Kvalita života pri liečbe rakoviny prostaty

Pojem „kvalita života“ úzko súvisí s definíciou zdravia prijatou Svetovou zdravotníckou organizáciou. Zohľadňuje nielen fyzické, ale aj psychické a sociálne aspekty ľudského života. V užšom medicínskom rámci sa používa pojem „kvalita života súvisiaca so zdravím“, ktorý nezohľadňuje kultúrne, sociálne ani politické faktory a umožňuje zamerať sa na vplyv choroby a jej liečby na kvalitu života pacienta. Kvalita života závisí od osobných vlastností pacienta, vnútorného vnímania choroby, psychickej pohody, závažnosti symptómov choroby a/alebo dôsledkov jej liečby. Všetky tieto zložky tvoria osobný pohľad pacienta na jeho chorobu, niekedy odlišný od vízie lekára. Prax ukazuje, že absencia inštrumentálne zaznamenaných odchýlok neznižuje význam subjektívneho vnímania pacienta a nie vždy mu zodpovedá.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Porovnávacia charakteristika vplyvu moderných metód liečby lokalizovaného karcinómu prostaty na kvalitu života

Ťažkosti s výberom liečebnej metódy pre lokalizovaný karcinóm prostaty sa vysvetľujú nedostatkom randomizovaných porovnávacích štúdií troch hlavných metód: radikálnej prostatektómie, externej rádioterapie a brachyterapie. Okrem štúdia účinnosti každej metódy je dôležité posúdiť ich vplyv na kvalitu života pacientov, pretože to často slúži ako kľúčový faktor pri výbere konkrétnej liečebnej stratégie.

Použitie dotazníka 5P-36 preukázalo výhody radikálnej prostatektómie oproti externej rádioterapii a brachyterapii. Počas prvého mesiaca sa pozoroval významný pokles ukazovateľa QoL charakterizujúci závažnejšie pooperačné obdobie, ale po 4 mesiacoch sa zaznamenal jeho nárast na počiatočnú úroveň. Treba poznamenať, že počiatočný ukazovateľ QoL u pacientov, ktorí podstúpili RP, je o 7 – 10 bodov vyšší ako v iných skupinách. Vysvetľuje to skutočnosť, že vek pacientov, ktorí si zvolili chirurgickú liečbu, je v priemere o 6 rokov nižší.

Napriek nízkej frekvencii pooperačných komplikácií sa brachyterapia považuje za najmenej preferovanú metódu z hľadiska jej vplyvu na kvalitu života. V porovnaní s kontrolnou skupinou (pacienti bez liečby) sa po brachyterapii pozorovali poruchy močenia (iritačné príznaky a zníženie objemového prietoku moču), sexuálne funkcie a poruchy gastrointestinálneho traktu. Pri použití vonkajšej rádioterapie sa prejavujú príznaky radiačného poškodenia čriev: hnačka, krvácanie, obštrukcia. Často je postihnutý aj konečník: v dôsledku radiačného poškodenia nervov inervujúcich análny zvierač sa často pozoruje fekálna inkontinencia. Rovnaký mechanizmus je základom rozvoja erektilnej dysfunkcie.

Pacienti, ktorí podstúpili radikálnu prostatektómiu, majú močovú inkontinenciu a sexuálnu dysfunkciu, ale celková kvalita života sa považuje za najvyššiu po chirurgickom zákroku. To sa dá vysvetliť tým, že chirurgický zákrok je jediným zaručeným spôsobom odstránenia lokalizovaného nádoru, čo poskytuje dodatočnú psychologickú motiváciu na prekonanie ťažkostí spojených s pooperačnými komplikáciami.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuvantná hormonálna liečba a kvalita života

V súčasnosti zostáva otázka potreby neoadjuvantnej hormonálnej terapie pred RP u pacientok s lokalizovaným karcinómom prostaty otvorená. Početné štúdie preukázali, že použitie neoadjuvantnej hormonálnej terapie nezvyšuje dĺžku života a významne neznižuje riziko relapsu po operácii. Zároveň jej dlhodobé užívanie (viac ako 6 mesiacov) vedie k zníženiu kvality života, zhoršeniu celkovej pohody, výskytu návalov horúčavy, zníženiu libida a sexuálnych funkcií.

Na druhej strane, použitie agonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (triptorelín) v krátkodobej kúre až do 3 mesiacov umožňuje výrazne znížiť objem prostaty, pretože jej značná veľkosť komplikuje chirurgický zákrok. Okrem toho liečba triptorelínom pomáha znížiť intraoperačnú stratu krvi. Je dôležité poznamenať, že predpísanie triptorelínu v krátkodobej kúre nespôsobuje významný pokles libida a sexuálnej funkcie, pacienti ho dobre tolerujú. Okrem toho, použitie triptorelínu umožňuje odložiť operáciu (bez rizika progresie ochorenia) a zvoliť si najvhodnejší čas na jej vykonanie. Rozhodnutie o predpísaní dlhej kúry sa prijíma individuálne. Je indikovaná pri vysokom riziku lokálneho šírenia nádoru.

Hormonálna rezistencia

Antiandrogénna terapia vytvára priaznivé podmienky pre vývoj buniek rezistentných voči nej, ktoré nakoniec obsadia veľkú časť nádoru. Kľúčovú úlohu vo vývoji rezistencie zjavne zohráva narušenie prenosu signálu cez androgénne receptory. Sú možné mutácie androgénnych receptorov, ktoré ovplyvňujú expresiu génov, ktoré ich kódujú, a citlivosť receptorov na ligandy. Takéto mutácie sa však nachádzajú iba v niektorých nádorových bunkách a je nepravdepodobné, že by všetky prípady rezistencie na hormonálnu terapiu mohli byť spojené s nimi. Bielkovinové rastové faktory hrajú dôležitú úlohu v progresii nádoru. Epidermálny rastový faktor prudko zvyšuje proliferáciu epitelu a strómy prostaty. Je aktívne produkovaný nádorom a pôsobí ako parakrinný rastový stimulátor. Pri rezistencii na hormonálnu terapiu sa zvyšuje význam autokrinnej stimulácie a tento proteín podporuje nekontrolovaný rast nádoru.

Nádory rezistentné na hormonálnu liečbu (hormonálne rezistentný, hormonálne nezávislý alebo androgénne nezávislý karcinóm prostaty) tvoria veľmi heterogénnu skupinu a ich prognóza sa líši.

Existujú dve úrovne rezistencie na hormonálnu liečbu. Treba rozlišovať medzi rezistenciou na samotnú antiandrogénnu liečbu, keď môže pomôcť hormonálna liečba druhej línie (estrogény, glukokortikoidy a vysadenie antiandrogénov), a rezistenciou na všetky typy hormonálnej liečby.

Kritériá rezistencie na hormonálnu liečbu:

• hladiny testosterónu po kastrácii;
• tri po sebe nasledujúce zvýšenia hladín PSA v 2-týždňových intervaloch, ktoré viedli k zdvojnásobeniu minimálnej hodnoty;
• zvýšenie hladín PSA počas hormonálnej liečby druhej línie a súbežné vysadenie antiandrogénnych liekov počas najmenej 4 týždňov;
• zvýšenie nádorových ložísk;
• zníženie protinádorového účinku.

Protinádorový účinok by sa mal hodnotiť pomocou štandardných kritérií (RECIST). 80 – 90 % pacientov nemá merateľné ložiská nádoru, ktoré by spĺňali tieto kritériá, a počet kostných metastáz v nich je ťažké kvantifikovať. Pacienti s prevahou extraoseálnych metastáz majú zvyčajne horšiu prognózu ako pacienti s kostnými metastázami. Preto neexistuje jednoznačný názor na hodnotenie účinnosti hormonálnej liečby. Nakoniec, u pacientov s rakovinou prostaty je ťažké stanoviť príčinu úmrtia, preto je vhodné zvážiť skôr celkové prežitie ako riziko úmrtia na nádor.

Niekedy sa účinok liečby hodnotí dynamikou hladiny PSA, hoci neexistujú jednotné kritériá pre remisiu (rozsah a trvanie poklesu hladiny PSA). Dynamika hladiny PSA umožňuje rýchle posúdenie účinnosti nových liekov. Údaje o primeranosti hodnotenia remisie podľa hladiny PSA sú protichodné; niekedy liečba spôsobuje prudké výkyvy hladiny PSA, čo naznačuje prechodný účinok liekov na produkciu PSA. Preto, aby sa dalo vyvodiť záver o účinnosti lieku na základe dynamiky hladiny PSA, je potrebné vedieť, ako ovplyvňuje produkciu PSA, ako aj zohľadniť ďalšie klinické údaje. Napriek týmto obmedzeniam sa ukázalo, že dvojnásobné alebo väčšie zníženie počiatočnej hladiny PSA významne zvyšuje prežitie. Molekulárne prognostické faktory sú známe (napríklad hladina mRNA PSA), ktoré sa stanovujú pomocou polymerázovej reťazovej reakcie s reverznou transkripciou. Paliatívny účinok liečby možno hodnotiť znížením bolesti spojenej s kostnými metastázami.

Na posúdenie terapeutického účinku sa čoraz častejšie navrhujú subjektívne kritériá. Klinické štúdie by mali zahŕňať dostatočný počet pacientov, používať jasné kritériá účinnosti a každé z nich posudzovať samostatne (napríklad nekombinovať čiastočné a úplné remisie), používať hodnotenie podľa dynamiky hladiny PSA iba v kombinácii s inými parametrami a určovať kvalitu života u pacientov s pretrvávajúcimi príznakmi ochorenia.

Klinické smernice na hodnotenie účinnosti

Pri poklese hladín PSA o 50 % alebo viac počas 8 týždňov je prežitie výrazne vyššie ako u iných pacientov.

V prítomnosti extraoseálnych metastáz by sa mal účinok liečby posúdiť podľa kritérií RECIST.

Ak sú príznaky výrazné, účinnosť liečby možno posúdiť ich zmenami.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pokračovanie v antiandrogénnej liečbe

Rezistencia na hormonálnu terapiu znamená rast nádoru na pozadí kastrácie. V takýchto prípadoch je potrebné v prvom rade sa uistiť, či je hladina testosterónu po kastrácii skutočne stanovená (nie vyššia ako 20 – 50 ng %). Účinok pokračujúcej antiandrogénnej terapie je zvyčajne malý. Neexistujú jasné údaje o zvýšenom prežívaní pri dlhodobej liečbe, ale pri absencii randomizovaných štúdií by sa mala odporučiť celoživotná antiandrogénna terapia, pretože jej možný prínos je väčší ako frekvencia a závažnosť vedľajších účinkov.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Hormonálna terapia druhej línie

Hormonálna terapia počas progresie procesu na pozadí prebiehajúcej antiandrogénnej terapie zahŕňa vysadenie alebo pridanie antiandrogénov, estrogénov, inhibítorov syntézy steroidných hormónov a experimentálnych liekov.

Vysadenie antiandrogénov

V roku 1993 bol opísaný jav poklesu hladiny PSA po vysadení flutamidu. Tento objav má veľký teoretický aj praktický význam. U približne 301 pacientov s progresiou na pozadí užívania antiandrogénnych liekov ich vysadenie spôsobilo remisiu (pokles hladiny PSA o 50 % alebo viac), ktorá trvala približne 4 mesiace. Remisia bola opísaná aj po vysadení bikalutamidu a megestrolu.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Liečba po hormonálnej terapii prvej línie

Pokiaľ hladiny testosterónu nie sú nad kastračnými hladinami, nie je možné predpovedať účinnosť hormonálnej terapie druhej línie. Ukázalo sa, že bikalutamid je závislý od dávky: pri hormonálne citlivých nádoroch 200 mg/deň znižuje hladiny PSA vo väčšej miere ako 50 mg/deň. Ak sa však hladiny PSA po kastrácii zvýšia, antiandrogény, flugamid alebo bikalutamid sú účinné len u malej časti pacientov.

Nadobličky produkujú približne 10 % androgénov. Napriek progresii po kastrácii niektoré nádory zostávajú závislé od hladín androgénov a ďalšie zníženie ich koncentrácie adrenalektómiou alebo liekmi, ktoré potláčajú syntézu steroidných hormónov, niekedy spôsobuje remisiu. Takto pôsobia aminoglutetimad, ketokonazol a glukokortikoidy: u štvrtiny pacientov spôsobujú dvojnásobný pokles hladín PSA, ktorý trvá približne 4 mesiace.

Nádorové bunky obsahujú estrogénové receptory. Experimenty na zvieratách ukázali, že kastrácia zvyšuje ich expresiu. Experimenty in vitro ukázali, že estrogény sú schopné stimulovať mutantné androgénové receptory izolované z nádorov rezistentných na antiandrogénnu liečbu. Antiestrogény spôsobujú remisiu u 10 % pacientov. Boli opísané prípady remisie pri použití vysokých dávok estrogénov. Ich účinok je spojený s narušením mitózy a priamym cytotoxickým účinkom, pravdepodobne v dôsledku indukcie apoptózy. Avšak aj v nízkych dávkach môže dietylsigmoidol spôsobiť hlbokú žilovú trombózu u 31 % pacientov a infarkt myokardu u 1 % pacientov.

Klinické smernice pre symptomatickú liečbu

Na prevenciu komplikácií z kostných metastáz sa odporúčajú bisfosfonáty (kyselina zoledrónová).

Symptomatická liečba (podávanie izotopov, vonkajšie ožarovanie, analgetiká) sa má predpísať pri prvom výskyte bolesti v kostiach.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Poruchy močenia u pacientov po radikálnej prostatektómii

Medzi poruchami močenia po radikálnej prostatektómii je najčastejšou močová inkontinencia. Podľa štúdie Karakevicha a kol. (2000) je táto komplikácia hlavným faktorom znižovania kvality života po radikálnej prostatektómii. Vyskytuje sa v 15 – 60 % prípadov. Takýto široký rozsah hodnôt sa vysvetľuje tým, že v mnohých prípadoch je močová inkontinencia dočasným javom, ktorý sám odznie po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch.

Na rozdiel od možnosti šetriacej nervy, použitie tradičnej techniky RPE zdvojnásobuje trvanie obdobia obnovenia funkcie zvieračového aparátu.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ovládanie močového mechúra

Ďalším dôležitým faktorom ovplyvňujúcim frekvenciu močovej inkontinencie je vek pacienta. Frekvencia dlhodobej močovej inkontinencie (viac ako dva roky) u pacientok vo veku 60 – 69 rokov je 5 – 10 %, u pacientok nad 70 rokov – 15 %. Len 61 % pacientok je schopných udržať moč na predoperačnej úrovni jeden rok po liečbe, ale 90 % pacientok vložky po 6 mesiacoch nepoužíva. Napriek pretrvávaniu funkčných porúch zvieračového aparátu 6 mesiacov po operácii to teda u pacientok nespôsobuje významné obavy.

V prípade dlhotrvajúcej močovej inkontinencie sa môžu vykonať injekcie kolagénu alebo implantácia umelého zvierača, avšak iba 3 % pacientov sa uchyľuje k takýmto opatreniam. Je dôležité poznamenať, že najdlhšia močová inkontinencia sa pozoruje u pacientov, ktorí si pred operáciou všimli podobné príznaky.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Sexuálna dysfunkcia po radikálnej prostatektómii

Impotencia (erektilná dysfunkcia) je častou komplikáciou prostatektómie, ktorá významne ovplyvňuje kvalitu života pacientov. Potvrdzuje to aj fakt, že mnohí muži sa pri výbere metódy liečby rakoviny prostaty nezameriavajú na dlhšiu dĺžku života, ale na udržanie potencie. Prevažná väčšina pacientov čelí tomuto problému v prvých mesiacoch po operácii. Následné obnovenie normálnej sexuálnej funkcie je variabilné a závisí od prítomnosti sexuálnych porúch pred operáciou, hormonálneho stavu a použitia nervy šetriacej techniky radikálnej prostatektómie. Avšak aj pri zachovaní cievno-nervových zväzkov môže obnovenie erektilnej funkcie trvať mesiace alebo dokonca roky. Považuje sa za opodstatnené posilniť erekciu pomocou liekov: tabletové inhibítory fosfodiesterázy-5, uretrálne čapíky, intrakavernózne injekcie prostaglandínových liekov, ako aj použitie vákuových zariadení. Endoprotéza penisu sa považuje za vysoko účinnú metódu na korekciu erektilnej dysfunkcie. Bohužiaľ, u väčšiny mužov vo veku 65 rokov a viac nedochádza k úplnému spontánnemu obnoveniu erektilnej funkcie v porovnaní s predoperačnou úrovňou, ale značný počet pacientov si vyššie uvedené metódy prispôsobuje alebo využíva na dosiahnutie uspokojivej úrovne sexuálnej aktivity. Mladší pacienti (40 – 60 rokov) po vykonaní nervy šetriacej RP sú výrazne častejšie schopní vykonávať plnohodnotný pohlavný styk bez akejkoľvek ďalšej terapie. Talcott a kol. (1997) preukázali, že napriek nižšej frekvencii erektilnej dysfunkcie po vykonaní nervy šetriacej RP v porovnaní s tradičnou metódou je úroveň nespokojnosti so sexuálnou aktivitou u takýchto pacientov rovnaká.

Skúsenosti ukazujú, že sexuálne dysfunkcie spôsobujú pacientom výrazne menej nepohodlia ako poruchy močenia. To sa dá vysvetliť vyšším vekom pacientov, z ktorých mnohí nemali pred operáciou pohlavný styk a absencia erekcie v pooperačnom období negatívne neovplyvňuje kvalitu ich života. Podľa štúdie je 75 % pacientov spokojných alebo sa adaptovalo na pooperačné zmeny sexuálnej funkcie, iba 12 % pacientov uvádza plnú erekciu. Túto skutočnosť je potrebné zohľadniť pri výbere liečebnej metódy.

Kvalita života pri liečbe pacientov s lokalizovaným karcinómom prostaty

V modernej literatúre sa veľká pozornosť venuje problému kvality života pacientov s rakovinou prostaty (PCa) po ukončení liečby.

Všetky moderné metódy liečby rakoviny prostaty so sebou prinášajú závažné a dlhodobé komplikácie, pričom v súčasnosti nie je možné vybrať najúčinnejšiu metódu spomedzi ostatných. Pri väčšine onkologických ochorení slúži 5-ročné prežitie často ako indikátor vyliečenia, zatiaľ čo úmrtnosť na lokalizovaný karcinóm prostaty v prvých 5 rokoch je naopak zriedkavým javom.

Významná dĺžka života teda diktuje potrebu zohľadniť názor pacienta pri výbere liečebnej taktiky a následky liečby by nemali byť závažnejšie ako samotná choroba. V tejto súvislosti sa v posledných rokoch venuje čoraz väčšia pozornosť nielen účinnosti liečebnej metódy, ale aj jej vplyvu na kvalitu života pacienta.

Chemoterapia pre rakovinu prostaty a kvalita života

Niekoľko chemoterapeutických režimov preukázalo účinnosť pri hormonálne rezistentnom karcinome prostaty. V dvoch nedávnych štúdiách docetaxel zvýšil medián prežitia približne o 2 mesiace v porovnaní s mitoxantrónom + prednizolónom. Štúdia TAX-327 zahŕňala 1006 pacientov, ktorí dostávali mitoxantrón (12 mg/m2 ^každé 3 týždne - skupina 1) alebo docetaxel (75 mg/ ^m2 každé 3 týždne - skupina 2; 30 mg/m3 ^týždenne počas 5 týždňov po sebe s 1-týždňovou prestávkou - skupina 3). Medián prežitia bol 16,5, 18,9 a 17,4 mesiaca; miera remisie (pokles hladiny PSA 2-krát alebo viac) bola 32, 45 a 48 %; podiel pacientov s významnou úľavou od bolesti bol 22, 35 a 31 %. Vedľajšie účinky boli vo všetkých troch skupinách podobné, ale kvalita života bola pri docetaxele významne vyššia.

V štúdii SWOG 99 dostávalo 16 674 pacientov mitoxantrón (12 mg/ ^m2 každé 3 týždne) alebo docetaxel (60 mg/m2 ^každé 3 týždne) s estramustínom. Medián prežitia bol 15,6 a 17,5 mesiaca; medián času do progresie bol 3,2 a 6,3 mesiaca; miera remisie (zníženie PSA) bola 27 a 50 %. Úľava od bolesti bola v oboch skupinách podobná, ale nežiaduce účinky sa vyskytovali významne častejšie pri docetaxele.

Optimálny čas na začatie chemoterapie nie je známy, pretože jej účinnosť pri zvýšení hladiny PSA na pozadí hormonálnej terapie nebola skúmaná. Rozhodnutie o prechode na chemoterapiu sa prijíma individuálne, niekedy sa odporúča začať s ňou po dvoch po sebe nasledujúcich zvýšeniach hladiny PSA a dosiahnutí hladiny viac ako 5 ng/ml.

V štúdiách s kombinovaným použitím gaksanov s antisense oligonukleotidmi, kalcitriolom, exisulindom a talidomidom dosahuje miera remisie 60 %. V malej randomizovanej štúdii s kombináciou docetaxelu (30 mg/m2 ^týždenne počas 3 týždňov po sebe s prestávkou 1 týždeň) a talidomidu (200 mg/deň perorálne) bola miera remisie vyššia (53 %) ako pri monoterapii docetaxelom (37 %); medián času do progresie bol 5,9 a 3,7 mesiaca; jeden a polročné prežitie bolo 68 a 43 %. Pridanie liečby talidomidom však zvýšilo riziko komplikácií (vrátane tromboembolických) z 0 na 28 %.

Veľká pozornosť sa venuje kombinácii mitoxantrónu s glukokortikoidmi pri bolestiach kostí spojených s metastázami. V štúdii „САЛGB 9182“ dostávalo 244 pacientov hydrokortizón alebo hydrokortizón s mitoxantrónom (12 mg/m2 ^každé 3 týždne). Frekvencia remisií, čas do progresie a kvalita života s pridaním mitoxantrónu boli významne vyššie. V inej štúdii, ktorá zahŕňala 161 pacientov, pridanie mitoxantrónu k prednizolónu významne zvýšilo analgetický účinok (29 a 12 %) a trvanie symptomatického účinku (43 a 18 týždňov). Frekvencia remisií a medián prežitia boli rovnaké ako u pacientov bez použitia mitoxantrónu. Hoci žiadna z týchto štúdií nepreukázala zvýšenie prežitia v dôsledku zníženia bolesti, kvalita života sa pri liečbe mitoxantrónom významne zlepšila.

V predbežných štúdiách sa dobré výsledky preukázali pri použití konjugovaného doxorubicínu, paklitaxelu + karboplatiny + estramustínu, vinblastínu + doxorubicínu v kombinácii s izotopmi, docetaxelu + mitoxantrónu. Randomizované štúdie sa neuskutočnili.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Predpoveď

Napriek početným pokusom o využitie tkanivových a sérových markerov sa za najdôležitejšie faktory v prognóze nádorového ochorenia považujú stupeň diferenciácie nádorových buniek a štádium ochorenia. Pacienti s vysoko diferencovanými nádormi majú vysoké prežívanie špecifické pre daný nádor. U pacientov so slabo diferencovanými nádormi alebo lokalizovaným karcinómom prostaty s inváziou kapsuly prostaty (T3 ₎ je prognóza mimoriadne nepriaznivá.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]