Čo spôsobuje glomerulonefritídu?

Príčiny glomerulonefritídy sú stále neznáme. Pri vývoji niektorých z nich stanovená role infekcie - bakteriálne, najmä nefritogennyh kmeňov beta-hemolytické streptokoky skupiny A (epidémie akútnej po streptokokovej glomerulonefritídy, a dnes predstavujú realitu), vírus, najmä hepatitídy B a infekcie C, HIV; liečivá (zlato, D-penicilamín); nádory, a ďalšie faktory exogénne a endogénne pôvodu.

Patogenéza glomerulonefritídy

Infekcie a iné stimuly vyvolávajú glomerulonefritídu, čo spôsobuje imunitnú reakciu s tvorbou a ukladania protilátok a imunitných komplexov v glomerulárnych obličiek a / alebo prostredníctvom zvyšovania bunkovo sprostredkovanú imunitnú odpoveď. Po počiatočnej aktivácie komplementu poranenia vyskytujúce, príťažlivosť cirkulujúcich leukocytov syntézu rôznych chemokiny, cytokínov a rastových faktorov vschelenie proteolytické enzýmy, aktiváciu koagulačné kaskády, tvorbu lipidov mediátorov látok. Aktivácia rezidentných buniek v obličkách vedie k ďalšiemu posilneniu deštruktívnych zmien a vývoja zložiek extracelulárnej matrice (fibróza). Takáto zmena (remodelácia) glomerulárna a intersticiálnej matrix prispievajú k hemodynamických faktorov: Systemický a adaptívne vnutriglomerulyarnaya hypertenzie a hyperfiltrácia, nefrotoxicity proteinúria, poruchy apoptózy. Keď zápalové procesy pretrvávajú, zvyšuje sa glomeruloskleróza a intersticiálna fibróza, patofyziologický základ progresie renálneho zlyhania.

Keď bola pozorovaná imunofluorescenčná mikroskopia v glomeruloch obličiek:

• 75-80% pacientov - granulárna depozícia imunitných komplexov obsahujúcich IgG, glomerulárne bazálne membrány a mesangium;
• u 5% pacientov - kontinuálne lineárne ukladanie IgG pozdĺž steny kapilár;
• u 10 až 15% pacientov nie sú detekované imunitné usadeniny.

Protilátka (anti-BMC) glomerulonefritída. Protilátky namierené na antigén non-kolagénne časť glomerulárnej bazálnej membrány (glykoproteín), ktorého súčasťou tiež reaguje s antigénmi bazálnej membrány v kanálikoch obličiek a pľúcnych mechúrikov v pľúcach. Najzávažnejšie štrukturálne lézie glomerulárnej bazálnej membrány sa pozorujú pri vývoji semilúniového ochorenia, masívnej proteinúrie a včasnej renálnej insuficiencie. Poškodenie je hlavným mediátorom monocytov, ktoré infiltrujú glomeruly a polmesiaca vytvorený v Bowmana kapsule dutiny (glomerulárna kapsli), ďalej tým, že preniká skrz fibrín anatomické vady v glomerulárnou bazálnej membráne.

Imonufluoreskujúca protilátok proti glomerulárnej bazálnej membrány dáva lineárnu charakteristickú luminiscencie imunoglobulínu pozdĺž glomerulárnej bazálnej membrány. Diagnóza proti BMP-imunofluorescenčný glomerulonefritída je založený na detekciu protilátok charakteristické ukladanie IgG triedy (ale niekedy IgA alebo IgM-AT) po glomerulárnej bazálnej membrány. U 2/3 pacientov sú ložiská imunoglobulínov sprevádzané depozitmi C3 a zložkami klasickej dráhy aktivácie komplementu. Cirkulujúce protilátky voči bazálnej membráne glomerulov sú detegované nepriamou imunofluorescenciou alebo citlivejšou rádioimunologickou skúškou.

Imúmokomplexná nefritída

Imunné komplexy (IR) sú makromolekulárne zlúčeniny, ktoré vznikajú počas interakcie antigénu s protilátkami, ktoré sa môžu objaviť tak v krvnom obehu (cirkulujúce imunitné komplexy), ako aj v tkanivách. Z krvného riečiska sa cirkulujúce imunitné komplexy odstraňujú hlavne fixnými mononukleárnymi fagocytmi pečene.

Glomerulárnych za fyziologických podmienok, cirkulujúcich imunokomplexov uložený v mesangia kde sú fagocytované rezidentmi mesangiálních fagocyty alebo pochádzajúce z cirkulujúcich monocytov-makrofágov. V prípade, že počet cirkulujúcich imunitných komplexov uložené presahuje čistiacu schopnosť mesangiu Cirkulujúci imunokomplexami trvale uložené v mesangia podstúpiť agregácii za vzniku veľkých nerozpustných imunokomplexov, čo vytvára podmienky pre poškodenie kompletnú aktiváciu komplementovej kaskády.

Usadeniny môžu tvoriť imunitný komplexy v glomerulov a iným spôsobom - lokálne (in situ) s depozície glomerulov prvému antigénu, potom protilátky, ktoré sa viažu na antigén lokálne tvoria usadeniny imunitných komplexov v mesangiu a subendoteliálnych. Zvýšením permeability antigénov kapilárnej steny, a molekúl protilátok môže prechádzať glomerulárnej bazálnej membrány a subepiteliální priestor vzájomne komunikovať.

Negatívny náboj glomerulárnej bazálnej membráne podporuje "implantáciu" v kladne nabité kapilárnej steny antigénnych molekúl (bakteriálne, vírusové, nádorové antigény, haptény, drogy, atď), a následne tvorbu imunitných komplexov in situ.

V imunofluorescenčných štúdiách renálneho tkaniva imunitné komplexy poskytujú charakteristickú granulárnu luminiscenciu imunoglobulínov v mesangiu alebo pozdĺž bazálnej membrány glomerulov.

Úloha komplementu pri glomerulárnom poškodení je spojená s jeho lokálnou aktiváciou v glomerulách imunitných komplexov alebo protilátok proti bazálnej membráne glomerulov. V dôsledku aktivácie faktorov, vytvorených s chemotaktickú aktivitu pre neutrofily a monocyty, čo spôsobuje degranuláciu bazofilov a žírnych buniek, rovnako ako "membránový útok faktor", priamo poškodenie štruktúry membrány. Vzdelávanie "membrána útok faktor" - mechanizmus glomerulárnou poškodenie bazálnej membrány s membranózna nefropatia spojené s lokálnou aktiváciou komplementu subepiteliální ložísk imunitných komplexov.

Cytokíny a rastové faktory sú vyrábané ako infiltrujúcich zápalových buniek (lymfocyty, monocyty, neutrofily), a svoje vlastné bunky glomerulov a interstícia. Cytokíny pôsobia parakrínsky (na susedných bunkách) alebo autokraticky (na bunke, ktorá ich syntetizuje). Rastové faktory, ktoré majú extrarenálny pôvod, môžu tiež spôsobiť zápalové reakcie v glomerulách. Prirodzené inhibítory cytokínov a rastových faktorov, ktoré zahŕňajú rozpustné formy a antagonisty receptorov, boli identifikované. Získa sa produkt s prozápalových cytokínov (interleukín-1, TNF-alfa), proliferatívne (od doštičiek odvodený rastový faktor) a fibrotizující (TGF-b) účinky, aj keď toto rozdelenie je trochu umelý v dôsledku značného prekrytia spektier ich pôsobenia.

Cytokíny interagujú s inými mediátormi poškodenia obličiek. Angiotenzín II (všetky) in vivo indukuje expresiu rastového faktora odvodeného od doštičiek a TGF-b v bunkách hladkého svalstva a mesangiálnych buniek, čo vedie k proliferácii buniek a produkcii matrice. Tento účinok je významne potlačený podávaním ACE inhibítorov alebo antagonistov receptora angiotenzínu II.

Typické symptómy zápalovej reakcie imunitného glomerulárnej poranenia - proliferácia (hypercellularity) a mesangiální expanzia matice. Hypercellularity - spoločnou črtou mnohých foriem glomerulárnej zápalu, dôsledkom infiltrácia glomerulov cirkulujúcich mononukleárnych leukocytov a neutrofilov, ktoré sú príčinou poškodenia, a zvýšenie proliferácie vlastné mesangiální, epiteliálne a endoteliálne bunky glomerulov. Bolo zistené, že mnoho z rastových faktorov stimulovať zvláštnych populáciách glomerulárnych a tubulárnych buniek k syntéze zložiek extracelulárnej matrice, čo vedie k jeho hromadeniu.

Akumulácia glomerulárnej matrice je prejavom dlhodobého zápalu, často sprevádzaného sklerózou a vymazaním glomerulov a intersticiálnej fibrózy. Toto je naopak najjasnejším znakom neustáleho vývoja ochorenia a vývoja chronického zlyhania obličiek.

Patologické imunitné reakcie, ktorá spôsobuje poškodenie obličiek: glomerulov, Interstitium a kanáliky - v mnohých prípadoch nakoniec sa zastaví, a to spôsobilo škodu na konci opravou (rán) s rôznymi výsledkami - od úplné obnovenie štruktúry glomerulov na globálne glomeruloskleróza - na základe progresívneho zlyhania obličiek.

Moderná predstavy o regulácie fibrogeneze ukazujú, že rozdiely medzi hojenie sa obnovenie normálnej štruktúry a funkcie a vývoj tkaniva fibrózou sú výsledkom lokálnej rovnováhy medzi endokrinné, parakrinný a autokrinný faktory, ktoré regulujú proliferáciu a syntetické funkcie fibroblastov. Osobitnú úlohu v tomto procese zohráva takých rastových faktorov, ako je TGF-beta, rastového faktora odvodeného od doštičiek, základný fibroblastový rastový faktor, a angiotenzín II, lepšie známy pre svoje hemodynamické účinky.

Rezorpcia a využitie deponovanej mezangiálnej a intersticiálnej matrice sa vyskytujú pri pôsobení uvoľnených proteolytických enzýmov. V normálnych glomeruly sú enzýmy degradujúce matrix, ako sú serínové proteázy (aktivátora plazminogénu, elastázy) a matrixu metaloproteinázy (intersticiálna kolagenáza, želatináza, stromolizin). Každý z týchto enzýmov má prirodzených inhibítorov, medzi ktoré dôležitú regulačnú úlohu v obličkách hrá 1. Zvýšená fibrinolytický enzým sekrečné alebo zmenšenie inhibítor aktivity môžu podporovať resorpčnú skoršie ukladanie proteínov extracelulárnej matrix aktivátor plazminogénu typu inhibítorov. Akumulácia extracelulárnej matrice je teda dôsledkom zvýšenia syntézy mnohých jej zložiek a redukcie ich štiepenia.

Prezentácia vedúcej úlohy pri regulácii porušovaní fibrogeneze v progresii ochorenia obličiek u mnohých ohľadoch vysvetľuje hypotézu o význame hemodynamických faktorov a glomerulárnej hypertrofie. Hoci lepšie známy ako faktor ovplyvňujúci cievneho tonusu, v súčasnej dobe je známe, že je dôležitým faktorom v proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev a podobných mesangiálních buniek glomerulov, syntézy indukcia TGF-beta, rastového faktora odvodeného od doštičiek a aktivácie TGF beta z jeho latentnej formy.

Úloha angiotenzín II ako potenciálne škodlivým rastový faktor môže čiastočne vysvetliť zistenie, že použitie ACE inhibítorov chrániť pred progresie ochorenia v neprítomnosti akejkoľvek zmeny hemodynamiky glomerulyarnoi alebo zvýšenie tlaku v glomerulárnych kapilárach, tj mechanizmy adaptácie na stratu renálnej hmoty môžu stimulovať produkciu a pôsobiť spoločne s faktormi, ktoré prispievajú k rozvoju fibrózy.

Trvalým znakom proteinurických foriem nefritídy je prítomnosť súčasne s glomerulárnym a tubulointersticiálnym zápalom. V posledných rokoch sa zistilo, že výrazná a predĺžená proteinúria pôsobí na interstitum ako vnútorný toxín, pretože reabsorpcia filtrovaných proteínov aktivuje epitel proximálnych tubulov.

Aktivácia tubulárnych buniek v odpovedi na proteín preťaženie vedie k stimulácii zápalových génov a vazoaktívnych látok - prozápalových cytokínov, MCP-1 a endothelin. Tieto látky sú syntetizované vo veľkom množstve, secernovaný cez bazolaterálních oddelenia rúrkových buniek a získanie ďalších zápalových buniek prispieva intersticiálnej zápalovú reakciu, ktorá vo väčšine foriem glomerulonefritídy sú často predchádza vývoj nefroskleróza.

TGF-beta - najdôležitejšie fibrogénny cytokín, pretože to zvyšuje syntézu a inhibíciu degradácie matrice, ktorý je silným chemoatraktantem pre monocyty a fibroblasty. Hlavným zdrojom produkcie TGF-beta pri intersticiálnom zápale sú zrejme intersticiálne a tubulárne bunky. Rastový faktor trombocytov má aj fibrogénny účinok a podobne ako TGF-beta môže transformovať intersticiálne fibroblasty do myofibroblastov. AN je tiež produkované trubicovými bunkami; stimuluje produkciu TGF-beta v renálnych tubulárnych bunkách a indukuje expresiu TGF-beta vo fibroblastoch. Nakoniec ďalším fibrogénnym mediátorom je endotel-1, ktorý je okrem iných rezidentných buniek exprimovaný bunkami proximálnych a distálnych tubulov. Je schopný stimulovať proliferáciu renálnych fibroblastov a zlepšiť syntézu kolagénu v nich.