Hodgkinov lymfóm (lymfogranulomatóza) u detí

Detský Hodgkinov lymfóm (HL, Hodgkinova choroba, lymfogranulomatóza, Hodgkinov lymfóm, HL) je malígny nádor lymfoidného tkaniva so špecifickou granulomatóznou histologickou štruktúrou. Ide o zriedkavý monoklonálny lymfoidný neoplazmus charakterizovaný nasledujúcimi štyrmi znakmi: HL sa zvyčajne prejavuje u detí, zvyčajne vzniká v krčných lymfatických uzlinách, zahŕňa rozptýlené veľké mononukleárne Hodgkinove bunky a viacjadrové Reed-Sternbergove bunky na pozadí nenádorových nádorov. Zápalové bunky a charakteristické neoplastické bunky sú často obklopené T lymfocytmi. Hodgkinov lymfóm má zvyčajne priaznivú prognózu, hoci tá závisí od viacerých faktorov. [ 1 ]

Epidemiológia

Ochorenie sa vyskytuje vo všetkých vekových skupinách, okrem detí v prvom roku života; u detí mladších ako 5 rokov je zriedkavé. Hodgkinova choroba predstavuje približne 40 % všetkých lymfómov u detí. Vo vekovej skupine do 12 rokov sú častejšie postihnutí chlapci; u dospievajúcich je pomer postihnutých chlapcov a dievčat približne rovnaký. Podľa medzinárodných registrov je výskyt lymfogranulomatózy u detí 0,7 – 0,9 prípadov na 100 000 detí. Riziko vzniku Hodgkinovho lymfómu je vyššie u detí s primárnou imunodeficienciou (ataxia-teleangiektázia, agamaglobulinémia), reumatoidnou artritídou a systémovým lupus erythematosus. Presné štatistiky o výskyte lymfogranulomatózy na Ukrajine neexistujú.

Toto ochorenie predstavuje 11 % všetkých lymfómov pozorovaných v Spojených štátoch. Má bimodálne rozdelenie, pričom najviac postihnutých pacientov je vo veku 20 až 40 rokov a ďalší vrchol je vo veku 55 rokov a viac. Postihuje viac chlapcov (85 % prípadov) ako dievčatá, najmä v detskej populácii. Hodgkinov lymfóm s nodulárnou sklerózou je častejší u mladých dospelých, zatiaľ čo Hodgkinov lymfóm so zmiešanou celulózou má tendenciu postihovať starších dospelých. Prevalencia podtypov klasického Hodgkinovho lymfómu je nasledovná: nodulárna skleróza, klasický Hodgkinov lymfóm (70 %), klasický Hodgkinov lymfóm so zmiešanou celulózou (25 %), klasický Hodgkinov lymfóm s bohatým počtom lymfocytov (5 %) a klasický HL s depléciou lymfocytov (menej ako 1 %).

Príčiny Hodgkinov lymfóm u dieťaťa

Príčiny Hodgkinovho lymfómu (lymfogranulomatózy) nie sú známe. Diskutuje sa o úlohe vírusu Epstein-Barrovej, ktorý sa deteguje v nádorových bunkách pri lymfogranulomatóze (najčastejšie v zmiešanobunkovom variante u detí mladšej vekovej skupiny). Navrhuje sa hypotéza patogenézy Hodgkinovho lymfómu, podľa ktorej je nekontrolovaná proliferácia nádorových buniek vytvorených v lymfatickej uzline v dôsledku mutácie B-lymfocytov zárodočných buniek založená na blokovaní programovanej smrti, apoptózy.

Nádorovým substrátom Hodgkinovho lymfómu sú obrovské Berezovského-Reed-Sternbergove bunky, ich počet v nádore nepresahuje 1-10%. V 90% prípadov tieto bunky pochádzajú z relatívne zrelých pomaly proliferujúcich B-buniek zárodočných centier lymfatických uzlín, v iných prípadoch sú potomkami T-lymfocytov (možno cytotoxických) alebo prirodzených zabíjačov. Berezovského-Sternbergove bunky sú schopné produkovať cytokíny, čo spôsobuje vznik špecifickej granulomatóznej histologickej štruktúry nádoru a rozvoj charakteristických klinických prejavov ochorenia.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Rizikové faktory

Pri infekcii autoimunitným ochorením a imunosupresii existuje zvýšené riziko Hodgkinovho lymfómu. Existujú tiež dôkazy o familiárnej predispozícii k Hodgkinovmu lymfómu. Zistilo sa, že infekcia Epstein-Barrovej je častejšia pri podtypoch Hodgkinovho lymfómu so zmiešanou celulárnosťou a lymfocytovou depléciou. Strata imunitného dohľadu bola navrhnutá ako možná etiológia EBV-pozitívneho ochorenia. Nezistilo sa, že by žiadny iný vírus zohrával dôležitú úlohu v patogenéze ochorenia. Imunosupresia spôsobená transplantáciou solídnych orgánov alebo hematopoetických buniek, imunosupresívnou liečbou a infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) má vyššie riziko vzniku Hodgkinovho lymfómu. Pacienti s HIV majú zvyčajne pokročilejšie štádium, nezvyčajné lymfatické uzliny a zlú prognózu. Štúdie ukázali, že u súrodencov rovnakého pohlavia pacientov s Hodgkinovým lymfómom je desaťnásobný nárast HL, čo naznačuje úlohu interakcií génov a prostredia v náchylnosti na Hodgkinov lymfóm.[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenézy

Hodgkinov lymfóm má jedinečné neoplastické bunky klasického aj NLP-HL typu. Reed-Sternbergova (RS) bunka je neoplastická veľká viacjadrová bunka s dvoma zrkadlovo tvarovanými jadrami (soví oči) na reaktívnom bunkovom pozadí. RS bunka je patognomická pre klasický HL. RS bunky sú odvodené z B buniek germinálneho centra s mutáciami segmentu variabilnej oblasti IgH. RS vylučujú cytokíny na nábor reaktívnych buniek, ktoré zahŕňajú IL-5 a transformujúci rastový faktor beta (TGF-beta). RS bunka je zvyčajne aneuploidná bez konzistentnej cytogenetickej abnormality. Klonálne prestavby génov Ig boli zistené vo väčšine izolovaných RS buniek. Imunohistochemické farbenie RS buniek je pozitívne na CD30, CD15, ale zvyčajne negatívne na CD20 a CD45, ktoré sú pozitívne iba v NLP-HL neoplastických bunkách. Okrem CD15 a CD30 sú RS bunky typicky pozitívne na PAX5, CD25, HLA-DR, ICAM-1, Fascin, CD95 (apo-1/fas), TRAF1, CD40 a CD86. Existujú varianty RS buniek, ktoré zahŕňajú Hodgkinove bunky, mumifikované bunky a lakunárne bunky. Hodgkinove bunky sú variantmi mononukleárnych RS buniek.

Mumifikované bunky vykazujú kondenzovanú cytoplazmu a pyknotické, červenkasté jadrá s nezreteľným chromatínom. Lakunárne bunky majú viaclalokové jadrá, malé jadierka a bohatú bledú cytoplazmu, ktorá sa počas fixácie a disekcie tkaniva často stiahne, pričom jadro zostane v priestore, ktorý sa javí ako prázdny (lakunárny priestor).

Na druhej strane, NLP-HL nemá typické RS bunky, ale má lymfocytárne a histiocytárne bunky, ktoré sa vyznačujú väčšími bunkami so zrolovanými viaclaločnými jadrami (známe aj ako „popcorn bunky“ alebo LP bunky). LP bunky vykazujú jadro s viacerými jadierkami, ktoré sú bazofilné a menšie ako tie, ktoré sa vyskytujú v RS bunkách. LP bunky vykazujú klonálne preusporiadané imunoglobulínové gény, ktoré sa nachádzajú iba v izolovaných jednotlivých LP bunkách. LP bunky sú typicky pozitívne na C020, CD45, EMA, CD79a, CD75, BCL6, BOB.1, OCT2 a J reťazec.

Histopatológia

Morfológia sa používa na rozlíšenie variantov Hodgkinovho lymfómu a NLP-HL. Nodulárna skleróza HL vykazuje čiastočný nodulárny rastový vzor s fibróznymi pásmi a zápalovým pozadím. RS bunky sú zriedkavé. Lakunárne bunky sú však častejšie. Zmiešaná celulárna HL vykazuje difúzny alebo nejasne nodulárny rastový vzor bez sklerotických pásiem v zápalovom pozadí. Môže byť prítomná jemná intersticiálna fibróza a často sa pozorujú klasické diagnostické Reed-Sternbergove bunky.

HL bohatý na lymfocyty typicky vykazuje nodulárny rastový vzorec na zápalovom pozadí, ktoré je zložené prevažne z lymfocytov, so zriedkavými alebo chýbajúcimi eozinofilmi alebo neutrofilmi. Zvyčajne sú prítomné RS bunky a Hodgkinove mononukleárne bunky. HL s depléciou lymfocytov má difúzny hypocelulárny rastový vzorec so zvýšenými oblasťami fibrózy, nekrózy a nezvyčajných zápalových buniek. Zvyčajne sú prítomné RS bunky. NLPHL sa vyznačuje celkovou nodulárnou architektúrou s LP bunkami v pozadí malých B lymfocytov, folikulárnych dendritických buniek a folikulárnych T lymfocytov. Záverom možno povedať, že morfológia a imunofenotyp neoplastických buniek aj infiltrátu pozadia sú rozhodujúce pre diagnostiku HL a jeho rôznych podtypov.

Príznaky Hodgkinov lymfóm u dieťaťa

Hlavným príznakom Hodgkinovho lymfómu u detí sú zväčšené lymfatické uzliny (lymfadenopatia).

Medzi extranodulárnymi lokalizáciami je potrebné poznamenať (až v štvrtine prípadov) poškodenie sleziny, často sú do procesu zapojené pleura a pľúca. Možné je poškodenie akýchkoľvek orgánov - kostí, kože, pečene, kostnej drene. Veľmi zriedkavo sa pozoruje rast nádoru do miechy, špecifická infiltrácia obličiek a štítnej žľazy.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Lymfadenopatia

Lymfatické uzliny sú bezbolestné, husté a pohyblivé, často usporiadané v zlepencoch, nie sú žiadne známky zápalu. Zväčšovanie lymfatických uzlín prebieha postupne a asymetricky. V 90 % prípadov sa spočiatku zväčšujú supradiafragmatické skupiny lymfatických uzlín, v 60 – 80 % krčné, v 60 % mediastinálne. Zväčšené môžu byť supra- a podkľúčne, axilárne, ako aj intraabdominálne a inguinálne lymfatické uzliny.

Pre mediastinálnu lokalizáciu sú charakteristické nasledujúce znaky:

• postihnuté sú lymfatické uzliny predného a stredného mediastina, zriedkavo týmus;
• priebeh ochorenia môže byť dlhodobo asymptomatický;
• s výrazným nárastom sa postupne vyvíjajú charakteristické príznaky - obsedantný neproduktívny kašeľ, syndróm hornej dutej žily (rozšírenie žíl krku, tváre), chrapot, dysfágia, dýchavičnosť;
• možný rast do pleury, pľúc, priedušnice, pažeráka s rozvojom zodpovedajúcich symptómov (častejšie sa vyvíja pleuritída, občas perikarditída).

Splenomegália

Slezina sa často zväčšuje pri lymfogranulomatóze, ale nie vždy v dôsledku poškodenia nádorom (pri odstránení orgánu sa lézie zistia iba v 26 % prípadov). Takmer vždy sa zistí poškodenie lymfatických uzlín slezinného hilu a paraaortálnych uzlín. Príznaky hypersplenizmu sa nevyvíjajú ani pri výraznej splenomegálii.

Poškodenie pľúc pri lymfogranulomatóze

Nasledujúce znaky sú charakteristické pre poškodenie pľúc pri lymfogranulomatóze:

• lymfatické uzliny mediastina a/alebo koreňa pľúc nie sú postihnuté;
• lokalizácia a typ poškodenia sa líšia - peribronchiálne, vo forme rozsiahlych ložísk, niekedy s rozpadom;
• zhrubnutie pleury s prítomnosťou výpotku.

Presná diagnóza je možná iba pomocou MRI.

Poškodenie centrálneho nervového systému

Postihnutie CNS sa môže vyvinúť v pokročilých prípadoch Hodgkinovho lymfómu, najčastejšie v dôsledku šírenia z paravertebrálnych lymfatických uzlín pozdĺž nervových dráh a ciev do miechového kanála a intrakraniálne, alebo v dôsledku diseminácie.

Príznaky sú spôsobené tým, že nádor stláča mozgové tkanivo s rozvojom parézy a paralýzy, objavením sa bolesti, kŕčov a zvýšeného intrakraniálneho tlaku.

Poškodenie kostí a kostnej drene

Kosti sú zriedkavo postihnuté lymfogranulomatózou, častejšie je proces lokalizovaný v stavcoch a bedrových kĺboch.

Kostná dreň je zapojená do patologického procesu v 5 – 10 % prípadov. Lézia sa diagnostikuje, keď sa počas histologického vyšetrenia kostnej drene získanej trepanobiopsiou zistia ložiská lymfogranulomatózneho tkaniva s jednotlivými Hodgkinovými a Berezovského-Sternbergovými bunkami. Bunky špecifické pre Hodgkinov lymfóm sa v aspiračnom materiáli takmer nikdy nezistia. Lézia kostnej drene spolu s častým javom hemofagocytózy môže byť príčinou cytopénie.

Hodgkinov lymfóm je často sprevádzaný trombocytopenickou purpurou s typickým klinickým obrazom. Pozoruje sa Coombs-pozitívna hemolytická anémia, ktorá na začiatku ochorenia môže skomplikovať overenie diagnózy.

[ 15 ]

Syndróm biologickej aktivity

Dôležitým a patognomickým príznakom Hodgkinovho lymfómu je komplex biologickej aktivity spôsobenej produkciou cytokínov:

• intermitentná horúčka (so zvýšením telesnej teploty nad 38 °C), ktorá nie je spojená s infekciou a nezmierňuje sa adekvátnou antiinfekčnou liečbou;
• silné nočné potenie;
• úbytok hmotnosti (pri určovaní štádia sa berie do úvahy úbytok hmotnosti viac ako 10 % za predchádzajúcich 6 mesiacov).

Môžu sa vyskytnúť aj iné príznaky (svrbenie, slabosť, nechutenstvo), ktoré sa pri stanovovaní štádia nezohľadňujú.

Etapy

Systém klasifikácie je spôsob, akým onkológ zhrnie, ako ďaleko sa rakovina rozšírila. Systém klasifikácie Hodgkinovho lymfómu je Lugano klasifikácia, založená na staršom systéme Ann Arbor. Pozostáva zo 4 štádií, označených ako I, II, III a IV.

Systém klasifikácie Hodgkinovho lymfómu je založený na lokalizácii lymfadenopatie, počte a veľkosti lymfatických uzlín a na tom, či je postihnutie extranodálnych lymfatických uzlín systémové. Bežne používaný systém klasifikácie rozdeľuje ochorenie do štyroch štádií:

• Štádium I: poškodenie jednotlivých oblastí lymfatických uzlín alebo lymfoidnej štruktúry.
• Štádium II: postihnutie 2 alebo viacerých oblastí lymfatických uzlín na jednej strane bránice; počet anatomických oblastí by mal byť uvedený v prípone (napr. II2) + postihnutie jednej alebo viacerých skupín lymfatických uzlín na tej istej strane bránice (II E). Počet postihnutých skupín lymfatických uzlín môže byť uvedený v definícii štádia.
• Štádium III: postihnutie lymfatických uzlín alebo štruktúr na oboch stranách bránice.
  • III1: s alebo bez slezinných, hilárnych, celiakálnych alebo portálnych uzlín
  • III2: s paraaortálnymi, iliakálnymi alebo mezenterickými uzlinami
• Štádium IV: Postihnutie iných extranodálnych miest ako tých, ktoré sú označené E (E: jediné extranodálne miesto alebo miesto v blízkosti alebo v blízkosti známeho uzlového miesta ochorenia). Difúzne alebo diseminované postihnutie jedného alebo viacerých nelymfoidných orgánov alebo tkanív s postihnutím lymfatických uzlín alebo bez postihnutia. Postihnutie pečene a kostnej drene vždy označuje štádium IV.

Každému štádiu môže byť priradené aj písmeno (A alebo B). B sa pridá (napr. štádium IIIB), ak má osoba niektorý z týchto príznakov B:

1. Strata viac ako 10 % telesnej hmotnosti za posledných 6 mesiacov (bez diéty).
2. Nevysvetliteľná teplota nie je 38 °C.
3. Silné nočné potenie.

Ak má osoba akékoľvek B príznaky, zvyčajne to znamená, že lymfóm postupuje a často sa odporúča intenzívnejšia liečba. Ak nie sú žiadne B príznaky, k štádiu sa pridá písmeno A.

Určenie štádia bez použitia invazívnych metód je staging. Objasnenie šírenia nádoru pomocou chirurgického zákroku (laparotómia so splenektómiou, biopsia pečene a intraabdominálnych lymfatických uzlín, trepanálna biopsia) je chirurgické staging (v tomto prípade je štádium klasifikované ako patologické). Vďaka moderným vizualizačným možnostiam sa chirurgické staging používa čoraz menej často, najmä preto, že existuje riziko komplikácií laparotómie so splenektómiou, ako je rozvoj fulminantnej sepsy (kedykoľvek po operácii), črevná obštrukcia, adhézna choroba. Na prevenciu sepsy pred splenektómiou musia byť pacienti očkovaní proti pneumokokom a Haemophilus influenzae.

Indikácie pre použitie konkrétnej metódy stagingu sa určujú v závislosti od terapeutických programov používaných v klinike. Ak je základom liečby rádioterapia, je potrebné čo najpresnejšie určiť lokalizáciu lézie pomocou chirurgického stagingu. V zložitých diagnostických situáciách môže byť na získanie materiálu potrebný chirurgický zákrok.

Rezistentný alebo relabujúci Hodgkinov lymfóm

Rezistentný alebo relabujúci HL nie je súčasťou formálneho systému klasifikácie, ale lekári môžu tieto termíny použiť na opis toho, čo sa v niektorých prípadoch deje s lymfómom.

Pojmy „rezistentné“ alebo „progresívne ochorenie“ sa používajú, keď lymfóm nezmizne alebo počas liečby progreduje (rastie). Recidivujúce ochorenie znamená, že Hodgkinov lymfóm po liečbe zmizol, ale po čase sa vráti. Keď sa lymfóm vráti, môže sa nachádzať na tom istom mieste, kde sa začal, alebo v inej časti tela. Môže sa to stať krátko po liečbe alebo o niekoľko rokov neskôr.

Formuláre

Rôzne typy Hodgkinovho lymfómu sa môžu vyvíjať, postupovať a šíriť odlišne a môžu sa liečiť odlišne.

Klasický Hodgkinov lymfóm

Klasický Hodgkinov lymfóm (cHL) predstavuje viac ako 9 z 10 prípadov Hodgkinovho lymfómu v rozvinutých krajinách.

Rakovinové bunky v cHL sa nazývajú Reed-Sternbergove bunky. Tieto bunky sú zvyčajne abnormálnym typom B lymfocytov. Zväčšené lymfatické uzliny u ľudí s cHL majú zvyčajne malý počet Reed-Sternbergových buniek a okolo nich veľa normálnych imunitných buniek. Tieto abnormálne imunitné bunky spôsobujú zväčšenie lymfatických uzlín.

Klasický Hodgkinov lymfóm má 4 podtypy:

1. Nodulárna skleróza alebo NSCHL: Toto je najbežnejší typ Hodgkinovej choroby v rozvinutých krajinách a predstavuje približne 7 z 10 prípadov. Najčastejšie sa vyskytuje u dospievajúcich a mladých dospelých, ale môže sa vyskytnúť u ľudí v akomkoľvek veku. Zvyčajne začína v lymfatických uzlinách na krku alebo hrudníku.
2. Zmiešaný bunkový lymfóm alebo MCCHL: Toto je druhý najčastejší typ, ktorý sa vyskytuje približne v 4 z 10 prípadov. Najčastejšie sa vyskytuje u ľudí s HIV infekciou. Vyskytuje sa aj u detí a starších dospelých. Môže začať v akejkoľvek lymfatickej uzline, ale najčastejšie sa vyskytuje v hornej polovici tela.
3. Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov: Tento podtyp je zriedkavý. Zvyčajne začína v hornej polovici tela a zriedkavo sa vyskytuje vo viac ako niekoľkých lymfatických uzlinách.
4. Lymfocytový Hodgkinov lymfóm alebo deplécia lymfocytov: Ide o zriedkavú formu Hodgkinovej choroby. Vyskytuje sa najmä u starších ľudí a ľudí s HIV infekciou. Je agresívnejšia ako iné typy Hodgkinovej choroby. Najčastejšie postihuje lymfatické uzliny v bruchu, ako aj slezinu, pečeň a kostnú dreň.

Hodgkinov lymfóm s prevahou nodulárnych lymfocytov

Nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov (NLPHL) predstavuje približne 5 % prípadov. Rakovinové bunky v NLPHL sú veľké bunky nazývané pukancové bunky (pretože vyzerajú ako pukancová kukurica), ktoré sú variantmi Reedových-Sternbergových buniek. Tieto bunky môžete tiež počuť označované ako lymfocytové a histiocytové (L&H) bunky.

NLPHL zvyčajne začína v lymfatických uzlinách na krku a v podpazuší. Môže sa objaviť u ľudí akéhokoľvek veku a je častejší u mužov ako u žien. Tento typ HL má tendenciu postupovať pomaly a lieči sa inak ako klasické typy.

Komplikácie a následky

Kardiovaskulárne ochorenia (perikarditída, srdcové chyby a ischemická choroba srdca) z rádioterapie.

Okrem toho, lieky ako antracyklíny môžu spôsobiť kardiomyopatiu.

Ochorenie pľúc môže byť dôsledkom liekov, ako je bleomycín, a rádioterapie.

Sekundárna rakovina je častou príčinou morbidity a mortality. Najčastejším sekundárnym zhubným nádorom po liečbe u pacientov s Hodgkinovým lymfómom je rakovina pľúc.

Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia je tiež hlavným problémom po alkylačnej terapii.

Medzi ďalšie druhy rakoviny, ktoré sa môžu vyvinúť, patrí sarkóm prsníka, mäkkých tkanív, pankreasu a štítnej žľazy.

Vyskytujú sa infekčné komplikácie, ale dajú sa liečiť empirickou antibiotickou liečbou.

Nakoniec sa u pacientov môže vyvinúť depresia, periférna neuropatia, rodinné problémy a sexuálna dysfunkcia.

Diagnostika Hodgkinov lymfóm u dieťaťa

Definitívna diagnóza Hodgkinovho lymfómu sa stanoví biopsiou lymfatickej uzliny alebo podozrivého orgánu. Je dôležité poznamenať, že biopsia tenkou ihlou alebo biopsia jadra často vykazujú nešpecifické výsledky kvôli nízkemu podielu malígnych buniek a strate architektonických informácií. Preto by sa pri vysokom podozrení na Hodgkinov lymfóm mala vykonať excízna biopsia. Na stanovenie definitívnej diagnózy musí bioptická vzorka identifikovať RS bunku alebo LP bunku. Ďalšie testovanie je potrebné na určenie štádia, v ktorom sa má liečba vykonať, a na poskytnutie prognostických informácií.

Laboratórna diagnostika Hodgkinovho lymfómu

Klinický krvný rozbor odhaľuje miernu neutrofíliu a lymfopéniu a takmer všetci pacienti majú zvýšenú sedimentáciu erytrocytov (ESR). Možná je mierna eozinofília a trombocytóza (tieto zmeny nemajú priamu diagnostickú hodnotu).

V biochemickom krvnom teste nie sú žiadne špecifické zmeny. Aktivita laktátdehydrogenázy nie je zvýšená alebo je zvýšená maximálne dvojnásobne v porovnaní s normálnymi hodnotami (väčšie zvýšenie aktivity je možné pri hemolýze). Zvýšenie koncentrácie feritínu, ceruloplazmínu a fibrinogénu nemá diagnostickú hodnotu, ale v niektorých klinikách sa tieto ukazovatele berú do úvahy ako prognostické faktory.

Špecifické zmeny biochemických parametrov (zvýšené hladiny priameho a nepriameho bilirubínu) sú možné pri zriedkavých počiatočných léziách pečene, pri cholestáze v dôsledku kompresie nádorom a tiež pri hemolytickej anémii.

Imunologické štúdie odhaľujú kvantitatívne a kvalitatívne poruchy T-bunkovej imunity počas progresie ochorenia aj v remisii. Tieto zmeny môžu pretrvávať mnoho rokov po zotavení. Typická je lymfopénia, pokles počtu cirkulujúcich T-pomocných buniek a zníženie schopnosti lymfocytov k mitogénom stimulovanej blastickej transformácii. U pacientov s Hodgkinovým lymfómom môže potlačenie kožných testov na tuberkulín komplikovať diagnostiku tuberkulózy. Tieto ukazovatele nie sú pre diagnostiku ochorenia dôležité, ale stav imunodeficiencie sa musí zohľadniť pri sledovaní jedincov, ktorí prekonali lymfogranulomatózu.

Na posúdenie poškodenia kostnej drene pri Hodgkinovom lymfóme je vykonanie punkčnej aspiračnej biopsie takmer vždy neinformatívne. Povinným prvkom vyšetrenia je trepanálna biopsia zo štyroch bodov (s výnimkou štádií IA a IIA ochorenia).

Inštrumentálna diagnostika Hodgkinovho lymfómu

Diagnostická laparotómia sa v súčasnosti používa extrémne zriedkavo, len vo výnimočných prípadoch, keď získanie nádorového substrátu nie je iným spôsobom možné. Počas zákroku sa vyšetrí brušná dutina, aby sa zistilo možné poškodenie. Vyžaduje sa biopsia prístupných skupín lymfatických uzlín zväčšených o viac ako 1,5 cm a marginálna biopsia oboch pečeňových lalokov. Splenektómia sa neodporúča.

S diagnostikou môže pomôcť röntgen hrudníka, počítačová tomografia hrudníka/brucha/panvy a PET/CT vyšetrenie. PET/CT vyšetrenie sa stalo štandardným testom na posúdenie odpovede na liečbu pri HL a väčšine lymfómov. Celkovo je na diagnostiku aj stanovenie štádia Hodgkinovho lymfómu potrebné komplexné vyšetrenie.

Rádiografické vyšetrovacie metódy sú potrebné nielen na potvrdenie diagnózy lymfogranulomatózy, ale na objasnenie lokalizácie lézií, ich prevalencie, teda na určenie štádia ochorenia a objemu potrebnej protinádorovej terapie.

Röntgen hrudníka je najdostupnejšou, povinnou a pomerne informatívnou metódou vyšetrenia pri podozrení na lymfóm. Snímky sa robia v dvoch projekciách (priamej a laterálnej), čo umožňuje odhaliť zväčšenie mediastinálnych lymfatických uzlín, infiltráty v pľúcach, ich veľkosť a umiestnenie, stupeň posunutia hrudných orgánov, prítomnosť výpotku v pleurálnej dutine a v perikardiálnej dutine.

Ultrazvukové vyšetrenie brušnej dutiny a lymfatických uzlín poskytuje informácie o zväčšení lymfatických uzlín a prítomnosti infiltrátov v parenchymatóznych orgánoch. Metóda sa používa ako diagnostická štúdia prvej línie a na dynamické monitorovanie s cieľom posúdiť výsledky liečby alebo stav remisie.

CT hrudníka, brušnej dutiny a panvovej dutiny je vysoko informatívna neinvazívna metóda, ktorá umožňuje overiť prítomnosť a povahu lézie, najmä pri použití kontrastnej látky. Pri použití CT však nie sú jasne viditeľné slezinová a pečeňová vráta, mezenterické a iliakálne lymfatické uzliny. U detí mladších ako 3 roky môže byť CT z technických dôvodov (potreba anestézie) ťažké vykonať.

MRI sa používa na detekciu lézií kostí a CNS.

Rádioizotopová diagnostika je užitočná na potvrdenie prítomnosti kostných lézií (štúdia s prípravkami technécia) a na monitorovanie stavu remisie akumuláciou rádiofarmaka v mediastinálnych lymfatických uzlinách (štúdia s prípravkami gália).

Odlišná diagnóza

Pri cervikálnej forme lymfogranulomatózy sa vylučuje vulgárna a tuberkulózna lymfadenitída. V takýchto prípadoch sa často nachádzajú ložiská chronickej infekcie v ústnej dutine (parodontitída, chronická tonzilitída atď.), nosohltane (adenoiditída atď.), paranazálnych dutinách. Palpovateľné sú príznaky intoxikácie, zápalové zmeny v krvi a zmäkčenie lymfatickej uzliny v strede. Okrem toho sa zvažuje aj Brill-Simmersova choroba, infekčná mononukleóza a leukémia. V prípade mediastinálnych lézií je potrebné odlišovať od tuberkulózy, sarkoidózy, nádorov týmusu, non-Hodgkinových lymfómov a dermoidných cýst. V prípade intraabdominálnych lézií sa diferenciálna diagnostika vykonáva s tuberkulóznou mezadenitídou, pseudotuberkulózou, non-Hodgkinovými lymfómami a v prípade hepatosplenomegálie - s akumulačnými chorobami, portálnou hypertenziou, chronickou hepatitídou, cirhózou pečene, nádormi.

Liečba Hodgkinov lymfóm u dieťaťa

Liečba Hodgkinovho lymfómu závisí vo veľkej miere od histologických charakteristík, štádia ochorenia a prítomnosti alebo neprítomnosti prognostických faktorov. Cieľom liečby pacientov s Hodgkinovým lymfómom je vyliečenie ochorenia a zároveň kontrola krátkodobých a dlhodobých komplikácií.

Hodgkinov lymfóm je systémové ochorenie, ktoré je najlepšie liečiť interprofesionálnym tímom, aby sa dosiahli najlepšie výsledky.

Liečbu Hodgkinovho lymfómu poskytujú primárne onkológovia. Pacient však môže najprv navštíviť praktického lekára alebo zdravotnú sestru s príznakmi naznačujúcimi lymfóm. Kľúčom je rýchle odporučenie špecialistovi, aby sa mohla začať liečba.

Liečba Hodgkinovho lymfómu závisí vo veľkej miere od histologických charakteristík, štádia ochorenia a prítomnosti alebo neprítomnosti prognostických faktorov. Cieľom liečby pacientov s Hodgkinovým lymfómom je vyliečenie ochorenia a zároveň kontrola krátkodobých a dlhodobých komplikácií.

Farmaceut by mal pacienta poučiť o liekoch, ich výhodách a profile vedľajších účinkov. Okrem toho by sa mal farmaceut uistiť, že pacient pred vydaním liekov absolvoval odporúčané predoperačné vyšetrenia. Onkologická sestra by mala sledovať pacienta na akútne vedľajšie účinky chemoterapeutických liekov a poučiť ho o tom, ako minimalizovať komplikácie. [ 16 ]

Keďže u mnohých pacientov sa prejavuje úzkosť a depresia, mali by sa poradiť s psychiatrom.

Dietológ by mal pacienta poučiť o tom, čo má jesť a čomu sa má vyhýbať.

V rôznych krajinách bolo vyvinutých množstvo liečebných programov pre Hodgkinov lymfóm. Ich hlavnými prvkami sú rádioterapia a polychemoterapia s použitím relatívne úzkeho spektra liekov. Je možné použiť iba rádioterapiu, iba chemoterapiu alebo kombináciu oboch metód. Rádioterapeutické a chemoterapeutické programy pre lymfogranulomatózu sa neustále zlepšujú: ich účinnosť sa zvyšuje, okamžitá a neskorá toxicita sa znižuje bez vzniku rezistencie. Liečebná taktika Hodgkinovho lymfómu je určená štádiom ochorenia a vekom pacienta. [ 17 ]

Liečba Hodgkinovho lymfómu u detí sa mierne líši od liečby u dospelých. U dospelých je hlavným cieľom liečby Hodgkinovho lymfómu u detí vyliečenie lymfómu. Lekári upravujú liečbu na základe veku dieťaťa, rozsahu lymfómu, toho, ako dobre lymfóm reaguje na liečbu a ďalších faktorov. [ 18 ]

Ak dieťa už dosiahlo pubertu a svaly a kosti sú plne vyvinuté, liečba je zvyčajne rovnaká ako u dospelých. Ak však dieťa nedosiahlo svoju plnú veľkosť, chemoterapia (chemoterapia) bude pravdepodobne uprednostnená pred rádioterapiou. Je to preto, že ožarovanie môže ovplyvniť rast kostí a svalov a zabrániť deťom dosiahnuť ich normálnu veľkosť.

Detské telá zvyčajne krátkodobo lepšie tolerujú chemoterapiu ako dospelí. Niektoré vedľajšie účinky sú však u detí častejšie. Keďže niektoré z týchto vedľajších účinkov môžu byť dlhodobé a kvôli neskorým následkom, pacienti, ktorí prekonali rakovinu v detstve, potrebujú po zvyšok života starostlivú starostlivosť.

Väčšina detí s rakovinou v Spojených štátoch je liečená v centre, ktoré je súčasťou Detskej onkologickej skupiny (COG). Všetky tieto centrá sú prepojené s univerzitou alebo detskou nemocnicou.

V týchto centrách lekári liečiaci deti s Hodgkinovým lymfómom často používajú liečebné plány, ktoré sú súčasťou klinických štúdií. Cieľom týchto štúdií je nájsť najlepšie liečebné postupy, ktoré spôsobujú čo najmenej vedľajších účinkov.

Liečba klasického Hodgkinovho lymfómu u detí

Pri liečbe detí s klasickým Hodgkinovým lymfómom lekári často kombinujú chemoterapiu (chemoterapiu) s nízkodávkovou rádioterapiou. Chemoterapia často zahŕňa kombinácie mnohých liekov, nielen bežný režim ABVD pre dospelých, najmä pri rakovine, ktorá má nepriaznivé príznaky alebo je v pokročilejšom štádiu. Tento prístup má vynikajúcu mieru úspešnosti, a to aj u detí s pokročilejším ochorením.

• Štádiá IA a IIA, priaznivé

Liečba zvyčajne začína samotnou chemoterapiou, s najnižšou dávkou, ktorá môže byť liečebná. Na zistenie, či liečba účinkuje a/alebo či sa v tele nachádza nejaký lymfóm, sa môže použiť PET vyšetrenie. Ak sa HL úplne nezmizne, môže byť potrebná rádioterapia alebo ďalšia chemoterapia.

Výskum ukázal, že HL u detí sa dá liečiť bez použitia žiarenia. Tým sa predíde dlhodobým problémom, ktoré môžu vzniknúť. Pri použití rádioterapie sa však dávka a ošetrovaná oblasť udržiavajú čo najmenšie. Ak sa ožarovanie aplikuje na dolnú časť tela u dievčat a mladých žien, musia sa chrániť vaječníky, aby sa zachovala plodnosť.

• Štádium I a II, nepriaznivé

Liečba bude pravdepodobne pozostávať z intenzívnejšej chemoterapie v kombinácii s rádioterapiou, ale dávka a pole žiarenia budú stále minimálne.

• Štádiá III a IV

Liečba zahŕňa intenzívnejšiu chemoterapiu, buď samostatne, alebo v kombinácii s nízkodávkovou rádioterapiou, do oblastí s rozsiahlym ochorením (oblasti s veľkým množstvom lymfómu).

Liečba relapsujúceho alebo refraktérneho Hodgkinovho lymfómu

Ak sa lymfóm vráti alebo už nie je liečiteľný, možno vyskúšať rôzne chemoterapeutické režimy. Ďalšie možnosti môžu zahŕňať transplantáciu kmeňových buniek alebo liečbu imunoterapeutickými liekmi (niekedy spolu s chemoterapiou).

Liečba Hodgkinovho lymfómu s prevahou nodulárnych lymfocytov u detí

Nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou nodulárnych lymfocytov (NLPHL) je u detí veľmi zriedkavý. Neexistuje jediná účinná liečba a používané liečebné postupy sú často veľmi podobné tým, ktoré sa používajú na liečbu cHL a/alebo tým, ktoré sa používajú na liečbu NLPHL u dospelých.

Existuje jedna výnimka: V ranom štádiu NLPHL u detí môže byť jedinou potrebnou liečbou chirurgický zákrok na odstránenie postihnutej lymfatickej uzliny. Po operácii sú tieto deti dôkladne sledované na príznaky lymfómu. V prípade recidívy sa môže použiť chemoterapia.

Režimy polychemoterapie MOPP (mustargén, vinkristín, prokarbazín a prednizolón) a ABVD (doxorubicín, bleomycín, vinblastín, dakarbazín) navrhnuté v 70. rokoch 20. storočia sú základom mnohých protokolov na liečbu lymfogranulomatózy. Používajú sa ako prvá línia terapie v striedavom režime s rôznou frekvenciou, v závislosti od štádia, s ožarovaním alebo bez neho. Podľa Detskej nemocnice Stanfordskej univerzity (USA) je 5-ročné prežitie bez relapsu (RFS) s takouto taktikou 95 %. Rovnaký princíp používa aj francúzska pracovná skupina pre liečbu Hodgkinovej choroby. Vzhľadom na vysokú onkogenicitu mustargénu je v moderných protokoloch nahradený cyklofosfamidom (kurz COPP), do kurzov polychemoterapie sú zahrnuté etopozid, ifosfamid, lomustín, cytarabín, platinové lieky. Na liečbu rezistentných foriem lymfogranulomatózy sa čoraz častejšie používa imunoterapia a transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (najmä autológna). [ 19 ]

Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek sa vykonáva u refraktérnych alebo relabujúcich pacientov.

Výsledky liečby Hodgkinovho lymfómu v domácich klinikách pred 90. rokmi 20. storočia nie je možné správne posúdiť kvôli nedostatku jednotnej definície štádia a použitých metód liečby. Počas posledného desaťročia väčšina detských špecializovaných kliník používala protokol liečby lymfogranulomatózy vyvinutý nemeckými detskými onkohematológmi. Tento protokol preukázal vysokú účinnosť s nízkou toxicitou HD-DAL-90: prežitie bez príhod počas 10 rokov bolo 81 %, celkové prežitie bolo 94 %.

Všetci pacienti s Hodgkinovým lymfómom vyžadujú dlhodobé sledovanie, ktoré zahŕňa:

• Ročná lekárska prehliadka.
• Manažment rizikových faktorov srdcových ochorení.
• Očkovanie pacientov po splenektómii.
• Záťažový test alebo echokardiogram.
• Ultrazvuk karotickej tepny.
• TSH, biochemické vyšetrenie krvi a kompletný krvný obraz.
• Meranie hladín lipidov a glukózy.
• Mamografia u žien.
• Nízkodávkové CT hrudníka na detekciu pľúcnych lézií.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prevencia

Niektoré známe rizikové faktory Hodgkinovho lymfómu (HL) sa dajú ovplyvniť (fajčenie alebo nadváha), takže väčšine prípadov ochorenia sa v súčasnosti nedá zabrániť.

Je známe, že infekcia HIV, vírusom, ktorý spôsobuje AIDS, zvyšuje vaše riziko, takže jedným zo spôsobov, ako obmedziť riziko, je vyhýbať sa známym rizikovým faktorom HIV, ako je intravenózne užívanie drog alebo nechránený sex s neznámymi sexuálnymi partnermi.

Ďalším rizikovým faktorom pre HL je infekcia vírusom Epstein-Barrovej (príčina infekčnej mononukleózy alebo mono), ale neexistuje známy spôsob, ako tejto infekcii zabrániť.

Predpoveď

Hodgkinova choroba u detí má odlišnú prognózu, ktorá závisí predovšetkým od štádia, v ktorom sa liečba začne. Pri lokálnych formách lymfogranulomatózy (IA, IIA) je úplné uzdravenie možné u 70 – 80 % detí, hoci úplná remisia sa dosiahne u 90 %. O uzdravení možno hovoriť až 10 rokov po ukončení úspešnej primárnej liečby. Väčšina relapsov sa vyskytuje v prvých 3 – 4 rokoch po ukončení liečby. Celková 5-ročná miera prežitia v štádiu 1 alebo 2a je približne 90 %; na druhej strane, 5-ročná miera prežitia pri štádiu 4 je približne 60 %.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]