Holoprosencefália u plodu a novorodenca: príčiny a prognóza

Relatívne zriedkavá porucha, holoprosencefália, je porucha vnútromaternicového vývoja, ktorá zahŕňa absenciu alebo nedostatočný vývoj septa v prednom mozgovom vačku – to znamená, že predný mozog nemá jasné rozdelenie na dve hemisféry.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiológia

Holoprozencefália sa nepovažuje za veľmi častú chybu: podľa štatistík sa ochorenie vyskytuje u 0,06 – 0,2 novorodencov na tisíc. V prípade spontánneho ukončenia tehotenstva možno pozorovať až 4 patologické prípady na tisíc.

V zozname vývojových chýb centrálneho nervového systému je holoprosencefália diagnostikovaná v 2-3% prípadov, ako aj u približne 5% plodov počas pitvy (nekropsie).

U viac ako polovice pacientov je holoprozencefália izolovaná a približne v 22 % prípadov sa vyskytuje v kombinácii s veľkým počtom ďalších vývojových chýb. Vo viac ako 17 % prípadov je diagnostikovaný syndrómový variant ochorenia.

Holoprozencefália je častejšie diagnostikovaná u dievčat.

[ 6 ], [ 7 ]

Príčiny holoprosencefália

Holoprozencefália je vrodená vývojová porucha, ktorá vzniká v dôsledku zlyhania mechanizmu vnútromaternicového rastu plodu. Porucha sa zvyčajne vyskytuje na základe autozomálne recesívnej, autozomálne dominantnej a X-viazanej dedičnosti.

Jednou z príčin, ktorá nesúvisí s chromozomálnymi abnormalitami, je genetická mutácia. V súčasnosti boli identifikované nasledujúce gény, ktoré sú náchylné na mutácie s následným rozvojom holoprozencefálie:

• ŠESŤ3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH 7q36.

Odborníci tiež upozorňujú na negatívny vplyv endokrinných patológií u matky, fajčenia, pitia alkoholu a užívania liekov zo série salicylátov.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rizikové faktory

Faktory pri vývoji holoprozencefálie sa konvenčne delia na dedičné a vonkajšie.

Množstvo dedičných faktorov sú chromozomálne poruchy, ktoré vedú k zmenám v karyotype:

• Orbeliho syndróm;
• Ecardiho syndróm;
• Meckelov syndróm;
• trizómia 13.

Vonkajšie faktory holoprozencefálie sú:

• endokrinné ochorenia u nastávajúcej matky, inzulín-dependentný diabetes mellitus;
• nízky cholesterol;
• konzumácia alkoholických nápojov;
• užívanie určitých liekov (salicyláty, metotrexát, kyselina retinová, misoprostol, difenylhydantoín).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenézy

Nesyndromická dedičná holoprozencefália sa prenáša najčastejšie autozomálne dominantným variantom, ale sú možné aj iné cesty dedičnosti. Približne 30 – 50 % patológií má jasnú súvislosť s chromozómovou poruchou: vopred určené rozloženie defektov naznačuje prítomnosť najmenej dvanástich rôznych lokusov.

Prvým objaveným mutovaným génom je SHH, ktorý sa nachádza v lokuse 7q36. Mutačné zmeny v SHH spôsobujú približne 35 % familiárnych abnormalít s autozomálne dominantnou holoprosencefáliou.

Bielkovinová látka SHH je signálny proteín, ktorý sa produkuje a je nevyhnutný pre normálny vývoj plodu, a to ako u zvierat, tak aj u článkonožcov.

Mutačné zmeny v tejto proteínovej substancii vedú k funkčným poruchám – holoprozencefálii. Medzi translokácie, ktoré siahajú 15 – 256 kilobáz na 5'-konci kódovanej epizódy génu SHH, teda patria určité cytogenetické defekty, ktoré ovplyvňujú proces prenosu genetickej informácie z DNA cez RNA na proteíny a polypeptidy. Tieto typy chromozomálnych mutácií sa nazývajú pozičné, pretože neovplyvňujú zmenu kódujúcej sekvencie, ale narúšajú kontrolu a menia štruktúru chromatínu, čo ovplyvňuje proces prenosu genetickej informácie SHH.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Príznaky holoprosencefália

Moderní špecialisti rozlišujú niekoľko typov holoprosencefálie, ktoré sa od seba líšia príznakmi, závažnosťou a frekvenciou výskytu. Genetici stále nedokážu presne určiť dôvod, prečo sa ochorenie prejavuje v tej či onej forme. Pravdepodobne je vývoj určitého typu holoprosencefálie ovplyvnený lokalizáciou poškodenia chromozómov, charakteristikami tehotenstva alebo niektorými inými faktormi.

Medicína pozná nasledujúce typy holoprozencefálie:

• Alobarová holoprosencefália je najzložitejším typom tejto patológie, pri ktorej sa pozorujú závažné vývojové chyby postihujúce mozog, tvárovú oblasť a ďalšie orgány. Zo všetkých prípadov ochorenia sa tento typ vyskytuje v 20 % prípadov.
• Semilobárna holoprozencefália je najčastejším typom poruchy s komplexnými, ale menej definovanými vývojovými chybami. U všetkých pacientov je semilobárny typ diagnostikovaný približne v 50 % prípadov.
• Lobárová holoprozencefália je „najmiernejší“ typ ochorenia, ktorý je možné relatívne chirurgicky a medikamentózne liečiť. Tento typ patológie sa vyskytuje u približne 20 % pacientov s holoprozencefáliou.

Existuje aj štvrtý typ holoprosencefálie, ktorý sa začal posudzovať oddelene od iných typov len pred niečo vyše dvadsiatimi rokmi. Ide o zriedkavý typ fúzie strednej hemisféry - vyznačuje sa rozmazanými príznakmi, ktoré sa líšia od klasického priebehu ochorenia.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Prvé príznaky

Príznaky holoprozencefálie sa môžu značne líšiť v závislosti od typu ochorenia. Bežných môže byť len niekoľko skorých príznakov:

1. rázštep podnebia a rázštep pery;
2. periodické záchvaty kŕčov;
3. duševná nedostatočnosť;
4. zhoršené reflexy;
5. patologické zmeny rohovky a sietnice.

• Alobárny typ holoprosencefálie sa vyznačuje cyklopismom, nedostatočným vývojom nosa, výrazným rozdielom vo veľkosti hlavy a viacerými defektmi v iných orgánoch. Vývoj alobarného typu v prevažnej väčšine prípadov končí spontánnym ukončením tehotenstva (alebo mŕtvo narodeným dieťaťom): niekoľko preživších detí zomiera v priebehu prvých šiestich mesiacov života.
• Semilobárny typ holoprosencefálie má tiež charakteristické príznaky: blízke umiestnenie očných jamiek, mierny pokles hlavy a porušenie vývoja nosových priechodov. Dojčatá s takýmito chybami zomierajú počas prvých 24 mesiacov života.
• Lobárny typ sa vyznačuje takými znakmi, ako sú anomálie v štruktúre podnebia a hornej pery. Deti narodené s takouto patológiou sa môžu dožiť vyššieho veku za predpokladu, že sa vykoná včasný chirurgický zákrok.
• Pri priemernej interhemisférickej fúzii nie sú v tvári dieťaťa žiadne defekty. Vyskytuje sa však mentálna retardácia, záchvaty a iné neurologické príznaky.

Vo väčšine prípadov sa fetálna holoprozencefália zistí počas tehotenstva ženy alebo bezprostredne po narodení dieťaťa. Okrem vonkajších prejavov sa u pacientky zistí endokrinná dysfunkcia, renálna dysplázia, poškodenie dýchacieho systému a iných orgánov. Často sa diagnostikujú srdcové chyby, autoimunitné ochorenia, nedostatok reflexov atď.

[ 28 ], [ 29 ]

Etapy

Holoprozencefália je porucha vývoja mozgu, ktorá sa môže líšiť v závislosti od štádia poškodenia:

• nedostatok rozdelenia mozgu;
• abnormálne rozdelenie mozgu;
• neúplné rozdelenie mozgu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Komplikácie a následky

Dôsledky holoprozencefálie vo všeobecnosti závisia od stupňa poškodenia mozgu.

Pri alobarovej holoprosencefálii je najpravdepodobnejší fatálny výsledok.

V iných prípadoch deti trpia nielen mentálnou retardáciou, ale aj záchvatmi, problémami s reflexami a dysfunkčnými poruchami mozgového kmeňa.

Podľa štatistík viac ako 40 % detí s holoprozencefáliou neprežije viac ako 5 – 6 mesiacov, približne 80 % zomrie v prvom roku života.

Pri lobárnom type ochorenia môže dieťa žiť niekoľko rokov, ale stále zomrie na dysfunkčné nedostatky.

[ 35 ], [ 36 ]

Diagnostika holoprosencefália

Každý pediater alebo neonatológ dokáže ľahko rozlíšiť zdravé dieťa od dieťaťa s holoprozencefáliou, pretože prejavy ochorenia sú veľmi špecifické.

Holoprozencefália sa často diagnostikuje v prvom trimestri tehotenstva na základe výsledkov ultrazvukového vyšetrenia.

Holoprosencefália na ultrazvuku sa prejavuje výrazne abnormálnou štruktúrou lebky a mozgu nenarodeného dieťaťa:

• Pri alobarovom type holoprosencefálie má mozog vzhľad bubliny s tekutým obsahom, bez najmenších známok zreteľných hemisfér.
• Pri semilobárnom type ochorenia ultrazvuk odhalí zvláštnu drážku prechádzajúcu zadnou časťou mozgu, ktorá zodpovedá čiastočnému rozdeleniu na hemisféry.
• Pri lobárnom type holoprosencefálie je diagnóza trochu náročná: príznaky neúplného vymedzenia mozgu sa zisťujú iba v hĺbke orgánu, pretože prevažne sú postihnuté talamus, corpus callosum a komory.

U žien sa vykonávajú krvné a močové testy na zistenie cukrovky u budúcej matky, čo nám umožní podozrievať vývojovú poruchu plodu.

Inštrumentálna diagnostika holoprozencefálie v prenatálnom období spočíva vo využití molekulárno-genetických metód. Materiál na štúdium v prípade podozrenia na vrodené anomálie sa odoberá v prípade nedostatočných indikácií ultrazvukového vyšetrenia, v prípade predchádzajúcich prípadov narodenia detí s rôznymi vrodenými patológiami, v prípade určitých príznakov genetických problémov u rodičov, v prípade diabetes mellitus u nastávajúcej matky. Na odber materiálu sa používa amniocentéza alebo biopsia choriových klkov. Genetické testy často spočívajú v priamom oddelení génu SHH na určenie porúch alebo v štúdiu karyotypu budúceho dieťaťa na posúdenie chromozomálnych nezrovnalostí. Stojí za zmienku, že vo viac ako polovici prípadov test nezistil zlyhanie karyotypu, čo nám umožňuje klasifikovať túto metódu ako neinformatívny postup.

[ 37 ], [ 38 ]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika lobárnej holoprozencefálie sa vykonáva so septooptickou dyspláziou. Dôležité rozlišovacie príznaky v tomto prípade sú:

• hypoplastické zmeny v čelných lalokoch;
• malformácia temporálnych rohov v laterálnych komorách;
• absencia čelných rohov.

V prenatálnom štádiu by sa mala holoprozencefália odlišovať od ťažkej ventrikulomegálie, encefalokély, cystických útvarov mozgu a hydranencefálie.

Liečba holoprosencefália

Holoprozencefália nevyžaduje žiadnu špeciálnu liečbu. Ak to lekár uzná za vhodné, môže predpísať chirurgickú liečbu s korekciou defektov tváre. Na zmiernenie utrpenia dieťaťa sa podáva aj symptomatická liečba.

Alobárne a semilobárne typy holoprosencefálie nie sú vhodné na neurochirurgický zákrok, pretože stav dieťaťa sa nielenže nemusí napraviť, ale môže sa aj zhoršiť.

Lobárny typ ochorenia sa dá liečiť chirurgicky: defekty horného podnebia a pery sa rýchlo odstránia a vytvoria sa primerané nosové priechody.

Všetky formy patológie vyžadujú použitie antikonvulzívnej terapie s možnou individuálnou korekciou iných porúch.

Lekár môže predpísať nasledujúce lieky na holoprozencefáliu:

	Dávkovanie a spôsob podávania	Vedľajšie účinky	Špeciálne pokyny
Suxilep	Predpísané v individuálnych dávkach, približne 5 mg na kg hmotnosti.	Dyskinéza, závraty, slabosť.	Liek môže mať myelotoxický účinok.
Sibazon	Predpísané v individuálnych dávkach.	Svalová slabosť, štikútanie, poruchy spánku.	Pri dlhodobom užívaní sa môže vyvinúť drogová závislosť.
Mydocalm	Predpísané v dávke 5 mg na kg hmotnosti, trikrát denne.	Svalová slabosť, nízky krvný tlak.	Liek nie je predpísaný deťom mladším ako 3 roky.
Cerebrolyzín	Predpísané v individuálnych dávkach.	Dyspepsia, tremor, pocit tepla, alergia.	Injekcie lieku sa vykonávajú pomaly, aby sa predišlo lokálnym vedľajším účinkom.

Vitamíny

Vitamíny nemajú rozhodujúci význam pri zmierňovaní stavu dieťaťa s holoprozencefáliou. V niektorých prípadoch sa však môže zvážiť vitamínová terapia v udržiavacích dávkach:

Typ vitamínu	Účinok vitamínu	Dávkovanie
Vitamín A	Zlepšuje zrak a stav slizníc.	1250 IU
Vitamín D	Zabezpečuje výmenu vápnika a fosforu, zlepšuje tvorbu kostného tkaniva.	300 IU
Kyselina askorbová	Posilňuje imunitný systém a krvné cievy.	30 mg
Vitamín B1	Zlepšuje stav nervového systému.	0,3 mg
Vitamín B2	Zabezpečuje normálne metabolické procesy.	0,4 mg
Vitamín B5	Zodpovedný za hormonálnu rovnováhu a tvorbu protilátok.	2 mg
Vitamín B6	Zodpovedný za procesy hematopoézy.	0,5 mg
Vitamín B9	Zodpovedný za tvorbu nových bunkových štruktúr.	25 mcg
Vitamín B12	Zlepšuje funkciu nervového systému.	0,4 mcg
Vitamín PP	Zodpovedný za tráviace procesy.	5 mg
Vitamín H	Zlepšuje funkciu pečene.	15 mcg
Tokoferol	Posilňuje krvné cievy.	3 mg
Vitamín K	Normalizuje procesy zrážania krvi.	10 mcg

Fyzioterapeutická liečba

Fyzioterapeutické ošetrenia vo všeobecnosti neposkytujú významné výsledky pri žiadnej forme holoprosencefálie.

Ľudové prostriedky

Je ťažké hovoriť o ľudovej liečbe takej závažnej vývojovej abnormality dieťaťa, ako je holoprosencefália. Toto ochorenie je také závažné, že choré deti vo väčšine prípadov nežijú ani šesť mesiacov - a len v zriedkavých prípadoch sa ich existencia dá predĺžiť pomocou chirurgickej liečby.

Bylinná liečba vo forme jednotlivých ľudových receptov môže pomôcť iba symptomaticky: znížiť závažnosť kŕčov, uľahčiť dýchanie a normalizovať fungovanie nervového systému dieťaťa.

• Zmiešajte 1 diel rozdrvených semien paliny a 4 diely rastlinného oleja, nechajte cez noc pôsobiť. Dieťaťu podajte 1-2 kvapky zmiešané s cukrom.
• Zalejte 15 g tymianu pohárom vriacej vody a podávajte pacientovi 1 polievkovú lyžicu trikrát denne.
• Okvetné lístky poľného maku sa sušia, pomelú na prášok a uvaria v mlieku. Pridá sa med a pacientovi sa podáva počas dňa po troche.
• Pripravte zmes z 1 čajovej lyžičky anízových semienok, 1 čajovej lyžičky feniklových semienok, 1 čajovej lyžičky rasce a 2 čajových lyžičiek lístkov mäty. Jednu polievkovú lyžicu zmesi zalejte 200 ml vriacej vody, nechajte lúhovať 30 minút, preceďte. Podávajte pacientovi piť v malých množstvách počas celého dňa.
• Uvarte 2 čajové lyžičky brezových púčikov ako čaj. Pite 100 ml dvakrát denne.
• Vtierajte horčicový olej do rúk a nôh pacienta.
• Pridajte med do jedla a nápojov.

Rastliny ako konvalinka, imelo biele, oddenok valeriány lekárskej, orechové priečky, plody hlohu a dráču, chmeľové šišky, ako aj oregano, tymian, vres a ďatelina lekárska majú dobrý antikonvulzívny a tonizujúci účinok.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Homeopatia

Homeopatické lieky na holoprosencefáliu môže predpisovať iba lekár: ak boli súčasne predpísané tradičné lieky, nemožno ich zrušiť.

Spravidla sa používa 30-centové riedenie: zrno sa zriedi v 100 ml vody a pacientovi sa podáva 1 čajová lyžička denne, pol hodiny pred jedlom.

• Zincum metallicum - na detské kŕče.
• Veratrum album - na stuhnuté kĺby, svalovú stuhnutosť.
• Stramonium - na demenciu a záchvaty.
• Stannum metallicum – pri kŕčoch a kŕčoch.
• Plumbum metallicum – na svalové kŕče, neurózy.
• Moshus - pri kŕčoch, strate vedomia.

Psychologická pomoc pri holoprosencefalii

Tehotenstvo je dôležitým a zodpovedným obdobím v živote ženy. Diagnóza „fetálnej holoprosencefálie“, stanovená takmer na samom začiatku tehotenstva, však prináša nastávajúcej matke veľa obáv a starostí a zároveň ju stavia pred ťažkú voľbu: rozhodnúť sa pre potrat alebo porodiť dieťa (čo ak sa diagnóza ukáže ako nesprávna)? V takýchto chvíľach sa žena obáva nielen o zdravie dieťaťa vyvíjajúceho sa v maternici, ale aj o to, či sa problém v nasledujúcich tehotenstvách zopakuje, či vôbec bude môcť mať deti atď.

Niekedy vzniknutá situácia tehotnú ženu natoľko vystraší, že jej príbuzní sa začnú vážne obávať o jej duševný stav. V takýchto chvíľach je lepšie poradiť sa s psychológom alebo psychoterapeutom. Skúsený psychológ dokáže žene v takomto ťažkom období poskytnúť podporu, obnoviť harmóniu a vieru v budúcnosť. V prípade potreby možno psychologickú pomoc poskytnúť všetkým členom rodiny.

Prevencia

Aby sa zabránilo vzniku holoprozencefálie u dieťaťa, preventívne opatrenia sa prijímajú už počas obdobia plánovania tehotenstva a počatia. Žena, ktorá sa pripravuje na úlohu matky, by mala byť veľmi pozorná k svojmu zdraviu. Ešte pred tehotenstvom by sa mali liečiť všetky existujúce choroby, mala by sa konzultovať zubár, gynekológ a genetik.

Počas plánovania tehotenstva aj počas tehotenstva je prísne zakázané piť alkohol, fajčiť, užívať drogy alebo užívať lieky, ktoré nepredpísal lekár. Ošetrujúci lekár musí vedieť, že žena plánuje tehotenstvo: na základe toho predpíše lieky, ktoré neovplyvnia kvalitu počatia a vznik defektov plodu.

Tehotná žena, počnúc prvými dňami tehotenstva, musí chrániť svoje zdravie, nedovoliť vplyv stresu a nadmernej záťaže. Je tiež dôležité včas sa zaregistrovať v ženskej konzultačnej klinike, absolvovať potrebné testy a vypočuť si odporúčania lekára.

[ 45 ], [ 46 ]

Predpoveď

Holoprozencefália má mimoriadne nepriaznivú prognózu, ktorej stupeň závisí od závažnosti zistených defektov. Úmrtnosť závisí od typu ochorenia. U veľkého počtu žien s diagnostikovanou fetálnou holoprosencefáliou tehotenstvo končí spontánnym ukončením - ľudské telo sa teda samo rozhodne, že budúce dieťa nemá schopnosť existovať. Medzi deťmi narodenými s holoprosencefáliou väčšina zomiera počas prvého roka života. Pri stredne ťažkých vývojových chybách existuje šanca, že pacientka prežije štádium dojčenského veku a dožije sa dospievania.

[ 47 ], [ 48 ]