Mycosis fungoides

Mycosis fungoides je nízkostupňový T-bunkový lymfóm.

Charakteristickým znakom tohto ochorenia je primárna kožná lézia, ktorá prebieha dlhodobo bez ovplyvnenia lymfatických uzlín a vnútorných orgánov. Tie sú postihnuté najmä v konečnom štádiu ochorenia.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfológia mycosis fungoides

V skorom štádiu mycosis fungoides (erytematóznej) sa histologický obraz v mnohých prípadoch podobá subakútnej alebo chronickej dermatitíde a ekzému. Zaznamenáva sa akantóza, hyperkeratóza s olupovaním, drobná fokálna parakeratóza, fokálna spongióza v tŕňovej vrstve, niekedy s tvorbou subkorneálnych vezikúl, lymfocytová exocytóza, drobná fokálna hydropnická dystrofia buniek bazálnej vrstvy. V derme sa nachádzajú malé, prevažne perivaskulárne infiltráty lymfocytov s prímesou histiocytov, malého počtu plazmatických buniek a eozinofilov. Pri bližšom skúmaní sa v infiltráte nachádzajú lymfocyty s cerebriformnými jadrami (Sezaryho alebo Lutznerove bunky), aj keď v malom množstve.

V štádiu plaku má epidermis zvyčajne výraznú akantózu a Potrierove mikroabecesy charakteristické pre toto ochorenie, ktoré sa nachádzajú v jej rôznych vrstvách. Exocytóza mononukleárnych buniek sa pozoruje v epidermis aj v epiteli vlasových folikulov s akumuláciou muninóznej látky v druhom. Proliferát sa nachádza prevažne v pruhoch, niekedy difúzne. Výrazný epidermotropizmus je sprevádzaný hydropickou dystrofiou buniek bazálnej vrstvy a stratou jasnosti zóny bazálnej membrány. Subepidermálna dermis je edematózna so známkami proliferácie postkapilárnych venúl. Proliferácia sa často rozširuje do hlbších častí dermis. Je polymorfnej povahy, pozostáva prevažne z malých a stredných lymfocytov, čiastočne s cerebriformnými jadrami, imunoblastov a histiocytov, medzi ktorými sú lymfoplazmacytoidné a plazmatické bunky s prímesou eozinofilných granulocytov. Môžu sa pozorovať aj jednotlivé binukleárne veľké bunky Hodgkinovho typu. Lymfocyty s charakteristickými cerebriformnými jadrami sa nachádzajú jednotlivo alebo v skupinách. Imunoblasty sú väčšie bunky s masívnou bazofilnou cytoplazmou, okrúhlymi jadrami a centrálne umiestneným jadierko. Enzymatická chemická analýza odhalila v infiltráte mononukleárne fagocyty s monocytárnymi a histiocytárnymi vlastnosťami a imunocytochemická analýza odhalila významný počet buniek s T-lymfocytárnymi markermi - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-bunkový receptor alfa-beta+, čo nám umožňuje považovať mycosis fungoides za T-helper lymfóm kože. V praxi sa však občas vyskytujú T-supresorové (CD4-, CD8+) alebo (CD4-, CD8-) varianty.

V štádiu nádoru sa pozoruje difúzny infiltrát v celej hrúbke dermy so zapojením podkožného tukového tkaniva do procesu. Proliferát môže preniknúť do epidermy, čo spôsobuje jej atrofiu, deštrukciu a ulceráciu. Zloženie proliferátu priamo koreluje so stupňom progresie nádoru a v dôsledku toho so závažnosťou priebehu mycosis fungoides. Pri dlhšom a relatívne benígnom priebehu teda obsahuje veľké množstvo fibroblastov, hoci existuje veľa atypických lymfocytov, medzi ktorými sú obrovské bunky pripomínajúce Berezovského-Sternbergove bunky, čo spôsobuje podobnosť s lymfogranulomatózou. Pri rýchlom a závažnom priebehu sa vyvíja monomorfný infiltrát, ktorý pozostáva prevažne z buniek, ako sú imunoblasty, lymfoblasty a veľké anaplastické formy.

Erytrodermická forma Hallopeau-Besnierovej choroby sa prejavuje generalizovanou esfoliatívnou dermatitídou. Histologický obraz sa podobá erytematóznemu štádiu klasickej formy mycosis fungoides, ale je výraznejší. Zaznamenáva sa významná akantóza, rozsiahla a hustá proliferácia obsahujúca veľký počet lymfocytov s cerebriformnými jadrami. Zaznamenáva sa výrazná proliferácia postkapilárnych venúl.

Forma Vidal-Brocovho syndrómu je pomerne zriedkavá, klinicky sa vyznačuje výskytom nádorových uzlín na nezmenenej koži bez predchádzajúcich erytematóznych a plakových štádií. V tomto prípade sa diagnóza stanoví až po histologickom vyšetrení. Zmeny sú podobné ako pri malígnej forme nádorového štádia mycosis fungoides.

Histogenéza

Bunky, ktoré tvoria proliferáciu pri mycosis fungoides, sú T-lymfocyty s rôznym stupňom diferenciácie, od kmeňových buniek až po zrelé lymfocyty s fenotypom T-pomocných buniek. V neskorších štádiách mycosis fungoides môžu niektoré z týchto buniek stratiť svoj charakter T-pomocných buniek a získať nezrelejší fenotyp.

Proliferačná aktivita lymfocytov priamo súvisí s účasťou epidermy v tomto procese. Epitelové tkanivo kože je aktívne fungujúci systém, ktorý vykonáva množstvo nezávislých imunologických funkcií a zároveň je v úzkej a nevyhnutnej interakcii pre imunitnú odpoveď s inými imunokompetentnými štruktúrami kože vrátane lymfocytov. Keratinocyty sú schopné vnímať anténne signály, iniciovať imunitnú odpoveď, ovplyvňovať procesy aktivácie, proliferácie a diferenciácie T-lymfocytov a funkčne interagovať s inými kožnými bunkami. Lymfoepiteliálna interakcia sa uskutočňuje v dôsledku priameho kontaktu keratinocytov a lymfocytov pomocou komplementárnych imunitných štruktúr na povrchu cytoplazmy a cytokínov, z ktorých niektoré produkujú epidermálne bunky. Dôležitú úlohu v týchto procesoch zohráva expresia imunoasociatívnych antigénov HLA-DR, medzibunkových adhéznych molekúl - integrínov bE 7, závislých od produkcie gama interferónu. Zistil sa priamy vzťah medzi hladinou gama interferónu a závažnosťou klinických prejavov pri MLC. Druhým dôležitým faktorom regulujúcim lymfoepiteliálnu interakciu je systém cytokínov a rastových faktorov. Faktorom, ktorý spúšťa sekréciu kaskády cytokínov zapojených do procesov zápalu a proliferácie v koži, je faktor nekrózy nádorov. Ten najmä stimuluje produkciu IL-1, ktorý má identické vlastnosti s epidermálnym faktorom aktivujúcim tymocyty, zodpovedným za proces extratymickej diferenciácie T-lymfocytov v koži a vykazuje chemotaxiu vo vzťahu k lymfocytom, čo uľahčuje ich migráciu do lézií v koži, čo sa odráža v morfologických javoch exocytózy a Potrierových mikroabscesov. IL-6 má podobné zameranie.

IL-1 stimuluje produkciu IL-2, faktora proliferácie T-buniek. Intenzívna expresia IL-2 na membránach proliferujúcich lymfocytov (CD25) môže slúžiť ako určitý indikátor transformácie menej malígneho procesu na malígnejší. Okrem IL-2 má stimulačný účinok aj IL-4; jeho producentmi sú spolu s Th2 lymfocytmi malígne klonálne lymfocyty a jeho produkcia je spojená s gamapatiami a zvýšením obsahu eozinofilných granulocytov v léziách. S rozvojom procesu v koži sa vytvára dynamická rovnováha medzi vzájomným vplyvom klonálnych lymfocytov a systémom protinádorového dohľadu, ktorý v konečnom dôsledku určuje priebeh patologického procesu. Do systému imunologického dohľadu patria cytotoxické lymfocyty, prirodzené zabíjačky a kožné makrofágy. Medzi nimi zohrávajú dôležitú úlohu Langerhansove bunky, ktoré vykonávajú antigén-špecifickú aktiváciu T-lymfocytov, ich diferenciáciu a proliferáciu, ako aj stimuláciu cytotoxických lymfocytov. Dendritické bunky podobné makrofágom s fenotypom CDla a CD36 sa tiež podieľajú na protinádorovom dohľade, aktivujú reaktívne T-lymfocyty. V skorých štádiách je cytokínový profil určený reaktívnymi Thl-lymfocytmi syntetizujúcimi faktor nekrózy nádorov, IL-2 a gama-interferón. S rastúcim klonom nádorových Th2-lymfocytov sa zvyšuje produkcia IL-4 a IL-10, ktoré majú inhibičný účinok na Thl-lymfocyty a prirodzené zabíjače, a tým prispievajú k progresii nádoru. Toto môže byť tiež uľahčené znížením citlivosti nádorových buniek na transformujúci rastový faktor - b, ktorý má inhibičný účinok na ich proliferáciu. Nádorové štádium mycosis fungoides sa vyznačuje výraznou expresiou IL-10 klonálnymi bunkami a nízkou expresiou γ-interferónu.

Malígna proliferácia je teda založená na porušení extratymickej diferenciácie T-lymfocytov pod vplyvom protoonkogénnych faktorov, najmä modifikovaných retrovírusov HTLV-I s určitými poruchami imunitných bunkových interakcií sprostredkovaných expresiou špecifických receptorov, adhéznych molekúl a cytokínov.

Príznaky hubovej mykózy

Mycosis fungoides je menej častá ako Hodgkinov lymfóm a iné typy non-Hodgkinovho lymfómu. Mycosis fungoides má zákerný nástup, často sa prejavuje ako chronická svrbivá vyrážka, ktorú je ťažké diagnostikovať. Začína lokálne a môže sa šíriť a postihovať väčšinu kože. Lézie sú podobné plakom, ale môžu sa prejaviť ako uzlíky alebo vredy. Následne sa vyvíja systémové poškodenie lymfatických uzlín, pečene, sleziny, pľúc a pridávajú sa systémové klinické prejavy, medzi ktoré patrí horúčka, nočné potenie, nevysvetliteľný úbytok hmotnosti.

Granulomatózny syndróm „ochabnutej“ kože

V klasifikácii EORTC je zaradený do sekcie variantov mycosis fungoides. Ide o veľmi zriedkavú formu T-bunkového lymfómu, pri ktorej je proliferácia klonálnych lymfocytov kombinovaná s výraznou degeneráciou kolagénových vlákien. Klinicky sa vo veľkých záhyboch tvoria masívne infiltrované útvary prebytočnej kože bez elasticity.

Patomorfológia je charakterizovaná hustými difúznymi proliferáciami malých a veľkých lymfocytov s cerebriformnými jadrami a prítomnosťou obrovských viacjadrových buniek s makrofágovým fenotypom (CD68 a CD14). Farbenie na elastiká odhaľuje prakticky úplnú absenciu elastických vlákien. Prognóza tejto formy lymfómu nie je známa, ale boli opísané pozorovania jej transformácie na lymfogranulomatózu.

Formy mykózy fungoides

Existujú tri formy mycosis fungoides: klasická forma Alibert-Bazin, erytrodermická forma Hallopeau-Besnier, d'embleova forma Vidal-Brocovho syndrómu a leukemický variant, označovaný ako Sezaryho syndróm.

Klasická forma Aliber-Bazinovej choroby sa klinicky a histologicky delí na tri štádiá: erytematózne, plakové a nádorové, hoci morfologické prvky charakteristické pre jedno alebo druhé štádium môžu existovať súčasne.

V erytematóznom štádiu sa pozoruje polymorfizmus vyrážok, ktorý pripomína rôzne dermatózy (ekzém, psoriáza, parapsoriáza, seboroická dermatitída, neurodermatitída a erytrodermia rôzneho pôvodu). Vyskytujú sa rozptýlené alebo spájajúce sa erytematózne, ako aj erytematózno-dlaždicové, červenkasto-modrasté, intenzívne svrbiace ložiská.

Štádium plaku sa vyznačuje prítomnosťou viacerých, ostro ohraničených infiltrovaných plakov rôznych veľkostí a hustôt, s povrchom podobným shagreenu, tmavočervenej alebo modrastej farby, často vpadnutých v strede, s tvorbou prstencových a pri zlúčení polycyklických útvarov. Pri regresii dochádza k poikilodermickým zmenám.

V tretej fáze sa spolu s vyššie uvedenými prvkami objavujú uzly tmavočervenej farby s modrastým odtieňom, ktoré sa rýchlo rozpadajú s tvorbou hlbokých ulceróznych lézií.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnóza mykózy fungoides

Diagnóza je založená na biopsii kože, ale histológia môže byť v skorých štádiách otázna kvôli nedostatku lymfómových buniek. Malígne bunky sú zrelé T bunky (T4, T11, T12). Charakteristické sú mikroabscesy, ktoré sa môžu objaviť v epiderme. V niektorých prípadoch sa zistí leukemická fáza nazývaná Sezaryho syndróm, ktorá sa vyznačuje výskytom malígnych T buniek so stočenými jadrami v periférnej krvi.

Stanovenie štádia mycosis fungoides sa vykonáva pomocou CT vyšetrenia a biopsie kostnej drene na posúdenie rozsahu lézie. Ak existuje podozrenie na postihnutie viscerálnych orgánov, môže sa vykonať PET.

Diferenciálna diagnostika mycosis fungoides v skorých štádiách je veľmi náročná, neexistujú jednoznačné kritériá. Prevláda tu široká škála nešpecifických zmien, ktoré sa vyskytujú pri kontaktnej dermatitíde, noirodermatitíde, parapsoriáze, psoriáze a erytrodermii. Potrierove mikroabscesy, ktoré možno pozorovať aj pri kontaktnej dermatitíde, lichen simplex chronicus a rôznych iných formách kožných lymfómov, nie sú vždy patognomonické. V prípadoch polymorfizmu proliferátu v štádiu nádoru je potrebné ho odlišovať od lymfogranulomatózy a v prípade monomorfného proliferátu od lymfómov iného typu. V týchto prípadoch je potrebné zohľadniť klinické údaje.

Zmeny v lymfatických uzlinách pri mycosis fungoides sú pomerne časté. Ich zväčšenie je skorým príznakom mycosis fungoides. Podľa L. L. Kalamkaryana (1967) sa zväčšenie lymfatických uzlín v štádiu I ochorenia pozoruje v 78 % prípadov, ale v štádiu II - v 84 %, v štádiu III - v 97 % a pri erytrodermickej forme - v 100 %. V štádiu I sa v nich vyvíja obraz nešpecifických reaktívnych zmien - tzv. dermatopatická lymfadenitída, ktorá sa vyznačuje rozšírením parakortikálnej zóny, kde sa medzi lymfocytmi nachádzajú makrofágy obsahujúce melanín a lipidy v ich cytoplazme. V štádiu II ochorenia sa v parakortikálnej zóne určujú fokálne infiltráty, zvýšený počet lymfocytov vrátane tých s cerebriformnými jadrami. Existuje veľa retikulárnych buniek, plazmatických a tkanivových bazofilov, ako aj eozinofilných granulocytov. Vyskytujú sa patologické mitózy. V štádiu nádoru sú prítomné iba malé oblasti so zachovanou štruktúrou lymfatických uzlín (B-zóna), zatiaľ čo parakortikálna zóna je úplne vyplnená atypickými lymfocytmi s cerebriformnými jadrami a histiocytmi. Niekedy sa vyskytujú aj viacjadrové Sternbergove-Reedove bunky.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liečba fungóznej mykózy

Vysoko účinná je akcelerovaná rádioterapia elektrónovým lúčom, ktorá absorbuje energiu vo vonkajších 5 – 10 mm tkaniva, a lokálna liečba dusíkatým yperitom. Na cielené ošetrenie plakov sa môže použiť fototerapia a lokálne glukokortikoidy. Systémová terapia alkylačnými činidlami a antagonistami folátov vedie k dočasnej regresii nádoru, ale tieto metódy sa používajú, keď iné terapie zlyhali, po relapse alebo u pacientov s dokumentovanými extranodálnymi a/alebo extrakutánnymi léziami.

Extrakorporálna fototerapia v kombinácii s chemosenzibilizátormi vykazuje strednú účinnosť. Sľubné z hľadiska účinnosti sú inhibítory adenozíndeaminázy fludarabín a 2-chlórdeoxyadenozín.

Prognóza mykózy fungoides

U väčšiny pacientov je ochorenie diagnostikované po 50. roku života. Priemerná dĺžka života po stanovení diagnózy je približne 7 – 10 rokov, a to aj bez liečby. Prežitie pacientov závisí od štádia, v ktorom je ochorenie zistené. Pacienti, ktorí dostali liečbu v štádiu IA ochorenia, majú podobnú dĺžku života ako ľudia rovnakého veku, pohlavia a rasy, ktorí nemajú mycosis fungoides. Pacienti, ktorí dostali liečbu v štádiu IIB ochorenia, majú mieru prežitia približne 3 roky. Pacienti s mycosis fungoides liečení v štádiu III ochorenia majú priemernú mieru prežitia 4 – 6 rokov a v štádiu IVA alebo IVB (extranodálne lézie) miera prežitia nepresahuje 1,5 roka.