Žltačka

Žltačka je žlté sfarbenie kože a slizníc spojené s hromadením bilirubínu v nich v dôsledku hyperbilirubinémie. Výskyt žltačky je vždy spojený s poruchou metabolizmu bilirubínu.

Keďže pečeň hrá primárnu úlohu v metabolizme bilirubínu, žltačka sa tradične klasifikuje ako typický závažný pečeňový syndróm, hoci v niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť aj bez ochorenia pečene (napríklad pri masívnej hemolýze). Syndróm žltačky je spôsobený zvýšením obsahu bilirubínu v krvi (hyperbilirubinémia) nad 34,2 μmol/l (2 mg/dl), keď sa hromadí v koži, slizniciach a sklére. Žltnutie kože, hlavný vonkajší prejav hyperbilirubinémie, môže byť spôsobené aj inými faktormi - karoténom (príjem vhodnej potravy, ako je mrkva, paradajky), chinakrínom, soľami kyseliny pikrovej, ale v týchto prípadoch nedochádza k zafarbeniu skléry.

Z klinického hľadiska je dôležité mať na pamäti, že sfarbenie rôznych oblastí závisí od stupňa hyperbilirubinémie: ako prvé sa objaví žltnutie bielka, sliznice spodnej strany jazyka a podnebia, potom zožltne tvár, dlane, chodidlá a celá koža. Niekedy môže existovať rozdiel medzi hladinou bilirubínu a stupňom žltačky: napríklad žltačka je menej nápadná pri súčasnej prítomnosti hypoonkotického edému, anémie, obezity; naopak, chudé a svalnaté tváre sú žltšie. Je zaujímavé, že pri kongestívnom ochorení pečene, ak sa vyskytne hyperbilirubinémia, žltne prevažne horná polovica tela.

Pri dlhšie trvajúcej hyperbilirubinémii sa ikterické sfarbenie stáva zelenkastým (oxidácia bilirubínu v koži a tvorba biliverdínu) až bronzovo-čiernym (melanojaundóza).

Hyperbilirubinémia je dôsledkom porúch v jednom alebo viacerých článkoch metabolizmu bilirubínu. Rozlišujú sa nasledujúce frakcie bilirubínu: voľný (nepriamy) alebo neviazaný (nekonjugovaný) a viazaný (priamy) alebo konjugovaný, ktorý sa delí na málo preskúmaný bilirubín I (monoglukuronid) a bilirubín II (diglukuronid-bilirubín). Na charakterizáciu metabolizmu bilirubínu sa zvyčajne používajú indikátory nekonjugovaného bilirubínu a konjugovaného bilirubínu II (diglukuronid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príčiny žltačky

Žltačka môže byť dôsledkom zvýšenej produkcie bilirubínu alebo ochorení hepatobiliárneho systému (hepatobiliárna žltačka). Hepatobiliárna žltačka môže byť dôsledkom hepatobiliárnej dysfunkcie alebo cholestázy. Cholestáza sa delí na intrahepatálnu a extrahepatálnu.

Zvýšená tvorba bilirubínu a hepatocelulárne ochorenia vedú k zhoršenej alebo zníženej konjugácii bilirubínu v pečeni a spôsobujú hyperbilirubinémiu v dôsledku nekonjugovaného bilirubínu. Zhoršené vylučovanie žlče vedie k hyperbilirubinémii v dôsledku konjugovaného bilirubínu. Hoci sa tieto mechanizmy zdajú byť odlišné, v klinickej praxi žltačka, najmä tá, ktorá je spôsobená hepatobiliárnymi ochoreniami, je takmer vždy výsledkom hyperbilirubinémie v dôsledku nekonjugovaného a konjugovaného bilirubínu (zmiešaná hyperbilirubinémia).

Pri niektorých poruchách sa pozoruje prevaha jednej alebo druhej frakcie bilirubínu. Nekonjugovaná hyperbilirubinémia v dôsledku zvýšenej tvorby bilirubínu môže byť dôsledkom hemolytických porúch; znížená konjugácia bilirubínu sa pozoruje pri Gilbertovom syndróme (mierna bilirubinémia) a Crigler-Najjarovom syndróme (závažná bilirubinémia).

Hyperbilirubinémia spôsobená konjugovaným bilirubínom v dôsledku zhoršeného vylučovania sa môže vyskytnúť pri Dubin-Johnsonovom syndróme. Konjugovaná hyperbilirubinémia spôsobená intrahepatálnou cholestázou môže byť dôsledkom hepatitídy, liekovej toxicity a alkoholického ochorenia pečene. Medzi menej časté príčiny patrí cirhóza, najmä primárna biliárna cirhóza, cholestáza v tehotenstve a metastatická rakovina. Konjugovaná hyperbilirubinémia spôsobená extrahepatálnou cholestázou môže byť dôsledkom choledocholitiázy alebo rakoviny pankreasu. Medzi zriedkavejšie príčiny patria striktúry spoločného žlčovodu (zvyčajne súvisiace s predchádzajúcou operáciou), duktálny karcinóm, pankreatitída, pankreatická pseudocysta a sklerotizujúca cholangitída.

Ochorenia pečene a obštrukcia žlčových ciest zvyčajne spôsobujú rôzne poruchy, sprevádzané zvýšením konjugovaného a nekonjugovaného bilirubínu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Stručný prehľad metabolizmu bilirubínu

Deštrukcia hému vedie k tvorbe bilirubínu (nerozpustného metabolického produktu) a iných žlčových pigmentov. Predtým, ako sa bilirubín môže vylúčiť žlčou, musí sa premeniť na vo vode rozpustnú formu. Táto premena prebieha v piatich fázach: tvorba, transport v krvnej plazme, príjem v pečeni, konjugácia a vylučovanie žlčou.

Tvorba. Denne sa tvorí približne 250 – 350 mg nekonjugovaného (neviazaného) bilirubínu; 70 – 80 % sa tvorí počas rozpadu červených krviniek a 20 – 30 % v kostnej dreni a pečeni z iných hemeových proteínov. Hemoglobín sa rozkladá na železo a biliverdín, ktorý sa premieňa na bilirubín.

Transport. Nekonjugovaný (nepriamy) bilirubín nie je rozpustný vo vode a transportuje sa viazaný na albumín. Nemôže prejsť cez glomerulárnu membránu obličiek a dostať sa do moču. Za určitých podmienok (napr. acidóza) sa väzba s albumínom oslabuje a niektoré látky (napr. salicyláty, niektoré antibiotiká) súťažia o väzbové miesta.

Absorpcia v pečeni: Pečeň rýchlo absorbuje bilirubín.

Konjugácia. V pečeni sa nekonjugovaný bilirubín konjuguje, pričom vzniká prevažne bilirubín diglukuronid alebo konjugovaný (priamy) bilirubín. Táto reakcia, katalyzovaná mikrozomálnym enzýmom glukuronyltransferázou, vedie k tvorbe vo vode rozpustného bilirubínu.

Vylučovanie žlče. Malé kanáliky nachádzajúce sa medzi hepatocytmi sa postupne spájajú do žlčovodov, interlobulárnych žlčových ciest a veľkých pečeňových vývodov. Mimo portálnej žily sa samotný pečeňový vývod spája s žlčovodom a tvorí spoločný žlčovod, ktorý ústi do dvanástnika cez Vaterovu ampulu.

Konjugovaný bilirubín sa vylučuje do žlčových ciest spolu s ďalšími zložkami žlče. V čreve baktérie metabolizujú bilirubín na urobilinogén, z ktorého väčšina sa potom premení na sterkobilín, ktorý dodáva stolici hnedú farbu. Pri úplnej žlčovej obštrukcii stolica stráca svoju normálnu farbu a stáva sa svetlosivou (hlinitá stolica). Samotný urobilinogén sa reabsorbuje, zachytáva hepatocyty a opäť vstupuje do žlče (enterohepatálny obeh). Malé množstvo bilirubínu sa vylučuje močom.

Keďže konjugovaný bilirubín sa vylučuje močom, ale nekonjugovaný nie, bilirubinúria je spôsobená iba konjugovanou frakciou bilirubínu (napr. hepatocelulárna alebo cholestatická žltačka).

Diagnóza žltačky

V prípade žltačky by sa vyšetrenie malo začať diagnózou hepatobiliárnych ochorení. Hepatobiliárna žltačka môže byť dôsledkom cholestázy alebo hepatocelulárnej dysfunkcie. Cholestáza môže byť intrahepatálna alebo extrahepatálna. Diagnóza je rozhodujúca pre stanovenie príčiny žltačky (napríklad hemolýza alebo Gilbertov syndróm, ak nie je prítomná iná hepatobiliárna patológia; vírusy, toxíny, pečeňové prejavy systémových ochorení alebo primárne poškodenie pečene s hepatocelulárnou dysfunkciou; žlčové kamene pri extrahepatálnej cholestáze). Hoci laboratórne a inštrumentálne vyšetrenia majú v diagnostike veľký význam, väčšina chýb je výsledkom podhodnotenia klinických údajov a nesprávneho hodnotenia získaných výsledkov.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anamnéza

Nevoľnosť alebo vracanie predchádzajúce žltačke často naznačuje akútnu hepatitídu alebo obštrukciu žlčovodu kameňom; bolesti brucha alebo zimnica sa objavujú neskôr. Postupný rozvoj anorexie a malátnosti je zvyčajne charakteristický pre alkoholické ochorenie pečene, chronickú hepatitídu a rakovinu.

Keďže hyperbilirubinémia spôsobuje stmavnutie moču pred objavením sa viditeľnej žltačky, spoľahlivejšie to naznačuje hyperbilirubinémiu ako samotný výskyt žltačky.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Fyzikálne vyšetrenie

Mierna žltačka sa najlepšie vizualizuje vyšetrením bielka v prirodzenom svetle; zvyčajne je viditeľná, keď sérový bilirubín dosiahne 2 až 2,5 mg/dl (34 až 43 mmol/l). Mierna žltačka bez tmavého moču naznačuje nekonjugovanú hyperbilirubinémiu (najčastejšie spôsobenú hemolýzou alebo Gilbertovým syndrómom); závažnejšia žltačka alebo žltačka sprevádzaná tmavým močom naznačuje ochorenie hepatobiliárnych buniek. Príznaky portálnej hypertenzie alebo portosystémovej encefalopatie alebo kožné či endokrinné zmeny naznačujú chronické ochorenie pečene.

U pacientov s hepatomegáliou a ascitom naznačujú rozšírené jugulárne žily možnosť postihnutia srdca alebo konstrikčnej perikarditídy. Kachexia a nezvyčajne pevná alebo nodulárna pečeň s väčšou pravdepodobnosťou naznačujú rakovinu pečene ako cirhózu. Difúzna lymfadenopatia naznačuje infekčnú mononukleózu s akútnou žltačkou, lymfóm alebo leukémiu pri chronickej žltačke. Hepatosplenomegália pri absencii iných príznakov chronického ochorenia pečene môže byť spôsobená infiltratívnymi léziami (napr. lymfóm, amyloidóza alebo v endemických oblastiach schistosomiáza alebo malária ), hoci žltačka je pri takýchto ochoreniach zvyčajne nenápadná alebo chýba.

Laboratórny výskum

Mali by sa merať hladiny aminotransferázy a alkalickej fosfatázy. Mierna hyperbilirubinémia [napr. bilirubín < 3 mg/dl (< 51 μmol/l)] s normálnymi hladinami aminotransferázy a alkalickej fosfatázy často zodpovedá nekonjugovanému bilirubínu (napr. hemolýza alebo Gilbertov syndróm, a nie hepatobiliárne ochorenie). Stredne ťažká alebo ťažká hyperbilirubinémia, bilirubinúria alebo vysoké hladiny alkalickej fosfatázy alebo aminotransferázy naznačujú hepatobiliárne ochorenie. Hyperbilirubinémia spôsobená nekonjugovaným bilirubínom sa zvyčajne potvrdí frakcionáciou bilirubínu.

Podľa potreby by sa mali vykonať aj ďalšie krvné testy. Napríklad sérologické testy by sa mali vykonať pri podozrení na akútnu alebo chronickú hepatitídu, PT alebo INR pri podozrení na zlyhanie pečene, hladiny albumínu a globulínu by sa mali merať pri podozrení na chronické ochorenie pečene a antimitochondriálne protilátky pri podozrení na primárnu biliárnu cirhózu. V prípadoch izolovaného zvýšenia alkalickej fosfatázy by sa mali merať hladiny gama-glutamyltranspeptidázy (GGT); tieto enzýmy sú zvýšené pri hepatobiliárnom ochorení, ale vysoké hladiny alkalickej fosfatázy môžu byť spôsobené aj ochorením kostí.

Pri hepatobiliárnej patológii nie je ani stanovenie frakcií bilirubínu, ani stupeň zvýšenia bilirubínu užitočné v diferenciálnej diagnostike hepatocelulárnej patológie a cholestatickej žltačky. Zvýšenie hladín aminotransferáz o viac ako 500 jednotiek naznačuje hepatocelulárnu patológiu (hepatitídu alebo akútnu hypoxiu pečene) a neúmerné zvýšenie alkalickej fosfatázy (napr. alkalická fosfatáza vyššia ako 3 ULN a aminotransferáza nižšia ako 200 jednotiek) naznačuje cholestázu. Infiltrácia pečene môže tiež viesť k neúmernému zvýšeniu hladín alkalickej fosfatázy v porovnaní s aminotransferázami, ale hladiny bilirubínu sa zvyčajne nezvyšujú alebo sa zvyšujú len mierne.

Keďže izolované ochorenie hepatobiliárnej žlčových ciest zriedkavo spôsobuje hladiny bilirubínu vyššie ako 30 mg/dl (> 513 μmol/l), vyššie hladiny bilirubínu zvyčajne odrážajú kombináciu závažného ochorenia hepatobiliárnej žlčovej žľazy a hemolýzy alebo renálnej dysfunkcie. Nízke hladiny albumínu a vysoké hladiny globulínov naznačujú skôr chronické ako akútne ochorenie pečene. Zvýšené PT alebo INR, ktoré klesá s vitamínom K (5 – 10 mg intramuskulárne počas 2 – 3 dní), naznačuje skôr cholestázu ako hepatocelulárne ochorenie, ale nie je to definitívny znak.

Inštrumentálne vyšetrenie umožňuje lepšiu diagnostiku infiltratívnych zmien v pečeni a príčin cholestatickej žltačky. Abdominálna ultrasonografia, CT alebo MRI sa zvyčajne vykonávajú okamžite. Tieto vyšetrenia dokážu odhaliť zmeny v žlčových cestách a ložiskové lézie pečene, ale sú menej informatívne pri diagnostike difúznych hepatocelulárnych zmien (napr. hepatitída, cirhóza). Pri extrahepatálnej cholestáze poskytuje endoskopická alebo magnetická rezonančná cholangiopankreatografia (ERCP, MRCP) presnejšie posúdenie žlčových ciest; ERCP tiež poskytuje liečbu obštrukcie (napr. odstránenie kameňa, stentovanie striktúry).

Biopsia pečene sa zriedkavo používa na priamu diagnostiku žltačky, ale môže byť užitočná pri intrahepatálnej cholestáze a niektorých typoch hepatitídy. Laparoskopia (peritoneoskopia) umožňuje vyšetrenie pečene a žlčníka bez potreby traumatickej laparotómie. Nevysvetliteľná cholestatická žltačka odôvodňuje laparoskopiu a niekedy diagnostickú laparotómiu.