Liečba glomerulonefritídy

Liečba glomerulonefritídy si stanovuje nasledujúce úlohy:

• zhodnotiť, akú veľkú aktivitu a pravdepodobnosť vývoja nefritov a či odôvodňujú riziko uplatnenia určitých terapeutických účinkov;
• dosiahnuť opačný vývoj poškodenia obličiek (ideálne - úplné zotavenie);
• zastaviť progresiu jade alebo aspoň spomaliť rýchlosť rastu zlyhania obličiek.

Etiologická liečba glomerulonefritídy

Opačný vývoj poškodenia obličiek sa dá dosiahnuť predovšetkým etiologickým prístupom k liečbe, ale toto liečenie glomerulonefritídy je možné len u niekoľkých pacientov. Etiologická liečba je použitie antibiotík v post-streptokokovej nefritíde a nefritíde spojenej s subakútnou infekčnou endokarditídou; antivírusové lieky na glomerulonefritídu spojenú s vírusom; špecifická liečba syfilitovej a malarickej, paratuberculóznej nefritídy s uvoľnením imunitných komplexov a úplným vytvrdením; odstránenie nádoru v paraneoplastickom nefrotickom syndróme; prerušenie užívania vhodnej drogy, ktorá spôsobila drogovú nefritídu; pretrvávajúca abstinencia v alkoholickej nefritíde, vylúčenie alergických faktorov pri atopickej nefritíde.

Zvrat v včasné odstránenie etiologického faktora je veľmi reálne, o čom svedčí naše pozorovanie pacientov nefritídy spôsobené subakútne infekčné endokarditídy, paraneoplastickým nefrit paratuberkuloznym IgA nefritídu a ďalšie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetické liečenie glomerulonefritídy

Vedú k regresii glomerulonefritídy, zastaviť alebo spomaliť jej progresia, aby sme patogenetický liečbu glomerulonefritídy, zameraný na týchto alebo iných patogenéze: imunitných procesov, zápalu, intravaskulárnej koagulácii. Do určitej miery sa antihypertenzívna terapia vzťahuje aj na patogenetickú liečbu av niektorých prípadoch aj na terapiu diuretikami.

Väčšina prostriedkov patogenetickým terapia nefritídy ( glukokortikoidy, cytotoxická činidlá, vrátane selektívnych, heparín, plazmaferéza) má celý rad krokov, ktoré zasahujú v homeostatickej procesy často spôsobiť závažné komplikácie, čo umožňuje volanie svoje metódy "aktívne" alebo "agresívne" liečenie nefritídy. Určenie aktívny ošetrenia je ukázané v tých fázach nefritída, keď je zrejmé, úloha imunitných zápalových procesov alebo intravaskulárna koagulácia progresie ochorenia.

Komplexné hodnotenie klinických prejavov a morfologického obrazu choroby je optimálnym prístupom k stanoveniu stupňa aktivity procesu a závažnosti nefrosklerózy.

Liečba glomerulonefritídy je nasledovná:

• s vysokou aktivitou glomerulonefritídy, najmä glomerulonefritídy s nefrotickým syndrómom, je potrebná imunosupresívna liečba. Iba v prípade prítomnosti kontraindikácií na aktívnu liečbu alebo nemožnosti vykonania tejto liečby z akéhokoľvek dôvodu sa obmedzuje na symptomatickú liečbu, ako aj na vymenovanie inhibítorov ACE a statínov;
• s prvým vznikom nefrotického syndrómu, najmä bez hematúrie a hypertenzie, je indikovaná liečba glomerulonefritídy s glukokortikoidmi. Pri následných relapsoch začína liečba glukokortikoidmi (ak bola účinná prvá epizóda liečby glukokortikoidmi), potom sú predpísané cytostatiká alebo cyklosporín;
• s progresívnymi formami nefritídy (s rýchlym zvýšením hladiny kreatinínu) sa veľké dávky glukokortikoidov a cytostatiká podávajú vo vnútri a / alebo vo forme pulzov;
• pre latentnú nefritídu s proteinúriou> 1 g / deň ACE inhibítory sú indikované;
• neexistujú jednotné taktiky pre hematurické formy (pozri "Liečba IgA nefropatie").

V súčasnosti sa na liečbu nefritídy používajú nasledujúce skupiny liečiv: glukokortikoidy, cytotoxické lieky, ACE inhibítory, antikoagulanciá, antiagreganty, lieky znižujúce lipidy; v niektorých situáciách má metóda "mechanickej" imunosupresie - plazmaferézy - veľký význam.

Glukokortikoidy a liečba glomerulonefritídy

Glukokortikoidy po niekoľko desaťročí zostávajú jedným z hlavných spôsobov patogenetickej liečby nefritídy.

Mechanizmus účinku

Glukokortikoidy majú ako protizápalové a imunosupresívne účinky, interferujúce na jednej strane, na funkciu zápalových buniek a tvorbe humorálnych zápalových faktorov, a ďalšie - v imunitnej odpovede, viac v bunke ako v protilátke.

Hlavné mechanizmy účinku glukokortikoidov vedúce k potlačeniu zápalovej odpovede a imunitnej odozvy sú:

• redistribúcia zápalových buniek a imunitného systému z krvného obehu do iných orgánov imunitného systému, čo znižuje ich vstup do zápalového zamerania a tým zabraňuje vzniku zápalovej reakcie;
• inhibícia produkcie mnohých mediátorov zapojených do pretrvávanie a imunitný odozvy a zápalu (cytokíny, metabolity kyseliny arachidonovej, aktívnych kyslíkových radikálov, proteolytických enzýmov a podobne), ako aj zníženú citlivosť na tieto mediátory zápalových a imunitných buniek (inhibícia syntézy membránových receptorov pre cytokíny, zvýšenie produkcie receptorových antagonistov atď.).

Vplyv na zápalovú reakciu

Glukokortikoidy interferujú vo všetkých štádiách zápalovej odpovede. Stupeň protizápalovej aktivity glukokortikoidov súvisí s ich koncentráciou na miestach zápalu a preto závisí od dávky a spôsobu podania.

Glukokortikoidy narušujú adhéziu ľudských neutrofilov k endotelu kapilár, inhibujú príliv makrofágov, vplyv na ich funkčných blokov uvoľňovanie cytokínov (IL-1, IL-6, TNF-alfa, a ďalšie.) A inhibujú tvorbu makrofágov určitej proteolytické enzýmy (kolagenáza, elastázy, aktivátor plazminogénu); zatiaľ čo glukokortikoidy potláčajú protinádorové a antimikrobiálne aktivitu makrofágov.

Navyše, ak sa podávajú intravenózne vo vysokých dávkach, glukokortikoidy menia chemickú štruktúru bazálnej membrány glomerulov s následným poklesom proteinúrie.

Účinok na imunitnú odpoveď

U ľudí, glukokortikoidy spôsobiť prechodné lymfopénia, inhibujú prezentáciu antigénu a makrofágov do T-buniek, aktiváciu T-lymfocytov (zníženie produkcie IL-2) - pomocník, supresorové a cytotoxické podmnožiny.

Na rozdiel od T buniek sú B bunky menej citlivé na glukokortikoidy. Účinok glukokortikoidov na tvorbu protilátok závisí od dávky: nízke to neovplyvňuje, zatiaľ čo vysoké môžu znížiť hladinu imunoglobulínov (potlačovaním aktivity T-pomocníkov).

Pri intravenóznom podávaní vo vysokých dávkach vykazujú glukokortikoidy výraznejší účinok na T-bunky: potlačenie produkcie množstva cytokínov, ktoré zvyšujú permeabilitu bazálnej membrány glomerulov; zníženie vaskulárnej permeability spôsobenej imunitnými komplexmi.

S klinickými polohách je dôležité mať na pamäti: potlačiť migráciu leukocytov do zápalových miest a bunkové imunitné reakcie vyžadovať nižšie dávky glukokortikoidov, a pre potlačenie funkčné aktivity leukocytov a humorálnej imunity - vyššími dávkami glukokortikoidov.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikácie pre určenie glukokortikoidov pri nefritíde

Bežné indikácie pre vymenovanie glukokortikoidov pri nefritíde sú:

• výrazná renálna aktivita;
• prítomnosť nefrotického syndrómu bez ťažkej hypertenzie a hematúrie (morfologicky - minimálne glomerulárne zmeny, mesangioproliferatívna a membránová nefritída).

Liečba na menej sľubné fokálna segmentová glomeruloskleróza, mesangiocapillary glomerulonefritídy a difúznej glomeruloskleróza na výsledku akéhokoľvek prevedení glomerulonefritídy.

Konkrétne indikácie pre jednotlivé klinicko-morfologické varianty glomerulonefritídy budú zvážené nižšie.

Metódy (schémy) liečby glukokortikoidmi pri nefritíde

Rôzne metódy (módy) aplikácia glukokortikoidov v glomerulonefritídy. Na dosiahnutie účinnej koncentrácie glukokortikoidov v oblasti imunitného zápalu a opuchu v obličkové tkanive, kde sa prietok krvi výrazne znížená, účinnú 2 spôsob podávania glukokortikoidov - dlhá denné podávanie vysokých a stredne vysokých dávok glukokortikoidov (prednizolónu) smerom dovnútra a intravenózne ultravysoké dávok (tzv pulzoch) glukokortikoidy (metylprednizolón alebo prednizolón).

Denný príjem vysokých dávok prednizolónu

V závislosti od závažnosti glomerulonefritída prednizolónu vo vysokých dávkach [1-2 mg / kghsut) po dobu 1-2 mesiacov] môže dať dovnútra 2-3 hodiny (hlavná časť v ranných hodinách), alebo raz ráno. V prvom prípade s frakčným podaním prednizolónu sa dosiahne lepšia kontrola renálneho zápalu, ale je pravdepodobnejšie, že sa objavia a vysvetlia okamžité vedľajšie účinky. Preto niektorí autori odporúčajú pri prvej príležitosti (klinické známky zlepšenia) preniesť pacienta z frakčného na jednorazový. Potom, keď sa dosiahne pozitívny účinok, denná dávka sa pomaly zníži na najnižšiu možnú úroveň podpory.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Užívanie vysokých dávok prednizolónu každý druhý deň

Pri užívaní glukokortikoidov v jeden deň je oveľa menej ako pri dennom príjme, funkcia hypotalamu-hypofýza-nadobličky je potlačená. V tomto prípade dávka prednizolónu, ktorú pacient užíva každý druhý deň každé ráno, zodpovedá dvojnásobnej dennej dávke denného príjmu. Táto metóda sa používa najčastejšie v pediatrickej praxi, menej často u dospelých. Účinnosť sa približuje konvenčnej schéme, ale vedľajšie účinky sú menej časté, deti nemajú žiadnu retardáciu rastu. Takýto alternatívny režim je zvlášť indikovaný pre udržiavaciu terapiu.

Impulzná liečba metylprednizolónom

K rýchlo dosiahnuť veľmi vysokých koncentrácií glukokortikoidov v krvnej plazme pulzný intravenóznu metylprednizolón po mnoho rokov používajú na liečbu renálnej rejekcie štepu krízou. Počet komplikácií bol spravidla malý. Podobný prístup sa používa na liečbu rýchlo postupujúcej kosáčiková glomerulonefritída a iných ťažkých foriem glomerulonefritída, a bez tečúcej tvorby semilunární (napr., Difúzne proliferatívna glomerulonefritída u pacientov so systémovým lupus erythematosus). Postup sa skladá z intravenóznej odkvapkať po dobu 20-40 min 0,5-1,5 g metylprednizolón (alebo prednizolón, je o niečo menej účinný v tomto prípade), ktorý sa opakuje 2 krát počas nasledujúcich dní v celkovej dávke 3-4 g drogy , S takmer 30 rokov skúseností v uplatňovaní takéhoto spôsobu podávania glukokortikoidov (od roku 1977), veríme, že je relatívne bezpečný spôsob, ako rýchlo dosiahnuť kontrolu nad ťažkým zápalom glomerulov. Metóda je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou hypertenziou, ako aj s myokarditídou alebo ťažkou kardiomyopatiou.

Podporná liečba

Po priebehu liečby vysokými dávkami (v priebehu 2 mesiace) zníženie dávky (typicky po rovnaký čas, a v systémových chorôb pomalšie) na podporu (10 až 20 mg / deň). Časovanie udržiavaciu terapiu určiť empiricky, typicky 2 mesiace, niekedy (najmä v glomerulonefritídy spojené so systémovými chorobami) vyžaduje udržiavaciu terapiu dlhodobý, a to aj po dobu niekoľkých rokov, pričom liek každý druhý deň, spôsobuje menej vedľajších účinkov než denné terapie glukokortikoidmi, v vrátane prípadov, keď dávka glukokortikoidov na striedavú liečbu je 2-3 krát vyššia ako pri dennom príjme. V tomto ohľade je najlepšou taktikou udržiavacia liečba glukokortikoidmi je považovaný znížiť dennú dávku na najnižšiu možnú úroveň a potom prechod na striedavom režime, za použitia 2-násobné dennú dávku príjmu.

V prípade, že potlačenie aktivity glomerulonefritídy alebo udržanie normálnej funkcie obličiek vyžadujú neprijateľne vysoké dávky glukokortikoidov, v prípade, že sú rýchle vedľajšie účinky terapie glukokortikoidmi, je vhodné predpisy cytostatický účinok. To umožňuje používanie menších dávok glukokortikoidov a tým znížiť riziko vedľajších účinkov.

Vedľajšie účinky glukokortikoidov

Nežiaduce účinky glukokortikoidov môžu nastať rýchlo (eufória, depresia, nespavosť, zvýšená chuť do jedla, kortikosteroid psychóza, zadržiavanie tekutín, znížená tolerancia glukózy), a nejaký čas po začiatku liečby (obezity, myopatia, strie, atrofia kože, hirzutizmu, šedý zákal, spomalenie rastu , steroidné diabetes, osteoporóza, avaskulárna nekróza a zlomenín kostí, akné a oportúnne infekcie). Prvé zmizne po vysadení terapie glukokortikoidmi, zatiaľ čo druhý môže byť skladovaný po dlhú dobu.

Náhle vylučovanie glukokortikoidov po dlhom príjme vedie k život ohrozujúcej adrenálnej kríze. Známky nadchádzajúcej krívačky nadobličiek zahŕňajú nevoľnosť, horúčku, svaly a bolesť hlavy, potenie a hypotóniu s teplými končatinami v dôsledku dilatácie periférnych ciev.

Cytostatické (cytotoxické) lieky a liečba glomerulonefritídy

[22], [23], [24], [25]

Alkylačné činidlá (cyklofosfamid a chlórbutín)

Cyklofosfamid (CFA) a chlórbutín sú alkylačné zlúčeniny, ktoré sa absorbujú do čreva pri požití a potom sa premenia na aktívne metabolity v pečeni. Hlavným mechanizmom pôsobenia týchto metabolitov je zosieťovanie nukleových kyselín, ktoré narúša proces informačnej transkripcie potrebnej na syntézu proteínov a následne bunkové delenie.

[26], [27]

Cyklofosfamid

Polčas cyklofosfamidu je 6 hodín a predlžuje sa pri súčasnom podávaní alopurinolu. Vo veľmi vysokých dávkach inhibuje cyklofosfamid rozdelenie všetkých buniek v tele a klinicky najdôležitejšie dôsledky potlačenia kostnej drene. Pri orálnom podaní v dávkach, ktoré znižujú hladinu bielych krviniek do 3000 buniek. / Ml (počet buniek 1500 neutrofilov. / L), imunitné reakcie na nové antigény (sprostredkované oboma T a B bunky) inhibovaná. Tieto dávky cyklofosfamidu menší účinok na zápal, môže inhibovať proliferáciu fibroblastov a tým aj vývoj fibrózy, ale jeho hlavný účinok - potlačenie imunitného systému.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Použitie cyklofosfamidu vo vnútri

Cyklofosfamid sa užíva perorálne zvyčajne v dávke 2-2,5 mg / (kilogram). S ťažkým poškodením obličiek (typom rýchlo progresívnej glomerulonefritídy) sa môže systémová vaskulitída začať dávkou 3,5-4 mg / kghsut. Predpokladá sa, že počet leukocytov v periférnej krvi sa zníži na približne 3500 buniek / μl (ale nie menej ako 3000 buniek / μl), zatiaľ čo počet neutrofilov by mal byť 1000 až 1500 buniek / μl. Počet bielych krviniek klesá v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov. Počas tohto obdobia je veľmi dôležité pre vyvolanie imunosupresie aspoň každý druhý deň kontrolovať počet leukocytov v periférnej krvi, tak, aby pri znížení počtu impulzov pod úrovňou dovoleného dávkou by mohla byť znížená alebo zrušená.

Vzhľadom na stabilizáciu hladiny leukocytov by sa ich obsah mal monitorovať najmenej raz za 2 týždne. Časom sa musí znížiť dávka cyklofosfamidu potrebná na udržanie leukocytov na správnej úrovni. Ak sa súčasne s cyklofosfamidom prednizolónom (ktorá chráni kostnú dreň potlačenie), potom zníženie dávky prednisonu musí byť znížená a dávka cyklofosfamidu.

Vedľajšie účinky liečby cyklofosfamidom

Nežiaduce účinky pri liečbe cyklofosfamidom môže byť krátkodobá, vymiznú po ukončení liečby (nevoľnosť, vracanie, hnačka, alopécia a infekcia sa rozvíjajúce v období leukopénia) a dlhodobo (zlyhanie pohlavných žliaz s pravdepodobnosťou následnou neplodnosť, čo je potrebné upozorniť pacientov, hemoragickej cystitídy, teratogénny účinok, nádory a chronické infekcie). Keď sa kumulatívna dávka 200 mg / kg ťažkého pravdepodobnosti vedľajších účinkov je nízka, ale zvyšuje významne na vyššej kumulatívnej dávke 700 mg / kg. V tejto súvislosti, pri riešení problému dlhodobej liečbe s cyklofosfamidom pacientov (najmä mladí muži), je potrebné, aby ich informoval o možných komplikácií. Pri veľmi vysoké dávky sa môžu rozvinúť syndróm neprimeranej sekrécie ADH.

Intravenózna pulzná terapia cyklofosfamidu

Výskumný tím nefrológie na čele s J. Balow a A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), na začiatku 80. Rokov navrhol pre liečbu pacientov s lupus glomerulonefritidou, pulzné terapia 'cyklofosfamid, ktorý je považovaný v súčasnej dobe, a je vysoko účinná súčasne má menej vedľajších účinkov ako pri bežnom požití cyklofosfamidu. Použili sme dávku 0,5 až 2,0 g / m ² telesného povrchu, spôsobí pokles biele krvné počtu buniek maximálne 2000- 3000 buniek. / L, ktorý sa vyskytuje medzi dňami 8-12 m, potom leukocyty sa vrátil do normálu asi 3 minúty týždeň. Lúče sa používali každé 3 mesiace, trvanie liečby bolo 2 roky alebo viac. Zistilo sa, že frekvencia komplikácií z močového mechúra v tomto režime (1 pulz za 3 mesiace) je významne znížená. To je pravdepodobne spôsobené tým, že doba trvania kontaktu toxických metabolitov cyklofosfamidu so stenou močového mechúra je znížený na približne 36 hodín každé 3 mesiace, a tiež sa znižuje celková dávka v priebehu 3 mesiacov. Infekcia sa obaja ťažké a menej závažné (napríklad herpes zoster), naďalej dochádza, a to najmä pri maximálnom poklese počtu leukocytov. Závažným problémom zostala amenorea, hoci jej frekvencia mierne klesla (45% namiesto 71%, čo sa pozoruje pri predĺženej perorálnej terapii).

V nasledujúcich rokoch, a oveľa viac v niekoľkých centrách boli ponúknuté nové spôsoby použitia cyklofosfamidu, najmä zvýšenie tepovej frekvencii až 1 krát za mesiac v počiatočnej fáze terapie pri liečbe lupus, rovnako ako chronické idiopatickej glomerulonefritídy. Účinnosť liečby možno posúdiť nie skôr ako 6 mesiacov. Ak sa vyskytli známky zlepšenia, pokračujte v liečbe glomerulonefritídou ďalších 3 mesiacov; v budúcnosti - ak je potrebné pokračovať v liečbe, prestávky medzi pulzmi by sa mali zvýšiť na 2-3 mesiace. Riziko vzniku vedľajších účinkov závisí od celkovej dávky lieku.

Pri pulznej terapii s cyklofosfamidom musia byť splnené tieto podmienky:

• aby sa zabránilo vážnemu kostná dreň potlačenie dávku drogy by mala zodpovedať na úroveň GFR, ako cyklofosfamid metabolity vylučujú obličkami (liek sa podáva intravenózne v 150-200 ml izotonického roztoku chloridu sodného po dobu 30-60 minút):
  • pri normálnom CF - 15 mg / kg telesnej hmotnosti pacienta (alebo asi 0,6 až 0,75 g / m ² telesného povrchu);
  • KF aspoň 30 ml / min - 10 mg / kg (alebo asi 0,5 g / m ² ).
• prísna kontrola bielych krviniek v 10. A 14. Dňom po pulzný terapie: Klesajúci počet bielych krviniek, - 4.000 buniek / mm - zvýšiť ďalšiu dávku <2000 buniek / mm znížiť ďalšiu dávku o 25%, s úrovňami leukocytov.>. Cyklofosfamid v 25% (až do 1 g / m ² );
• pre prevenciu nevoľnosti a vracania odporúčame antagonistu receptora serotonínu: Reglan 10 mg 3-krát denne, 4-8 mg ondansetronu smerom dovnútra 3-4 krát za 4 h (alternatívne - alebo navoban Latrán); sa môže kombinovať s jednou dávkou 10 mg dexametazónu vo vnútri;
• aby sa zabránilo toxické účinky metabolitov cyklofosfamidu na sliznicu močového mechúra: frekvencia stimulácia v moči (vysoká spotreba vnútri tekutiny) a prijímacie mesny spájajúce mechúra toxických metabolitov (4 krát každé 3 hodiny, celková dávka zodpovedá 80% dávky cyklofosfamidu).

Pomocou matematického modelovania identifikované prognostické znaky, umožňuje pacientovi prevziať vopred citlivosť na veľmi vysokých dávkach liečbe cyklofosfamidom, čím sa zabráni nežiaducemu cieľovej imunosupresíva. Výsledky analýzy, vykonanej u 44 pacientov s glomerulonefritídou, naznačujú, že:

• liečba glomerulonefritídy s ultra vysokými dávkami cyklofosfamidu uspokojivo toleruje väčšinu (89%) pacientov s chronickou glomerulonefritídou;
• na konci liečby bol pozitívny účinok zaznamenaný u takmer 50% pacientov predtým rezistentných na perorálnu imunosupresívnu liečbu;
• dobrý dlhodobý výsledok sa dá očakávať u pacientov s normálnou hladinou kreatinínu a trvaním ochorenia najviac 2 roky. Predpoveď presnosť (najmä pri zvýšenej obmedzenia hladiny kreatinínu a viac ako 2 rokmi choroby) sa zvyšuje v priebehu biopsiu obličiek: vyššia účinnosť možno s MN a MPGN uH, nižšie - s fokálnou segmentová glomeruloskleróza, a sklerotizujúca glomerulonefritída prevedení. Avšak rozhodujúci imunologickú aktivitu fáze procesu: pri všetkých vyššie uvedených prevedeniach morfologické prežitie pri vysokej morfologické index aktivity;
• na dosiahnutie účinku (u pacientov potenciálne citlivých na cyklofosfamid) potrebujú dlhodobú liečbu glomerulonefritídy (nie menej ako 6,0 g cyklofosfamidu po dobu 6 mesiacov a viac). Nedostatočné liečenie výrazne zhoršuje prognózu, najmä pri zvýšenej hladine kreatinínu;
• pozitívna odpoveď pacienta na konci liečby (úplná alebo čiastočná remisia) - ukazovateľ dobrej prognózy na dlhom dole;
• absencia okamžitej odpovede nespôsobí dobrú prognózu.

Hlorbutin

Priraďte dávku 0,1-0,2 mg / kg). Polčas je 1 hodina; je úplne metabolizovaný. Chlorobutín pôsobí pomalšie ako cyklofosfamid a súvisiaca supresia kostnej drene sa rozvíja menej rýchlo a je častejšie reverzibilná. Vedľajšie účinky zahŕňajú gastrointestinálne poruchy a gonádovú insuficienciu. Zriedkavejšími vedľajšími účinkami sú pľúcna fibróza, konvulzívne záchvaty, dermatitída a toxické poškodenie pečene. Nádory sa vyvíjajú menej často ako pri liečbe cyklofosfamidom.

U mladých mužov je preferovaný cyklofosfamid (menej gonadotoxický ako chlorbutín) v dávke <2 mg / (kilogram); u žien a starších mužov - chlorbutín (vaječníky sú menej citlivé na toxický účinok alkylačných liekov) v dávke 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetabolity a liečba glomerulonefritídy

[38], [39], [40]

Azatioprin

Azatioprín, analóg purínovej bázy hypoxantínu, je derivátom 6-merkaptopurínu. Metabolity azatioprinu inhibujú enzýmy potrebné na syntézu DNA, a tak potláčajú akúkoľvek imunitnú odpoveď, ktorá vyžaduje delenie buniek. Azatioprín sa užíva v dávke 1-3 mg / mg / kg) a dávka sa zvolí tak, aby sa udržalo množstvo krvných leukocytov v množstve najmenej 5000 buniek / μl. Hlavným vedľajším účinkom je potlačenie kostnej drene, najmä neuropatia s vývojom infekcií. Iné komplikácie patrí anémia, trombocytopénia, hepatitída, dermatitída, stomatitída, alopécia, gastrointestinálne poruchy a zvýšené riziko vzniku nádorov, najmä rakoviny kože a lymfómu.

Vo všeobecnosti, v porovnaní s cyklofosfamidom, azatioprín pôsobí menej aktívne na zápal obličiek, ale spôsobuje menej závažných komplikácií. U pacientov s príznakmi zlyhania obličiek sa azatioprín neodporúča podávať spolu s alopurinolom, čo blokuje jeho inaktiváciu.

[41], [42], [43], [44],

Selektívne imunosupresíva a liečba glomerulonefritídy

Cyklosporín A

Cyklosporín A - cyklický polypeptid s hubovým pôvodom - bol syntetizovaný v roku 1980. Je vylučovaný z tela pečeňou cez žlčové cesty. Účinok cyklosporínu A na imunitnú odpoveď nielen vzhľadom k potlačeniu aktivity T-pomocných buniek v čase prezentácii antigénu, ale produkcia IL-2, proliferáciu cytotoxických T-buniek, a tiež nepriamo (prostredníctvom inhibícia T-bunky), aktivácia B buniek. Na už vyvinutú protilátkovú odpoveď nemá cyklosporín A žiadny účinok.

Najväčšie skúsenosti s cyklosporínom A sa nahromadili pri transplantácii obličiek. V posledných rokoch sa používa na liečbu nefrotického syndrómu rezistentného na steroidy s nižšou dávkou predpísanou na prevenciu nefrotoxických účinkov ako pri transplantácii obličiek. Podľa niektorých údajov, na rozdiel od pacientov s transplantovanou obličkou, účinnosť cyklosporínu A u pacientov s glomerulonefritídou nie je tak jasne spojená s koncentráciou liečiva v krvnej plazme.

Cyklosporín A môže byť alternatívnou liečbou u pacientov s glomerulonefritídou s nefrotickým syndrómom závislým od steroidov alebo steroidmi. Predovšetkým sa jedná o pacientov s minimálnymi zmenami (lipoidnú nefróza) a fokálnej segmentová glomeruloskleróza do patogenézy, ktoré hrajú úlohu nadprodukcia lymfokíny potlačené s cyklosporínom A.

Frekvencia pozitívnych výsledkov liečby je minimálne približne o 80%, s FSGS - 50%. V našich pozorovaniach bola liečba glomerulonefritídou s cyklosporínom A sprevádzaná remisi u 20 z 25 pacientov s nefrotickým syndrómom rezistentným na steroidy a steroidmi.

Pred začatím liečby sa uistite, vykonávať biopsiu obličiek : intersticiálna sklerózou, tubulárna atrofia a vaskulárne lézie brániť vymenovanie cyklosporín A. U pacientov starších ako 60 rokov, liek zvyšuje riziko vzniku nádorov.

Počiatočná dávka cyklosporínu A denne pre dospelých je 2,5 - 5 mg / kg, pre deti - 6 mg / kg. V závislosti od morfológie glomerulonefritídy sa obvykle znižuje proteinúria v priebehu 1-3 mesiacov. Úroveň cyklosporínu A v krvi nie vždy koreluje s účinnosťou liečby, ale je užitočná na monitorovanie jasnosti užívania lieku pacientom a na zistenie možnej interakcie cyklosporínu A s inými liekmi. Povinná kontrola funkcie obličiek: zvýšenie hladiny kreatinínu o 30% v porovnaní s počiatočnou dávkou vyžaduje zníženie dávky cyklosporínu A o 30-50%.

Najzávažnejšie vedľajšie účinky sú nefrotoxicita, ktorá závisí od dávky a je zvyčajne reverzibilná, a rozvoj hypertenzie, ktorá je spojená so spazom aferentných glomerulárnych arteriol.

Ďalšie vedľajšie účinky sú hypertrichóza, gingiválna hypertrofia (s azitromycínom a prípadne metronidazolom).

Cyklosporínovej nefrotoxicity pri dlhodobej podávaní klinicky je často ťažké posúdiť. Kontinuálne prijímajúci cyklosporín za 12-38 mesiacov sprevádzaný výrazným zvýšením tubulointersticiálna fibrózy, s jeho hmotnosťou v opakovaných biopsiou koreluje s vyššie segmentová glomerulárnej sklerózy v prvej biopsii, hladiny kreatinínu v prvom okamihu biopsia a dávkou cyklosporín najviac 5 , 5 mg / kg za deň. Nefrotoxicita môže byť klinicky zanedbateľné, pretože priama súvislosť medzi závažnosti poškodenia konštrukcie a stavu funkcie obličiek nie je. Aby sa zabránilo nefrotoxicity potrebnej adekvátny príjem tekutín a vytláčanie, ako je to možné, ďalšie nefrotoxických liečiv zvlášť NSAID, ako u pacientov s hypovolémiou prostaglandínu blokády môže výrazne zhoršiť prietok krvi obličkami.

Po zrušení cyklosporínu A sa relaps nefrotického syndrómu a ne-rytmický syndróm závislý od steroidov môže stať závislou na cyklosporíne A. Avšak pacienti s komplikáciami steroidnej liečby tolerujú cyklosporín A pomerne dobre.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) a mykofenolát mofetil

V súčasnosti sa robia pokusy o aplikáciu nových imunosupresív v nefrológii - takrolimus a mykofenolátmofetil.

Takrolimus (FK-506) - inhibítor kalcineurínu, mechanizmom účinku sa blíži k cyklosporínu A, relatívne selektívne potláča CD4 T-pomocníkov; možno trochu potláča uvoľňovanie cytokínov; je možné, že inhibičný účinok na produkciu faktora vaskulárnej permeability nie je vylúčený. V experimente zabránilo zavedenie FK-506 vývoju autoimunitnej nefritídy u potkanov.

Takrolimus má rovnaké spektrum ako početné vedľajšie účinky, že cyklosporín A: akútne a chronické nefrotoxicity, neurotoxicita, hypertenzia, hyperlipidémia, zvýšená hladina draslíka a kyseliny močovej.

Mykofenolátmofetil, derivát kyseliny mykofenolovej - inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy, vyčerpáva guanidínovú nukleotidov v bunkách, selektívne inhibuje proliferáciu T a B lymfocytov, produkciu a tvorbu cytotoxických T-lymfocytov protilátky. Okrem toho glykozylácie inhibuje adhezívne molekuly, ktoré môžu mať vplyv na príliv lymfocytov do zápalových lézií v sú transplantácie odmietnutá. Aplikoval sa predovšetkým v transplantológii. Inhibuje proliferáciu v tkanivovej kultúre, mesangiální bunky potkanov a vývoja človeka bez nekróze buniek alebo apoptózy.

Mykofenolátmofetil je celý rad závažných nežiaducich účinkov na gastrointestinálny trakt: nevoľnosť, vracanie, hnačka, - kvôli ktorej je potrebné znížiť dávku alebo zrušiť liečbu glomerulonefritídy. Leukopénia sa vyvíja s rovnakou frekvenciou ako pri určovaní azatioprínu. Riziko vzniku príležitostných infekcií sa zvyšuje.

Nová forma lieku (myforth), rozpustná iba v čreve, spôsobuje menej vedľajších účinkov na strane gastrointestinálneho traktu a otvára cestu pre širšie užívanie tohto lieku.

Klinické pozorovania s glomerulonefritídou sú stále málo. Teda F. Schweda a spol. (1997) dosiahnuť remisiu pri liečbe takrolimom mladá žena s minimálnymi zmenami glomerulov a NA odolné voči glukokortikoidov a cyklosporín A, po dobu 20 mesiacov bez akýchkoľvek zjavných vedľajších účinkov. M. Choi a kol. (1997) bol použitý pre mykofenolátmofetil terapiu u 8 pacientov s steroidom alebo cyklosporín A-dependentný nefrotický syndróm (s rôznymi morfologický podklad) - stav sa zlepšil u 6 pacientov. Najväčší Skúsenosti získané v kontrolovaných štúdiách u pacientov s difúznou proliferatívna lupus nefritída, ktorý bol použitý ako drvivej mofetilamikofenolat [Chan, 2000] alebo podporujúce [Contreras, 2004] terapiu. Hlavným záverom z týchto štúdií: Mykofenolát mofetil je rovnako účinný ako cyklofosfamid, čo nefritída remisii, ale zvyšuje prežitie pacientov z dôvodu menšieho počtu septických komplikácií.

Kombinovaná liečba glomerulonefritídy

Medzi kombinovanými liečebnými režimami sú najbežnejšími režimami liečby glukokortikoidy s cytostatikami a takzvaný 4-zložkový režim.

Glukokortikoidy v kombinácii s rôznymi cytostatikami sa môžu podávať orálne ako aj parenterálne. Tak napríklad, vykonávať s metylprednizolón pulzný terapiou a následnú perorálnom podaní prednisonu a cytotoxických liekov, cyklofosfamid pulzný terapie a metylprednizolón. Použiť byť kombinované schéma pulzný terapie: v 1. Deň intravenózne podávaným cyklofosfamidom 800 až 1200 mg a 1000 mg metylprednizolónu alebo prednizolónu v nasledujúcich dvoch dňoch - len metylprednizolón a prednizolón.

Zvláštna schéma príjmu so striedaním glukokortikoidov a cytostatik navrhla S. Ponticelli a kol. (1984). Počas prvých 3 dní prvého mesiaca liečby sa intravenózne podáva intravenózne metylprednizolón (1000 mg) intravenózne a metylprednizolón denne v dávke 0,4 mg / kg počas nasledujúcich 27 dní, t.j. 28 mg s telesnou hmotnosťou 70 kg; Počas druhého mesiaca liečby pacient užíva chlórbutín iba vo veľmi vysokej dávke 0,2 mg / kg. 14 mg s telesnou hmotnosťou 70 kg. Tento dvojmesačný cyklus sa opakuje trikrát; celková dĺžka liečby je 6 mesiacov.

[53], [54]

Šesťmesačná liečba metylprednizolónom a chlórbutínom ("schéma PONTICELLI")

A. Mesiace 1., 3., 5. Týž

Metylprednizolón - 1000 mg intravenózne počas 3 dní s následným príjmom prednizolónu ústami, 0,5 mg / kghs) - počas 27 dní.

B. Mesiace 2., 4., 6. Týž

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - do 30 dní

Odporúčania:

Intravenózny metylprednizolón - dávka sa môže znížiť na 500 mg na pulz u pacientov s telesnou hmotnosťou menšou ako 50 kg.

Hlorbutin -, dávka by mala byť na úrovni bielych krviniek menej ako 5000 buniek / mm znížená na 0,1 mg / kghsut) ³. A úplne zrušená v množstve menej ako 3000 buniek / mm ³.

Možné úpravy

Chlorbutín je indikovaný v dávke 0,1 mg / kg denne:

• u mladých mužov na prevenciu azoospermie;
• u pacientov, u ktorých po 1 mesiaci liečby došlo k vzniku leukopénie.

V roku 1968 g. P.Kincaid-Smith navrhuje kombinovať liečbu rýchlo progresívna glomerulonefritída imunosupresív (prednizón a cytotoxická činidlá), antikoagulanty (heparín, za ktorým nasleduje jeho nahradenie warfarín) a inhibítory agregácie (dipyridamol 400 mg / deň). Neskôr sa táto kombinácia nazývala 4-zložková schéma. Aplikovať aj podobné systémy, kde namiesto cyklofosfamidu podávané hlorbutin. Ďalej je poskytnutý modifikovaný systém po dobu 8 týždňov prednizolón 60 mg / deň, azatioprín 2 mg / kghsut) dipyridamol 10 mg / kghsut), heparín - pri dávke, ktorá spôsobuje zdvojnásobenie doby trombínu. Potom, v priebehu roka pokračovať v liečbe s azatioprinom, glomerulonefritídy a dipyridamolu v rovnakých dávkach, ako heparín fenilinom nahradený (pri dávke, ktorá spôsobuje zdvojnásobenie protrombínového času). Podobné programy sa odporúčajú bez prednizolónu.

U niektorých pacientov s pomalým progresívnym zlyhaním obličiek môže agresívna liečba kortikosteroidmi a / alebo cytostatikami zlepšiť funkciu obličiek. Súčasne sú pacienti s renálnou insuficienciou citlivejší na vedľajší účinok imunosupresív. Z tohto hľadiska by liečba glomerulonefritídy mala byť použitá len s reálnymi šancami na zlepšenie.