pravidiel a princípov, ktoré je potrebné dodržiavať pri liečbe mnohých liekov. To sa týka predovšetkým potreby zabezpečiť vhodný teplotný režim (v tomto prípade 25 stupňov Celzia) a vylúčiť svetlo. Tradičné je tiež odporúčanie udržať lieky tam, kde nemôžu spadnúť do rúk detí.

[36], [37], [38]

Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku je 2 roky od dátumu výroby uvedeného na obale. Nepoužívajte paklitaxel po uplynutí dátumu expirácie.