Cholestáza: príznaky

Vedúce príznaky cholestázy (akútnej i chronickej) sú svrbenie kože a malabsorpcia. Pri chronickej cholestázy pozorovaná ochorenie kostí (pečeňové osteodystrofia), cholesterolu vklady (xantomů, xanthelasmata) a pigmentáciu pokožky v dôsledku nahromadenia melanínu. Na rozdiel od pacientov s hepatocelulárnou chorobou sú slabosť a únava netypické. Pri objektívnom výskume sa pečeň zvyčajne zvyšuje s hladkým okrajom, kondenzovaným, bezbolestným. Splenomegália nie je charakteristická, ak nie je biliárna cirhóza a portálna hypertenzia. Výkaly sú vyblednuté.

[1], [2], [3], [4], [5]

Svrbenie kože a žltačka

Svrbenie kože a žltačky sa objavujú s veľmi výrazným poškodením funkcie vylučovania hepatocytov.

Svrbenie kože s cholestatickým syndrómom je spôsobené pruritogénmi syntetizovanými v pečeni, ako aj endogénnymi zlúčeninami opiátov, ktoré ovplyvňujú centrálne neurotransmiterové mechanizmy. Pravdepodobne určitou úlohou vo výskyte svrbenia kože je nahromadenie žlčových kyselín v krvi a podráždenie nervových zakončení kože. Neexistuje však žiadna prísna priama korelácia medzi intenzitou svrbenia kože a hladinou žlčových kyselín v krvi. Svrbenie kože v syndróme cholestázy môže byť veľmi výrazné, dokonca aj bolestivé, spôsobí, že pacienti sú podráždení, narúšajú spánok, spôsobujú neustále poškriabaniu. Koža poškriabaniu určených viac, odreniny, ktoré môžu nakaziť, zahustený kože vysušuje (čo prispieva k vitamín rozpustný v tukoch nedostatok, je absorpcia, ktoré v cholestázy porušil).

Predpokladá sa, že svrbenie v cholestáza spôsobujú zlúčeniny normálne vylučuje do žlče a môžu byť syntetizované v pečeni (To je indikované zmiznutie svrbenie na svorke zlyhanie pečene fáze). Použitie cholestyramínu je účinné, ale liek má schopnosť viazať mnohé zlúčeniny, čo neumožňuje izoláciu konkrétneho činidla zodpovedného za vznik svrbenia.

Zvýšená pozornosť sa venuje zlúčeninám, ktoré môžu spôsobiť svrbenie pokožky ovplyvnením centrálnych neurotransmiterových mechanizmov. Údaje z experimentálnych štúdií na zvieratách a výsledky testov na lieky naznačujú úlohu endogénnych opioidných peptidov pri vývoji pruritu. U zvierat s cholestázou sa stav analgézie vyvíja v dôsledku akumulácie endogénnych opiátov, ktoré môžu byť eliminované naloxónom. Závažnosť svrbenia u pacientov s cholestázou sa zníži pri liečbe naloxónom. Antagonista receptorov 5-HT3-serotonínu ondansetron tiež znižuje svrbenie u pacientov s cholestázou. Je potrebné ďalšie vyšetrenie patogenézy svrbenia kože a hľadanie účinných a bezpečných metód na boj proti tomuto bolestivému, niekedy oslabujúcemu symptómu cholestázy.

Žltačka sa môže objaviť súčasne s cholestázou a niekedy sa spojí neskôr. Hlavnou príčinou žltačky je porušenie vylučovania bilirubínu a jeho vstup do krvi. Nadbytočný bilirubín v krvi spôsobuje vhodné farbenie kože. Pri dlhšom syndróme cholestázy môže žltačka nadobudnúť zelenkavý alebo tmavý odtieň olív. Zvyčajne sa zjavná žltačka kože a viditeľných slizníc objaví na hladine bilirubínu v krvi 50 μmol / l a vyššej.

V zriedkavých prípadoch s takzvanou disociovanou cholestázou nemožno vylučovať bilirubín a nie je žltačka.

Koža Xanthoma

Xantóm kože - pomerne častý a charakteristický marker cholestázy. Xantómy sú ploché alebo mierne vyvýšené nad kožou tvorby žltej mäkkej konzistencie. Obyčajne sa nachádzajú okolo očí (v hornej časti očných viečok - xanthelazmy), v palmových záhyboch, pod mliečnymi žľazami, na krku, hrudníku, chrbte. Xantóm vo forme tuberkulóz môže byť umiestnený na povrchu extenzie veľkých kĺbov v zadku. Možno dokonca aj porážku nervov, mušlí šliach, kostí. Xantómy sú spôsobené oneskorením lipidov v tele, hyperlipidémiou a depozíciou lipidov v pokožke. Obvykle sa objavujú xantómy s hypercholesterolémiou presahujúcou 11 mmol / l a existujú 3 mesiace alebo viac. Pri eliminácii príčiny cholestázy a normalizácii hladiny cholesterolu môžu xantómy zmiznúť.

Xantóm kože sa rozvíja v pomere k hladine sérových lipidov. Vzhľad xantómu predchádza predĺžené (viac ako 3 mesiace) zvýšenie hladiny sérového cholesterolu o viac ako 11,7 μmol / l (450 mg%). Xantómy zmiznú pri vyriešení cholestázy a normalizácie hladiny cholesterolu alebo v terminálnom štádiu hepatálnej insuficiencie.

Ahoia calla a steatorea

Syndróm cholestáza cal zmene farby, biela (acholia), vzhľadom k absencii ňom sterkobilinogena, ktorý je vytvorený v hrubom čreve v dôsledku neprítomnosti v žlči Prichádzajúce 12-dvanástnika. Súčasne narušený a absorpcie tuku v tenkom čreve (v dôsledku nedostatku žlčových kyselín), čo vedie k steatorrhea ( "tuk" CAL).

Steatorrhea spôsobené deficitom solí žlčových kyselín v črevnom lumen potrebných pre absorpciu tukov a vitamínov rozpustných v tukoch A, D, K, E, a zodpovedá závažnosti žltačky. Neexistuje primerané micelárne rozpúšťanie lipidov. Kreslo sa stáva tekutým, mierne zafarbené, objemné, urážlivé. Farbou výkalov je možné posúdiť dynamiku obštrukcie žlčových ciest (úplné, prerušované, rozlíšenie).

Výrazné a dlhotrvajúce narušenie vstrebávania tuku prispieva k rozvoju straty hmotnosti.

[6], [7]

Nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch

Pri syndróme cholestázy sa zhoršuje absorpcia vitamínov A, D, E, K rozpustných v tukoch a objavujú sa klinické príznaky zodpovedajúcej hypovitaminózy.

Nedostatok vitamínu D vedie k vzniku takzvanej hepatálnej osteodystrofie. Tiež to uľahčuje súčasné zníženie absorpcie vápnika v čreve. Pečeňové osteodystrofia prejavuje kostnej lézie, difúzne vývoj osteoporózy, ktorý sa vyznačuje tým, bolesť kostí chrbtice, objaví ľahko zlomené kosti, najmä rebrá, stavcov kompresia zlomeniny.

Rozvoj osteoporózy zahŕňa nielen nedostatok vitamínu D a porušenie intestinálnej absorpcie vápnika, ale aj faktory, ako je nadprodukcia parathormónu, neadekvátne sekrécie kalcitonínu, zníženie proliferácie osteoblastov pod vplyvom prebytku bilirubínu.

Nedostatok vitamínu K sa prejavuje znížením hladiny protrombínu v krvi a hemoragického syndrómu.

Nedostatok vitamínu E sa prejavuje dysfunkciu mozočku (cerebelárne ataxia), periférna neuropatia (necitlivosť, pocit pálenia v nohách, slabosť svalov nôh, zníženú citlivosť a šľachových reflexov), degenerácia sietnice.

Klinické príznaky nedostatku vitamínu E sú najčastejšie pozorované u detí a významne menej často u dospelých.

Nedostatok vitamínu A sa prejavuje suchosťou a zmenšovaním kože (najmä v dlani) a zhoršením zraku v tme (redukcia temnej adaptácie - "nočná slepota").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Tvorba kameňov v žlčových cestách

Pri dlhodobej existencii cholestázy sa môže pozorovať tvorba kameňov v žlčových cestách. Klinická a inštrumentálna diagnostika. Možná komplikácia cholelitiázy s bakteriálnou cholangitídou, ktorej hlavnými príznakmi sú bolesť v pravom hornom kvadrante, horúčka so zimnicami, zväčšenie pečene).

Hepatálna osteodystrofia

Porážka kostí je komplikáciou chronických ochorení pečene, najmä cholestatickej, v ktorej je najdôkladnejšie študovaná. V kostiach a zlomeninách sú bolesti. Pravdepodobnými príčinami sú osteomalácia a osteoporóza. Štúdie s primárnou biliárnou cirhózou a primárnou sklerotizujúcou cholangitídou ukázali, že vo väčšine prípadov je poškodenie kosti spôsobené osteoporózou, aj keď osteomalácia má určitú hodnotu.

Kostná lézia sa prejavuje bolesťou chrbta (zvyčajne v hrudnej alebo bedrovej chrbtici), zníženým rastom, stláčaním stavcov, zlomeninami s minimálnymi poraneniami, najmä rebrami. Rádiografia chrbtice nám umožňuje zistiť zníženie hustoty a zlomeniny kompresie vertebrálnych teliesok.

Minerálna hustota kostného tkaniva sa môže stanoviť metódou dvojitého absorpčného fotometria. U 31% z 123 žien s primárnou biliárnou cirhózou sa táto metóda použila na zistenie závažného poškodenia kosti. V budúcnosti 7% malo zlomeniny. Zníženie kostnej minerálnej hustoty bolo tiež zistené u pacientov s ďalekosiahlou primárnou sklerotizujúcou cholangitídou so zvýšenou hladinou bilirubínu.

Patogenéza poškodenia kosti nie je úplne špecifikovaná. Zahŕňa niekoľko faktorov. Normálna štruktúra kostného tkaniva je udržiavaná rovnováhou dvoch odlišne orientovaných procesov: resorpcia kosti pomocou osteoklastov a tvorba novej kosti osteoblastmi. Rekonštrukcia kostného tkaniva začína poklesom počtu buniek neaktívnych kostných zón. Osteoklasty, resorbujúce kosť, tvoria lacuny. Neskôr sa tieto bunky zmiešajú s osteoblastmi, ktoré vyplňujú lacunu novou kostnou (osteoidnou), kolagénovou a inými matricovými proteínmi. Potom dochádza k mineralizácii osteoidov závislej od vápnika a preto závislej od vitamínu D. Metabolické kostné poruchy zahŕňajú dve hlavné formy: osteomaláciu a osteoporózu. Pri osteoporóze sa pozoruje strata kostného tkaniva (matrica a minerálne prvky). Osteomalacia ovplyvňuje mineralizáciu osteoidu. Overenie kostných porúch pri chronickej cholestáze sa uskutočnilo pomocou biopsie a skúmaním kostného tkaniva pomocou špeciálnych techník.

Štúdie ukázali, že vo väčšine prípadov je hepatálna osteodystrofia reprezentovaná osteoporózou. Pri chronických cholestatických ochoreniach sa zistilo zníženie tvorby novej kosti a zvýšenie resorpcie kostného tkaniva. Predpokladá sa, že v skorom, pred-cirhotickom štádiu lézie dochádza k narušeniu procesu tvorby kostí, zatiaľ čo v cirhóze dochádza k zvýšeniu resorpcie. U žien, ktoré nemajú ochorenie pečene, sa pri menopauze posilňujú procesy tvorby novej kosti a resorpcie kostného tkaniva s prevahou druhého kostného tkaniva. Môže hrať úlohu pri poškodení kosti v primárnej biliárnej cirhóze u žien v menopauze.

Príčina osteoporózy u chronických cholestatických ochorení pečene nebola úplne stanovená. Patogenetický význam môže mať mnoho faktorov, ktoré sa podieľajú na metabolizme kostného tkaniva: vitamín D, kalcitonín, paratyroidný hormón, rastový hormón, pohlavné hormóny. Stav kostí u pacientov s chronickou cholestázou je ovplyvnený vonkajšími faktormi, ako je obmedzená pohyblivosť, podvýživa, pokles svalovej hmoty. Úroveň vitamínu D sa znižuje v dôsledku porušenia absorpcie, nedostatočného príjmu z potravy, nedostatočného vystavenia slnečnému žiareniu. Avšak liečba vitamínom D neovplyvňuje stav kostného tkaniva. Nie sú porušené procesy aktivácie vitamínu D v pečeni (25-hydroxylácia) a v obličkách (1-hydroxylácia).

V nedávnych štúdiách bol preukázaný pokles proliferácie osteoblastov plazmou odvodenou od pacientov s žltačkou; s inhibičným účinkom nekonjugovaného bilirubínu, ale nie žlčových kyselín | Tieto údaje nám umožňujú vysvetliť poruchy tvorby kostného tkaniva pri chronickej cholestáze, ale vyžadujú ďalšie potvrdenie.

Liečba kyselinou ursodeoxycholovou nezabraňuje strate kostnej hmoty u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Po transplantácii pečene sa hustota kostí zvyšuje až po 1 až 5 rokoch. Počas prvého roka sa spontánne zlomeniny často pozorujú u 35% pacientov s primárnou sklerotizujúcou cholangitídou. Možno jedným z dôvodov vysokého výskytu zlomenín je použitie kortikosteroidov na účely imunosupresie. Úroveň vitamínu D sa nevráti do normálu niekoľko mesiacov po transplantácii. V tejto súvislosti sa odporúča substitučná liečba.

Určenie hladiny vitamínu D u pacientov s chronickou cholestázou je veľmi dôležité, pretože osteomalácia je napriek zriedkavosti ľahko liečiteľná. V štúdii izoenzýmov alkalickej fosfatázy v sére môže byť okrem pečeňovej frakcie enzýmu zvýšená aj kostná frakcia. Pri hladine vápnika a fosforu v sére nie je možné predvídať vývoj kostných zmien. Rádiografia odhaľuje zmeny, ktoré sú charakteristické pre osteomaláciu: pseudo-zlomeniny, Loozer zóny. Rádiografia rúk odhaľuje zriedenie kostného tkaniva. Pri kostných biopsiách sú identifikované široké nekalcifikované osteoidné hmoty obklopujúce trabekuly. Dôvody poklesu hladín vitamínu D sú početné. Pacienti s chronickou cholestázou netrvajú vo slnečných lúčoch dostatok času, pozorujú nedostatočnú diétu. Pri steatoreu, zhoršená absorpcia sa môže zhoršiť dlhodobým užívaním cholestyramínu.

Ďalším prejavom kostnej patológie je bolestivá osteoartropatia na členkách a zápästiach - nešpecifická komplikácia chronických ochorení pečene.

Metabolické poruchy medi

Približne 80% medi odsaje sa normálne žlčou a stolicou odstránený. Vo všetkých formách cholestázy, no najmä chronická (napr., Primárne biliárna cirhóza, primárna sklerotizujúca cholangitída, biliárna atrézia), dochádza k hromadeniu medi v pečeni ako koncentrácie, typické pre Wilsonova choroba, alebo je dokonca vyššia ako. V zriedkavých prípadoch, môže byť detekovaný pigmentované rohovky prstencový krúžok Kaiser-Fleischer.

Ukladanie medi v pečeni sa zistí počas histochemického vyšetrenia (farbenie s rhodanínom) a dá sa kvantifikovať biopsiou. Pri farbení s orseínom sa zistil proteín viažuci meď. Tieto metódy nepriamo potvrdzujú diagnózu cholestázy. Meď, akumulujúca sa v cholestáze, zjavne nemá hepatotoxický účinok. Elektrónová mikroskopia deteguje meď v elektrón-hustých lysozómoch, ale zmeny v organelách spojených s účinkom cytosolovej medi nie sú charakteristické pre Wilsonovu chorobu. Pri cholestáze sa meď hromadí vnútri hepatocytov v netoxickej forme.

Vývoj hepatocelulárnej nedostatočnosti

Pečeňová pečeňová nedostatočnosť sa vyvíja pomaly, funkcia pečene s cholestázou zostáva dlhší čas. Zlyhanie pečene je spojené s trvaním žltačky 3-5 rokov; Dôkazom toho je rýchle zvýšenie žltačky, výskyt ascitu, edém, zníženie hladiny albumínu v sére. Kožné svrbenie sa znižuje, krvácanie sa nedá liečiť parenterálnym podaním vitamínu K. V konečnom štádiu sa rozvinie hepatálna encefalopatia.

Mikrozomálna oxidácia liekov. U pacientov s intrahepatálnou cholestázou je pokles obsahu cytochrómu P450 úmerný závažnosti cholestázy.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Extrahepatálne príznaky cholestázy

Okrem týchto jasných funkcií je žltačka, svrbenie, cholestázy pozorovaných v iných, menej významných prejavov študované predovšetkým v obštrukciou žlčových ciest. V prípade oslabenia pacienta môžu nastať vážne komplikácie (dehydratácia, strata krvi, operácie, lekársko-diagnostické manipulácie). Zmení sa činnosť kardiovaskulárneho systému, vaskulárne reakcie sa porušujú ako reakcia na arteriálnu hypotenziu (vazokonstrikcia). Citlivosť obličiek na škodlivý účinok arteriálnej hypotenzie a hypoxie sa zvyšuje. Porušila obranné reakcie tela na sepsu, hojenie rán. Zvýšenie protrombínového času sa koriguje zavedením vitamínu K, ale príčinou porúch koagulácie môže byť dysfunkcia doštičiek. Sliznica žalúdka sa stáva náchylnejšou na ulceráciu. Dôvody týchto zmien sú rôzne. Glandové kyseliny a bilirubín narúšajú metabolizmus a funkciu buniek. Zmena zloženia sérových lipidov ovplyvňuje štruktúru a funkciu membrán. Endotoxémia môže mať škodlivý účinok. Tak, metabolické a funkčné abnormality u pacientov s ťažkou žltačky a cholestázy, za určitých podmienok (chirurgia, lekárske diagnostické manipulácia), môže viesť k akútne zlyhanie obličiek, krvácanie, sprevádzaný zlé hojenie rán a vysoké riziko vzniku sepsy.

Medzi vzácne dedičné formy cholestázy patrí Sumerskillov syndróm a choroba (syndróm) Byler.

Sammerskilla syndróm - benígne recidivujúce familiárna cholestáza je charakterizovaný opakovanými epizódami holsstaticheskoy žltačku, od raného detstva a priaznivý priebeh (bez výsledku v cirhózy).

Choroba (syndróm) Baylera - progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza, vzhľadom k patológii génu na chromozóme XVIII, vyznačujúci sa tým fatálne priebeh s počiatkom tvorby biliárnej cirhózy a smrti.

Intrahepatálna cholestáza tehotných žien je benígne ochorenie, ktoré sa vyvíja počas tehotenstva a prejavuje sa syndrómom cholestázy.

Patogenéza ochorenia je spôsobená zvýšenou sekréciou progesterónu, estrogénov, placentárnych hormónov a vysokej syntézy cholesterolu v pečeni. Je možné, že tehotenstvo predisponuje k výskytu skôr existujúcich genetických defektov sekrécie žlče. Intrahepatálna cholestáza gravidných žien sa vyvíja v posledných mesiacoch tehotenstva a prejavuje sa žltačkou, svrbením kože a laboratórnymi príznakmi cholestázy. 

Histologické vyšetrenie pečene odhaľuje centrolobulárnu cholestázu bez nekrózy hepatocytov.

V posledných rokoch sa diskutuje o syndróme "ohrozených žlčovodov ". Zahŕňa choroby charakterizované znížením žlčovodov:

• primárna biliárna cirhóza pečene;
• primárna sklerotizujúca cholangitída;
• autoimunitná cholangitída (klinicky a morfologicky korešponduje s primárnou biliárnou cirhózou, ale líši sa od neho v neprítomnosti antimitochondriálnych protilátok);
• Cholangitída známej etiológie (s cytomegalovírusovou infekciou, kryptosporidóza, proti stavom imunodeficiencie vrátane AIDS);
• recidivujúca bakteriálna cholangitída s infekciou cystov intrahepatálnych kanálikov (s Caroliho chorobou);
• vrodená atrézia alebo hypoplázia žlčových ciest;
• Cholestáza primovikrosy a isarkoidózy.

[20], [21], [22]