Chernogubov-Ehlers-Danlosov syndróm (hyperelastická koža): príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Černogubov-Ehlersov-Danlosov syndróm (syn. hyperelastická koža) je heterogénna skupina dedičných ochorení spojivového tkaniva charakterizovaných množstvom spoločných klinických príznakov a podobných morfologických zmien. Hlavnými klinickými prejavmi sú nadmerná plasticita kože, zvýšená pohyblivosť kĺbov, časté subluxácie, zvýšená zraniteľnosť kože, krehkosť ciev s rozvojom krvácania, hematómov pri najmenšom traume.

Tento syndróm zahŕňa 10 typov ochorenia, ktoré sa líšia dedičnosťou, genetickou poruchou a klinickým obrazom: I - klasický ťažký; II - mierny; III - benígny hypermobilný; IV - ekchymotický (génový lokus 2q31); V - X-viazaný recesívny; VI očný (génový lokus 1p36.3-p36.2); VII - vrodená mnohopočetná artrochaláza - génový lokus 7q22.10; VIII - s parodontózou; IX - vylúčený z klasifikácie syndrómu Černogubov-Ehlers-Danlos, označený ako X-viazaný variant ochabnutej kože; X - dysfibronektinemický; XI - familiárna instabilita kĺbov. Pri niektorých formách ochorenia sa predpokladá alebo identifikuje primárny biochemický defekt: pri type I - znížená aktivita fibroblastov, zvýšená syntéza proteoglykánov nimi, možná absencia enzýmov, ktoré riadia normálnu syntézu kolagénu; pri type IV - nedostatočná produkcia kolagénu typu III; pri type VI - deficit lyzylhydroxylázy; pri type VII - patologická zmena v premene prokolagénu typu I na kolagén; pri type IX - deficit lyzylhydroxylázy v dôsledku zhoršeného metabolizmu medi; pri type X - patologická funkcia plazmatického fibronektínu. Možné narušenie pomeru kyselina hyalurónová/proteoglykán s významným zvýšením obsahu kyseliny hyalurónovej. Zvýšená krvácavosť sa vysvetľuje zmenami v kolagéne cievneho systému a zhoršeným funkčným stavom krvných doštičiek.

Patomorfológia. Histologický obraz všetkých typov syndrómu Černogubov-Ehlers-Danlos je podobný. Hlavným histologickým znakom je stenčenie dermy. Zároveň kolagénové vlákna vyzerajú normálne a nestrácajú svoje tinktúrne vlastnosti. Počet elastických vlákien je relatívne zvýšený. Počet ciev je niekedy zväčšený a ich lúmeny sú rozšírené, okolo nich sa nachádzajú zhluky fibroblastov a histiocytov.

Syndróm typu I – klasický ťažký – je najčastejší a predstavuje až 43 % všetkých prípadov. Všetky vyššie uvedené príznaky ochorenia sú dobre vyjadrené, najmä však hyperelasticita kože. Rozťažnosť kože je zvýšená o 100 – 150 % v porovnaní s normou. Typ dedičnosti je autozomálne dominantný, hoci boli opísané aj prípady recesívnej dedičnosti. Zvýšená pohyblivosť kĺbov je generalizovaná, často sa vyvíjajú muskuloskeletálne deformity, v mieste poranenia je charakteristické zjazvenie, najmä viditeľné na čele, lakťoch, kolenách a členkoch. Zaznamenáva sa výrazná zraniteľnosť kože so sklonom ku krvácaniu, zlé hojenie rán. Vyskytujú sa subkutánne nádorovité elementy, najmä v oblasti holene, pseudotumory podobné molusku a kŕčové žily. U tehotných žien s týmto ochorením je častý predčasný pôrod v dôsledku ruptúry plodovej vody.

Patomorfológia. Výrazné je stenčenie dermy (približne o polovicu). Veľkosti zväzkov kolagénových vlákien sú nerovnomerné, ich orientácia je narušená v dôsledku voľného usporiadania vlákien vo zväzkoch, ich lom v prechádzajúcom svetle je znížený. Skenovacia elektrónová mikroskopia odhalila narušenie ich orientácie, plsťovité prepletenie, stratu kompaktnosti štruktúry, zhrubnutie. Transmisná mikroskopia odhalila zväčšenie priemerného priemeru kolagénových vlákien, nerovnomernosť veľkosti a tvaru fibríl v prierezoch, prítomnosť jednotlivých obrovských fibríl, niekedy rozdelených na jednotlivé mikrofibrily. Vlákna sú často skrútené pozdĺž osi, ale normálna periodicita je zachovaná. Dystrofické zmeny fibroblastov sa prejavujú vo forme zmenšenia ich veľkosti, počtu cytoplazmatických výrastkov, slabého vývoja endoplazmatického retikula a vakuolizácie cytoplazmy. Takéto zmeny kolagénových vlákien spôsobujú nadmernú rozťažnosť kože. Predpokladá sa, že k narušeniu štruktúry fibríl dochádza v štádiu ich agregácie a tvorby zosieťovania, čo môže byť spôsobené jednak narušením enzymatickej regulácie syntézy fibrínu, jednak zmenami v zložení zložiek hlavnej látky dermy, ktoré modulujú syntézu.

Syndróm typu II - tzv. mierny typ, sa vyznačuje rovnakými príznakmi ako závažný typ, ale výrazne menej výrazným. Rozťažnosť kože je zvýšená iba o 30 % v porovnaní s normou. Zvýšená pohyblivosť sa pozoruje iba v kĺboch rúk a nôh, tvorba jaziev a sklon ku krvácaniu sú slabo vyjadrené.

Patomorfológia. Hrúbka dermy je blízka normálnej. Skenovacia elektrónová mikroskopia odhalila zníženie hrúbky kolagénových vlákien a transmisná mikroskopia odhalila prítomnosť významného počtu kolagénových vlákien s rozbitými koncami, hoci ich štruktúra sa javí ako normálna, detekujú sa jednotlivé fibrily s veľkým priemerom.

Syndróm III. typu - benígna hypermobilita, dedičná aj autozomálne dominantne. Hlavným klinickým znakom je zvýšená pohyblivosť kĺbov, ktorá je generalizovaná („hadí muž“), v dôsledku čoho sú časté ortopedické komplikácie a deformácie kostry. Hyperelasticita kože je slabo vyjadrená, tvorba jaziev, ako aj zvýšená krehkosť ciev, sú vyjadrené minimálne.

Patomorfológia. Histologický obraz kože je blízky normálu, elektrónová mikroskopia odhalila zmeny podobné zmenám pri typoch I a II syndrómu, ale výrazné v menšej miere - chýbajú obrovské kolagénové vlákna a zmeny fibríl sa vyskytujú zriedkavo.

Prezentované údaje naznačujú podobnosť klinických a morfologických parametrov prvých troch typov syndrómu Černogubov-Ehlers-Danlos, čo nám umožňuje súhlasiť s názorom na ich spoločnú povahu.

Syndróm typu IV je ekchymotický, najvzácnejší a najzávažnejší. Bolo zistené, že tento typ je geneticky heterogénny, boli opísané dominantne aj recesívne dedičné varianty. Kožné prejavy sú vo všetkých variantoch podobné. Hyperelasticita kože môže byť minimálna. Vzhľad pacienta je charakteristický: jemné črty tváre, veľké oči, tenký nos, skorá tvorba vrások na tvári a končatinách (akrogéria). Koža je tenká a bledá s priesvitnými podkožnými cievami, na dotyk mäkká a zamatová, na rukách nápadne atrofická. V oblasti kostných výbežkov sú viditeľné tenké, pigmentované jazvy, ktoré odlišujú tento typ syndrómu od ostatných. Nadmerná pohyblivosť kĺbov je obmedzená na prsty. Hlavným klinickým príznakom tohto typu je sklon ku krvácaniu. U pacientov sa ľahko vyvíjajú ekchymózy, často rozsiahle pri najmenšom poranení, a spontánne sa tvoria hematómy, najmä na končatinách a vo vnútorných orgánoch. V niektorých prípadoch sa pozorujú ruptúry veľkých ciev vrátane aorty. Niekedy sa u pacientov zistí hernia tráviaceho traktu, prolaps konečníka, spontánne ruptúry dutých orgánov.

Pre recesívny variant syndrómu je typickejší komplikovaný priebeh, dominantný je menej závažný. Vzhľadom na možnosť komplikácií, ako sú ruptúry aorty a dutých orgánov, ktoré sa zvyčajne vyskytujú v tretej dekáde života a vedú k úmrtiu, je nevyhnutná včasná genetická konzultácia a prenatálna diagnostika tohto ochorenia.

Patomorfológia. Hrúbka kože pri type IV tohto syndrómu je znížená o 2/3. Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie odhalilo, že zväzky kolagénových vlákien sú menšie ako normálne a fragmentované. Hrúbka kolagénových fibríl je nerovnomerná, často menšia ako normálne, s veľkým počtom fibríl s priemerom 60 nm. V hlavnej substancii dermy sa nachádzajú zhluky jemnozrnných a vláknitých látok, proteoglykánov. Prudko rozšírené endoplazmatické retikulum fibroblastov obsahuje jemnozrnné látky. Pri štúdiu elektroforetickými a peptidovými analytickými metódami s použitím štiepenia kolagénu kyanidom brómom sa zistilo, že koža pacientov s kolagénom typu III obsahuje výrazne menšie množstvo v porovnaní s normou. Poškodenie kože a kĺbov je spojené najmä so znížením obsahu kolagénu typu I, ktorý v nich normálne prevláda. Zvláštnosťou syndrómu Černogubov-Ehlers-Danlos typu IV je porucha kolagénu typu III, ktorého obsah je v porovnaní s kolagénom typu I v cievach a orgánoch tráviaceho traktu výrazne vyšší ako v koži.

Syndróm typu V - X-viazaný recesívny, charakterizovaný výraznejšou hyperelasticitou kože v porovnaní s inými typmi, pričom hypermobilita kĺbov je mierna. Tendencia k tvorbe ekchymózy a krehkosť kože sú mierne vyjadrené.

Patomorfológia. Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie kože odhalilo podobnosť zmien so zmenami pri syndróme typu I. Biochemicky bol v jednom prípade zistený defekt lyzínoxidázy - enzýmu zapojeného do agregácie kolagénových mikrofibríl a tvorby priečnych väzieb, ktoré spájajú mikrofibrily a kolagénové fibrily mimo bunky. V iných prípadoch nebol tento defekt zistený.

Syndróm typu VI je očný a dedí sa autozomálne recesívne. Tento typ sa vyznačuje hyperelasticitou kože, sklonom ku krvácaniu, pohyblivosťou kĺbov a nízkym vzrastom pacientov. Zvyčajne sú prítomné deformity kostry, ako je konská noha, ťažká kyfoskolióza a svalová slabosť. Porucha štruktúry spojivového tkaniva očí vedie k myopii, keratokonusu, mikrokornei, glaukómu, odlúčeniu sietnice, krehkosti bielka a rohovky s možnosťou ich ruptúry. Bola zistená nedostatočná produkcia hydroxylyzínu a predpokladá sa porucha alebo mutácia lyzínhydroxylázy, enzýmu, ktorý hydroxyluje lyzín v intracelulárnej fáze biosyntézy kolagénu počas tvorby trojitej špirály z polypeptidových pro-a-reťazcov. Bol opísaný súčasný pokles pomeru kolagénu typu III a I, čo naznačuje heterogenitu syndrómu typu VI.

Syndróm typu VII - vrodená mnohopočetná artrochaláza, dedičná autozomálne recesívnym a autozomálne dominantným spôsobom. Hlavným klinickým prejavom je hypermobilita kĺbov s častými habitutálnymi dislokáciami, čo ho približuje k syndrómu typu III. Akumulácia prokolagénu sa prejavuje v derme. Bol zistený defekt prokolagénovej peptidázy - enzýmu, ktorý štiepi terminálne peptidy protofibríl vylučovaných fibroblastmi počas tvorby mikrofibríl.

Syndróm typu VIII - s ťažkou parodontózou, dedený autozomálne dominantne, hoci existuje aj náznak autozomálne recesívneho typu dedičnosti. Koža je krehká, mierna hypermobilita kĺbov, mierna hyperextenzibilita a zvýšená krvácavosť kože, zaznamenávajú sa kožné zmeny typu lipoidnej nekrobiózy, ťažká parodontóza s predčasnou stratou zubov.

Syndróm typu X sa dedí autozomálne recesívne. Klinicky sa prejavuje mierna hyperelasticita a zvýšená pohyblivosť kĺbov, pásovitá atrofia kože (strie). Bola odhalená porucha agregácie krvných doštičiek spojená s kvantitatívnou alebo kvalitatívnou poruchou fibronektínu, pravdepodobne jeho a-granúl obsiahnutých v krvných doštičkách.

Syndróm typu XI sa dedí autozomálne dominantným spôsobom, klinicky sa vyznačuje opakovanými vykĺbeniami kĺbov, najmä vykĺbením ramena, časté sú vykĺbenia pately a menej často sa pozoruje vrodené vykĺbenie bedrového kĺbu. Kožné príznaky sú slabo vyjadrené. Biochemická porucha spočíva v porušení funkcie plazmatického fibronektínu.

Histogenéza. Klinické prejavy syndrómu Černogubov-Ehlers-Danlos sú založené na poruche štruktúry kolagénových fibríl. Schopnosť vlákien naťahovať sa je spojená s tvorbou kovalentných priečnych väzieb medzi mikrofibrilami a závisí aj od veľkosti a integrity zväzkov vlákien. Morfologické poruchy sa prejavujú štiepením jednotlivých fibríl, nerovnomernosťou ich priemeru a zmenami hustoty fibríl vo vláknach. Porucha tvorby priečnych väzieb je zrejme prítomná pri všetkých typoch syndrómu. Ich tvorba je konečnou fázou biosyntézy kolagénu a porucha akéhokoľvek článku biosyntézy môže viesť k tvorbe defektných vlákien. Niektoré poruchy sú už teraz známe - deficit lyzínoxidázy u typu V, lyzínhydroxylázy - u typu VI, prokolagénpeptidázy - u typu VII. Metabolické poruchy nie sú vždy spojené s poruchami enzýmov biosyntézy kolagénu; môžu byť spôsobené faktormi mikroprostredia, ktorého určité zloženie zabezpečuje normálnu biosyntézu.

Prejavy syndrómu sú veľmi rozmanité a nie vždy je možné klinicky určiť typ syndrómu. Klinická variabilita je zrejme spojená s heterogenitou kolagénu. Pri syndróme typu IV sa teda zistila nedostatočná produkcia kolagénu typu III a pri typoch IV sa zistili morfologické zmeny kolagénu typu I. Biochemické a morfologické stanovenie iných typov kolagénu (v súčasnosti sa rozlišuje 7 rôznych typov) pri syndróme Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos sa nevykonalo.