Diagnostika monogénnych porúch

Monogénne defekty (určené jedným génom) sa pozorujú častejšie ako chromozomálne. Diagnostika ochorení zvyčajne začína analýzou klinických a biochemických údajov, rodokmeňa probanda (osoby, u ktorej bola chyba prvýkrát zistená) a typu dedičnosti. Monogénne ochorenia môžu mať autozomálne dominantný, autozomálne recesívny a X-viazaný typ dedičnosti. V súčasnosti bolo identifikovaných viac ako 4 000 monogénnych porúch.

Autozomálne dominantné poruchy. Dominantné poruchy sú dedičné ochorenia, ktoré sa prejavujú v heterozygotnom stave, teda v prítomnosti iba jedného abnormálneho génu (mutantnej alely). Nasledujúce znaky sú charakteristické pre ochorenia s autozomálne dominantným typom dedičnosti.

• Každá postihnutá osoba má jedného postihnutého rodiča (s výnimkou mutácií, ktoré vznikli de novo ).
• Postihnutá osoba vydatá za zdravého partnera má v priemere polovicu detí chorých a druhú polovicu zdravých.
• Zdravé deti postihnutej osoby majú zdravé deti a vnúčatá.
• Muži a ženy sú postihnutí s rovnakou frekvenciou.
• Choroba sa prejavuje v každej generácii.

Autozomálne recesívne poruchy sa klinicky prejavujú iba v homozygotnom stave, teda v prítomnosti mutácie v oboch alelách daného genetického lokusu. Nasledujúce znaky sú charakteristické pre ochorenia s autozomálne recesívnym typom dedičnosti.

• Narodenie chorého dieťaťa fenotypovo zdravým rodičom znamená, že otec a matka sú heterozygotní pre patologický gén [štvrtina ich detí bude postihnutých (homozygoti pre patologický gén), tri štvrtiny budú zdravé (dve štvrtiny heterozygotov, štvrtina homozygotov pre normálny gén)].
• Ak sa osoba s recesívnym ochorením ožení s osobou s normálnym genotypom, všetky jej deti budú fenotypovo zdravé, ale heterozygotné pre patologický gén.
• Ak sa chorý človek a heterozygotný nositeľ zosobášia, polovica ich detí bude chorých a polovica zdravých, ale heterozygotných pre patologický gén.
• Ak sa vezmú dvaja ľudia s rovnakou recesívnou chorobou, všetky ich deti budú choré.
• Muži a ženy sú postihnutí s rovnakou frekvenciou.
• Heterozygotní jedinci sú fenotypovo normálni, ale nesú jednu kópiu mutantného génu.

X-viazané ochorenia. Keďže defektné gény sa nachádzajú na chromozóme X, klinické prejavy a závažnosť ochorenia sa u mužov a žien líšia. Ženy majú dva chromozómy X, takže môžu byť heterozygotné alebo homozygotné pre mutantný gén, preto pravdepodobnosť vzniku ochorenia u nich závisí od jeho recesivity/dominancie. Muži majú iba jeden chromozóm X, takže ak zdedia patologický gén, ochorenie sa u nich vyvinie vo všetkých prípadoch bez ohľadu na recesivitu alebo dominanciu defektného génu.

Nasledujúce znaky sú charakteristické pre dominantnú dedičnosť viazanú na X.

• Postihnutí muži prenášajú chorobu na všetky svoje dcéry, ale nie na svojich synov.
• Heterozygotné ženy prenášajú ochorenie na polovicu svojich detí bez ohľadu na ich pohlavie.
• Homozygotné ženy prenášajú chorobu na všetky svoje deti.

Nasledujúce znaky sú charakteristické pre X-viazanú recesívnu dedičnosť.

• Postihnutí sú takmer výlučne muži.
• Mutácia sa vždy prenáša cez heterozygotnú matku, ktorá je fenotypovo zdravá.
• Chorý človek nikdy neprenesie chorobu na svojich synov.
• Všetky dcéry postihnutého muža budú heterozygotnými nositeľkami.
• Žena, ktorá prenáša chorobu, prenesie chorobu na polovicu svojich synov, žiadna z jej dcér nebude chorá, ale polovica z nich bude prenášačkami.

Na diagnostiku monogénnych dedičných ochorení sa používa priama a nepriama DNA diagnostika. Metódy priamej diagnostiky sú možné iba pre klonované gény so známou nukleotidovou sekvenciou DNA s plnou dĺžkou. Pri použití priamych metód (DNA sondy, PCR) je predmetom molekulárnej analýzy samotný gén, presnejšie povedané, mutácia tohto génu, ktorej identifikácia je hlavným cieľom štúdie. Použitie tohto prístupu je obzvlášť účinné v prípade presných informácií o povahe, frekvencii a lokalizácii najbežnejších (dominantných vo frekvencii) mutácií zodpovedajúcich génov. Hlavnou výhodou priamej metódy je jej vysoká, až 100 %, diagnostická presnosť.

Existuje však veľké množstvo monogénnych dedičných ochorení, pri ktorých neboli stanovené mutácie alebo sa v skúmaných populáciách nezistili hlavné (hlavné, najčastejšie) mutácie. Okrem toho takmer pri všetkých monogénnych ochoreniach okrem hlavných mutácií existuje aj množstvo menších (zriedkavých) mutácií. Nakoniec vždy existuje možnosť, že pacient môže mať neznáme mutácie, čo neumožňuje použitie priamych metód. V takýchto prípadoch sa používajú nepriame (nepriame) metódy molekulárnej diagnostiky. Nepriamy prístup je založený na detekcii génovo viazaných polymorfných markerov, ktoré sa používajú na identifikáciu chromozómov nesúcich mutantný gén vo vysoko rizikových rodinách, t. j. u rodičov a bezprostredných príbuzných pacienta.

Väčšina najbežnejších monogénnych porúch sa prejavuje ako metabolické poruchy. Preto vedecká skupina WHO vyvinula a odporučila na praktické použitie nasledujúcu klasifikáciu monogénnych dedičných metabolických ochorení.

• Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín.
• Dedičné poruchy metabolizmu sacharidov.
• Dedičné poruchy metabolizmu lipidov.
• Dedičné poruchy metabolizmu steroidov.
• Dedičné poruchy metabolizmu purínov a pyrimidínov.
• Dedičné poruchy metabolizmu spojivového tkaniva.
• Dedičné poruchy metabolizmu hému a porfyrínu.
• Dedičné poruchy metabolizmu červených krviniek.
• Dedičné poruchy metabolizmu kovov.
• Dedičné poruchy metabolizmu bilirubínu.
• Dedičné poruchy absorpcie v gastrointestinálnom trakte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]