Leflutab

Leflutab je liek s imunosupresívnou terapeutickou aktivitou. Je zaradený do skupiny základných antireumatických látok.

Liek zabraňuje procesom reprodukcie buniek, reguluje imunitnú funkciu a okrem toho inhibuje imunitnú odpoveď a má protizápalový účinok. [1]

Leflunomidová zložka je účinná pri liečbe artritídy a iných autoimunitných patológií a okrem transplantácie orgánov - väčšinou vtedy, ak sa používa vo fáze senzibilizácie. [2]

Indikácia Leflutab

Používa sa ako základný prvok (na zníženie intenzity prejavov ochorenia a oddialenie procesov poškodenia štruktúry kĺbov) pri liečbe aktívnej fázy artritídy reumatoidnej alebo psoriatickej povahy.

Formulár uvoľnenia

Uvoľnenie terapeutickej látky sa uskutočňuje vo forme tabliet - 30 alebo 90 kusov (objem 10 mg) vo vnútri obalu alebo 15, 30 alebo 90 kusov (objem 20 mg) vo vnútri obalu.

Farmakodynamika

Leflunomid má účinnejší účinok pri autoimunitných ochoreniach, ak sa používa na začiatku vývoja lézie. In vivo je zložka takmer úplne a vysokou rýchlosťou vymieňaná za vzniku A771726, ktorý má in vitro účinok a poskytuje terapeutickú aktivitu.

Prvok A771726, ktorý je aktívnou metabolickou zložkou leflunomidu, inhibuje pôsobenie enzýmu dehydroorotát dehydrogenázy a má antiproliferatívne vlastnosti. [3]

Farmakokinetika

Leflunomid sa vysokou rýchlosťou transformuje na aktívny produkt rozkladu A771726 - počas procesov presystémovej výmeny (otvorenie kruhu) vo vnútri pečene a črevnej steny.

Informácie o vylučovaní získané z testov s použitím označeného 14C-leflunomidu ukázali, že sa absorbuje menej ako 82-95% liečiva. Termín potrebný na získanie plazmatickej Cmax A771726 je variabilný; tieto ukazovatele je možné pozorovať v rozmedzí 1-24 hodín od okamihu aplikácie 1. časti lieku.

Leflunomid sa môže konzumovať s jedlom, pretože závažnosť absorpcie sa pri použití na prázdny žalúdok nelíši od indikátorov. Vzhľadom na dlhý polčas A771726 (asi 14 dní) sa v klinických testoch na rýchle získanie štádia plató v A771726 použila časť saturácie rovná 0,1 g počas 3 dní. Plató pri hodnotách plazmatického liečiva Bez použitia saturačnej dávky môže byť približne 2 mesiace.

V testoch s viacnásobným použitím liekov u ľudí s reumatoidnou artritídou bola farmakokinetika A771726 lineárna pri akejkoľvek dávke v rozmedzí 5-25 mg. V týchto testoch klinický účinok úzko súvisel s plazmatickou hladinou A771726 a dennou dávkou leflunomidu. Po použití dávky 20 mg denne je priemerná hodnota A771726 vo vnútri plazmy v štádiu plató 35 μg / ml. V štádiu plató sú akumulované hodnoty intraplazmy približne 33-35 krát vyššie ako v prípade použitia jednej dávky.

Vo vnútri ľudskej krvnej plazmy prechádza A771726 rozsiahlou syntézou bielkovín (s albumínom). Nesyntetizovaná frakcia prvku A771726 je približne 0,62%. Syntéza A771726 je lineárna v akejkoľvek terapeutickej dávke. Mierne znížená a variabilnejšia syntéza A771726 bola pozorovaná v plazme u jedincov s reumatoidnou artritídou alebo chronickým zlyhaním obličiek.

Rozsiahla syntéza proteínov A771726 môže vyvolať vytesnenie iných liečiv s vysokou úrovňou väzby na proteíny. In vitro testovanie interakcií syntézy bielkovín in vitro s použitím warfarínu na klinicky relevantných parametroch neodhalilo žiadnu interakciu. Toto ukázalo, že diklofenak s ibuprofenom nemôže nahradiť A771726, zatiaľ čo voľná frakcia zložky A771726 sa pri použití tolbutamidu zdvojnásobí / strojnásobí. Prvok A771726 nahradil diklofenak ibuprofenom a tolbutamidom, ale hodnoty voľných frakcií týchto liečiv sa zvýšili iba o 10-50%. Neexistuje žiadny dôkaz, že by takáto expozícia mala klinický význam. Vďaka výraznej syntéze bielkovín A771726 sú ukazovatele jeho zdanlivého distribučného objemu dosť nízke (asi 11 litrov). Nebola zaznamenaná žiadna významná absorpcia lieku erytrocytmi.

Leflunomid podlieha výmene za vzniku primárnych (A771726) a mnohých sekundárnych, vrátane TFMA, metabolických prvkov. Transformácia liečiva na A771726 a ďalšie metabolické procesy A771726 sa neuskutočňujú pomocou jedného enzýmu, ale realizujú sa vo vnútri frakcií cytosolických a mikrozomálnych buniek.

Testovanie interakcií pomocou cimetidínu (ktorý nešpecificky spomaľuje pôsobenie hemoproteínu P450), ako aj rifampicínu (ktorý nešpecificky indukuje hemoproteín P450) odhalilo, že in vivo enzýmy CYP sa významne nezúčastňujú na metabolických procesoch leflunomidu.

Vylučovanie A771726 sa vykonáva pri nízkych otáčkach so zdanlivým klírensom približne 31 ml / h. Polčas je približne 14 dní.

Pri použití označenej dávky leflunomidu dochádza k vylučovaniu rádioaktívnej značky v rovnakých častiach močom a výkalmi (pravdepodobne s vylučovaním žlčou). Vo vnútri výkalov a moču bol A771726 stanovený po 36 dňoch po jednorazovom použití liekov. Vo vnútri moču boli hlavnými metabolickými prvkami glukuronidy, deriváty leflunomidu (hlavne vo vzorkách prvých 24 hodín) a kyselina oxanilová (derivát A771726). Vo vnútri výkalov bol zaznamenaný hlavne A771726.

Pri použití v suspenzii aktívneho uhlia alebo cholestyramínu sa rýchlosť a rýchlosť vylučovania A771726 výrazne zvýšili, rovnako ako sa znížili jeho plazmatické hodnoty. Verí sa, že tento účinok sa vyvíja v súvislosti s dialýzou vo vnútri gastrointestinálneho traktu alebo s prerušením používania v pečeni a tenkom čreve.

Dávkovanie a podávanie

Terapiu je potrebné vykonávať pod dohľadom lekára.

Liečba sa začína perorálnym podaním šokovej dávky 0,1 g. Užíva sa jedenkrát denne počas 3 dní. Udržiavacia dávka v prípade reumatoidnej artritídy je 10 - 20 mg (raz denne) a v prípade psoriatickej artritídy - 20 mg (raz denne).

Vývoj terapeutického účinku sa často zaznamenáva po 1 až 1,5 mesiaci a jeho nárast pokračuje až do 4 až 6 mesiacov.

• Aplikácia pre deti

Leflutab sa nepoužíva u osôb mladších ako 18 rokov - neexistujú žiadne informácie o bezpečnosti a terapeutickej účinnosti liekov na reumatoidnú artritídu mladistvého typu.

Používajte Leflutab počas tehotenstva

Je zakázané používať lieky počas dojčenia alebo tehotenstva. Pred začatím liečby je potrebné vylúčiť pravdepodobnosť gravidity.

Muži užívajúci liek by mali byť upozornení na fetotoxický účinok lieku a potrebu používať antikoncepciu.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikáciami:

• silná citlivosť na leflunomid alebo ďalšie prvky lieku;
• závažné typy imunodeficiencie (napríklad AIDS);
• dysfunkcia pečene;
• významné poruchy krvotvorných procesov v kostnej dreni, závažná leuko- alebo trombocytopénia a anémia spojené s inými faktormi (okrem reumatoidnej artritídy);
• ťažká infekcia, ktorú nemožno ovládať;
• závažné štádium hypoproteinémie (napríklad počas nefrotického syndrómu);
• stredne závažné alebo závažné zlyhanie obličiek (kvôli obmedzeným klinickým skúsenostiam s používaním pri takýchto poruchách);
• ženy v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Vedľajšie účinky Leflutab

Hlavné vedľajšie účinky:

• poruchy v gastrointestinálnom trakte: nauzea, ochorenia postihujúce sliznicu úst (vredy na perách, aftózna stomatitída), riedka stolica, bolesť v pobrušnicovej oblasti a strata chuti do jedla, a navyše hepatitída, cholestáza so žltačkou, pankreatitída a závažné štádiá hepatálnych porúch (insuficiencia alebo aktívna fáza nekrózy);
• problémy s krvotvornými procesmi: leuko- alebo trombocytopénia, agranulocytóza, anémia a eozinofília;
• dysfunkcia CVS: silné alebo stredné zvýšenie krvného tlaku a vaskulitída;
• zmeny v metabolických procesoch: hypokaliémia, asténia a strata hmotnosti;
• respiračné problémy: intersticiálne procesy (medzi nimi zápal pľúc);
• neurologické poruchy: závraty, poruchy chuti, parestézia, asténia, polyneuropatia, úzkosť a bolesti hlavy;
• epidermálne lézie: silná alopécia, suchosť pokožky, ekzém, alergie a polyformný erytém;
• poruchy súvisiace s prácou ODA: zápal alebo prasknutie šliach;
• infekcie: závažné infekcie (tiež oportúnneho typu) a sepsa.

Predávkovať

V prípade otravy sa vyvinie bolesť v brušnej oblasti, leukopénia, hnačka, anémia a zvýšenie intrahepatálnych testov.

Lieky sa rušia, ako aj používanie sorbentov s cholestyramínom.

Interakcie s inými liekmi

Závažnosť vedľajších symptómov je možné zosilniť nedávnym alebo spoločným používaním hematotoxických alebo hepatotoxických látok, a navyše v prípade podávania liekov po použití leflunomidu, keď sa neberie do úvahy čas potrebný na jeho úplné odstránenie. Z tohto dôvodu je v počiatočnom štádiu po prechode potrebné starostlivo sledovať ukazovatele pečeňových enzýmov a hematologické hodnoty.

Procesy očkovania.

Očkovanie živými vakcínami by sa nemalo vykonávať. Ak je takýto postup naplánovaný po vysadení lieku, je potrebné vziať do úvahy dlhší polčas leflunomidu.

Warfarín a iné koagulanty nepriameho druhu vplyvu.

Existujú informácie týkajúce sa zvýšenia hodnôt PTV v prípade použitia lieku v kombinácii s warfarínom. Interakcia farmakokinetických parametrov s warfarínom bola pozorovaná v klinickom testovaní s použitím A771726. Z tohto dôvodu v prípade použitia kombinácie s warfarínom alebo iným kumarínovým antikoagulantom musíte starostlivo sledovať ukazovatele MHB.

GCS alebo NSAID.

V prípadoch, keď pacient už používa GCS alebo NSAID, ich použitie možno po začatí používania Leflutabu predĺžiť.

Vplyv iných liekov na leflunomid.

Suspenzia aktívneho uhlia alebo cholestyramínu.

Osoby, ktoré používajú leflunomid, by nemali používať vyššie uvedené látky, pretože spôsobujú významné a veľmi rýchle zníženie plazmatickej hladiny A771726. Predpokladá sa, že tento účinok sa vyvíja v dôsledku prerušenia procesov využitia prvku vo vnútri pečene a tenkého čreva alebo dialýzy A771726 vo vnútri gastrointestinálneho traktu.

Lieky, ktoré indukujú alebo spomaľujú aktivitu hemoproteínu P450.

Samostatné testy in vitro, v ktorých boli použité intrahepatické mikrozómy, ukázali, že hemoproteín P450 (CYP) 1A2 a navyše 2C19 s 3A4 sú účastníkmi metabolických procesov leflunomidu.

Pri použití jednej časti lieku u jedincov používajúcich viacnásobné dávky rifampicínu (ktorý nešpecificky indukuje pôsobenie hemoproteínu P450) sa hodnoty Cmax A771726 zvýšili približne o 40%, zatiaľ čo indikátor AUC zostal takmer nezmenený. Mechanizmus takejto reakcie ešte nebolo možné určiť.

Účinok leflunomidu na iné lieky.

Expozícia vzhľadom na repaglinid (je substrátom prvku CYP2C8).

Priemerné hodnoty Cmax, ako aj AUC látky, sa pri použití opakovaných dávok A771726 zvýšili o 1,7 a 2,4 -násobne. To naznačuje, že prvok A771726 spomaľuje enzým CYP2C8, keď pôsobí in vivo. Je potrebné monitorovať stav osôb užívajúcich lieky, ktorých metabolické procesy sa vykonávajú za účasti CYP2C8 (medzi nimi okrem repaglinidu aj pioglitazón s paklitaxelom alebo rosiglitazónom), pretože môžu mať intenzívnejší účinok.

Vplyv na kofeín (ktorý je substrátom pre prvok CYP1A2).

Pri použití opakovaných dávok A771726 sa priemerná hladina Cmax, ako aj AUC látky znížila o 18%, ako aj o 55%. Z toho možno vyvodiť záver, že A771726 je schopný slabo indukovať pôsobenie CYP1A2 za podmienok in vivo. Látky, ktorých metabolizmus je spojený s prvkom CYP1A2 (medzi nimi alosetron s duloxetínom, tizanidínom a teofylínom), sa preto musia používať veľmi opatrne - pretože ich účinnosť môže byť oslabená.

Účinky na substráty prvku OATP 3.

Po zavedení opakovaných dávok A771726 došlo k zvýšeniu priemerných hodnôt cefakloru - Cmax (1,43 -krát) a AUC (1,54). To naznačuje, že prvok A771726 spomaľuje aktivitu OATP 3 in vivo. Z tohto dôvodu sa musí Leflutab používať s mimoriadnou opatrnosťou v kombinácii so substrátmi látky OATP 3 (okrem cefacloru sú medzi nimi ciprofloxacín, metotrexát s benzylpenicilínom, zidovudín s indometacínom, cimetidín a ketoprofén a okrem tohto furosemid).

Expozícia substrátom BCRP proteínu rezistencie na karcinóm prsníka alebo zložiek P1B1 / B3 OATP.

Pri opakovanom podávaní častí A771726 došlo k zvýšeniu priemerných hodnôt Cmax, ako aj AUC látky rosuvastatínu (o 2,65, ako aj 2,51 -krát). Také zvýšenie však nemalo významný vplyv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. V prípade podávania liekov má byť denná dávka rosuvastatínu maximálne 10 mg.

Pri použití iných látok BCRP (sem patrí sulfasalazín, doxorubicín s metotrexátom, daunorubicín a topotekán), ako aj substráty prvku OATP, najmä tie, ktoré inhibujú účinok HMG-CoA reduktázy (sem patrí pravastatin s rifampicínom, simvastatínom a repagstatínom s atorva), dávajte si tiež pozor. Je potrebné neustále monitorovať stav pacientov, aby sa včas identifikovali príznaky nadmerného vystavenia vyššie uvedeným liekom a v prípade potreby sa znížil ich podiel.

Účinky na perorálnu antikoncepciu (etinylestradiol 0,03 mg a levonogestrel 0,15 mg).

Pri opakovanom použití prvku A771726 dochádza k zvýšeniu priemerných hodnôt Cmax, ako aj AUC v etinylestradiole (1,58 a 1,54 -krát) a levonorgestrele (1,33 a 1,41 -krát). Aj keď neboli zistené žiadne negatívne vplyvy na účinnosť antikoncepcie, mal by sa vziať do úvahy typ použitého OC.

Účinky týkajúce sa warfarínu.

V prípade použitia A771726 v kombinácii s warfarínom došlo k 25% zníženiu vrcholových hodnôt INR (v porovnaní s podávaním samotného warfarínu). Z tohto dôvodu musí byť pri týchto kombináciách hladina MHB starostlivo sledovaná.

Podmienky skladovania

Leflutab sa musí uchovávať mimo dosahu malých detí, v tesne uzavretom obale, aby sa zabránilo prieniku vlhkosti.

Čas použiteľnosti

Leflutab sa môže použiť do 30 mesiacov od dátumu výroby terapeutického produktu.

Analógy

Analógom lieku je liek Arava.