Liečba glomerulonefritídy

Liečba glomerulonefritídy má nasledujúce ciele:

• posúdiť, aká veľká je aktivita a pravdepodobnosť progresie nefritídy a či odôvodňujú riziko použitia určitých terapeutických zásahov;
• dosiahnuť zvrátenie poškodenia obličiek (v ideálnom prípade úplné zotavenie);
• zastaviť progresiu nefritídy alebo aspoň spomaliť rýchlosť zhoršovania zlyhania obličiek.

Etiologická liečba glomerulonefritídy

Zvrátenie poškodenia obličiek možno dosiahnuť predovšetkým etiologickým prístupom k liečbe, ale takáto liečba glomerulonefritídy je možná len u niekoľkých pacientov. Etiologická liečba spočíva v použití antibiotík pri poststreptokokovej nefritíde a nefritíde spojenej so subakútnou infekčnou endokarditídou; antivírusových liekov pri vírusom asociovanej glomerulonefritíde; špecifickej liečbe syfilitickej a malarickej, paratuberkulóznej nefritídy s uvoľnením imunitných komplexov a úplným vyliečením; odstránení nádoru pri paraneoplastickom nefrotickom syndróme; vysadení zodpovedajúceho lieku, ktorý spôsobil liekovú nefritídu; pretrvávajúcej abstinencii pri alkoholickej nefritíde, vylúčení alergénnych faktorov pri atopickej nefritíde.

Možnosť spätného vývoja s včasným odstránením etiologického faktora je celkom reálna, o čom svedčia naše pozorovania pacientov s nefritídou spôsobenou subakútnou infekčnou endokarditídou, paraneoplastickou nefritídou, paratuberkulóznou IgA nefritídou atď.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenetická liečba glomerulonefritídy

Patogenetická liečba glomerulonefritídy zameraná na určité články patogenézy: imunitné procesy, zápal, intravaskulárnu koaguláciu, môže viesť k spätnému vývoju glomerulonefritídy, zastaviť alebo spomaliť jej progresiu. Do istej miery sa k patogenetickej liečbe vzťahuje aj antihypertenzívna liečba a v niektorých prípadoch aj diuretická liečba.

Väčšina prostriedkov patogenetickej terapie nefritídy ( glukokortikoidy, cytostatiká vrátane selektívnych, heparín, plazmaferéza) má široké spektrum účinku, narúša homeostatické procesy a často spôsobuje závažné komplikácie, čo im umožňuje nazývať sa metódami „aktívnej“ alebo „agresívnej“ terapie nefritídy. Aktívna terapia je indikovaná v tých štádiách nefritídy, keď je zrejmá úloha imunitno-zápalových procesov alebo procesov intravaskulárnej koagulácie v progresii ochorenia.

Komplexné posúdenie klinických prejavov a morfologického obrazu ochorenia je optimálnym prístupom k určeniu stupňa aktivity procesu a závažnosti nefrosklerózy.

Liečba glomerulonefritídy je nasledovná:

• v prípade vysokej aktivity glomerulonefritídy, najmä glomerulonefritídy s nefrotickým syndrómom, je potrebná imunosupresívna liečba. Iba v prípade kontraindikácií pre aktívnu liečbu alebo nemožnosti jej zavedenia z nejakého dôvodu je symptomatická liečba obmedzená, ako aj predpisovanie ACE inhibítorov a statínov;
• v prípade novovzniknutého nefrotického syndrómu, najmä bez hematúrie a hypertenzie, je indikovaná liečba glomerulonefritídy glukokortikoidmi. Pri následných relapsoch sa liečba začína glukokortikoidmi (ak bola prvá epizóda liečby glukokortikoidmi účinná), potom sa predpisujú cytostatiká alebo cyklosporín;
• pri progresívnych formách nefritídy (s rýchlym nárastom hladiny kreatinínu) sa perorálne a/alebo vo forme pulzov predpisujú veľké dávky glukokortikoidov a cytostatík;
• pri latentnej nefritíde s proteinúriou > 1 g/deň sú indikované ACE inhibítory;
• Pre hematurické formy neexistuje jednotná taktika (pozri „Liečba IgA nefropatie“).

V súčasnosti sa na liečbu nefritídy používajú tieto skupiny liekov: glukokortikoidy, cytostatiká, ACE inhibítory, antikoagulanciá, antiagregačné látky, lieky znižujúce hladinu lipidov; v niektorých situáciách má veľký význam metóda „mechanickej“ imunosupresie - plazmaferéza.

Glukokortikoidy a liečba glomerulonefritídy

Glukokortikoidy zostávajú už niekoľko desaťročí jedným z hlavných prostriedkov patogenetickej terapie nefritídy.

Mechanizmy účinku

Glukokortikoidy majú protizápalové aj imunosupresívne účinky, pričom na jednej strane interferujú s funkciou všetkých zápalových buniek a tvorbou humorálnych zápalových faktorov a na druhej strane s imunitnou odpoveďou, viac bunkovou ako humorálnou.

Hlavné mechanizmy účinku glukokortikoidov vedúce k potlačeniu zápalovej reakcie a imunitnej odpovede sú:

• redistribúcia zápalových buniek a imunitného systému z krvného obehu do iných orgánov imunitného systému, čo znižuje ich tok do miesta zápalu a tým inhibuje rozvoj zápalovej reakcie;
• potlačenie produkcie mnohých mediátorov zapojených do implementácie a pretrvávania imunitnej odpovede a zápalu (cytokíny, metabolity kyseliny arachidónovej, aktívne kyslíkové radikály, proteolytické enzýmy atď.), ako aj zníženie citlivosti zápalových a imunitných buniek na tieto mediátory (potlačenie syntézy membránových receptorov pre cytokíny, zvýšená produkcia antagonistov receptorov atď.).

Účinok na zápalovú reakciu

Glukokortikoidy interferujú so všetkými štádiami zápalovej reakcie. Stupeň protizápalovej aktivity glukokortikoidov súvisí s ich koncentráciou v miestach zápalu, preto závisí od dávky a spôsobu podania.

Glukokortikoidy narúšajú adhéziu neutrofilov na kapilárny endotel, inhibujú prítok makrofágov, ovplyvňujú ich funkciu, blokujú uvoľňovanie cytokínov (IL-1, IL-6, TNF-a atď.) a tiež potláčajú produkciu určitých proteolytických enzýmov makrofágmi (kolagenáza, elastáza, aktivátor plazminogénu); zároveň glukokortikoidy inhibujú protinádorovú a antimikrobiálnu aktivitu makrofágov.

Okrem toho, pri intravenóznom podávaní vo vysokých dávkach glukokortikoidy menia chemickú štruktúru glomerulárnej bazálnej membrány, čo vedie k zníženiu proteinúrie.

Vplyv na imunitnú odpoveď

U ľudí glukokortikoidy spôsobujú prechodnú lymfopéniu, potláčajú prezentáciu antigénov T bunkám makrofágmi a aktiváciu T lymfocytov (v dôsledku zníženia produkcie IL-2) - pomocných, supresorových a cytotoxických subpopulácií.

Na rozdiel od T buniek sú B bunky menej citlivé na glukokortikoidy. Účinok glukokortikoidov na produkciu protilátok závisí od dávky: nízke dávky ju neovplyvňujú, zatiaľ čo vysoké dávky môžu znížiť hladinu imunoglobulínov (v dôsledku potlačenia aktivity T helperov).

Pri intravenóznom podávaní vo vysokých dávkach majú glukokortikoidy výraznejší účinok na T bunky: potlačenie produkcie mnohých cytokínov, ktoré zvyšujú permeabilitu glomerulárnej bazálnej membrány; zníženie vaskulárnej permeability spôsobenej imunitnými komplexmi.

Z klinického hľadiska je dôležité mať na pamäti, že na potlačenie migrácie leukocytov do miest zápalu a bunkovej imunitnej odpovede sú potrebné nižšie dávky glukokortikoidov, zatiaľ čo na potlačenie funkčnej aktivity leukocytov a humorálnej imunity sú potrebné vyššie dávky glukokortikoidov.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikácie pre použitie glukokortikoidov pri nefritíde

Všeobecné indikácie pre podávanie glukokortikoidov pri nefritíde sú:

• výrazná aktivita renálneho procesu;
• prítomnosť nefrotického syndrómu bez výraznej hypertenzie a hematúrie (morfologicky - minimálne zmeny v glomeruloch, mezangioproliferatívna a membranózna nefritída).

Liečba je menej sľubná pri fokálnej segmentálnej glomeruloskleróze, mezangiokapilárnej glomerulonefritíde a difúznej glomeruloskleróze, ktorá je výsledkom akéhokoľvek variantu glomerulonefritídy.

Špecifické indikácie pre jednotlivé klinické a morfologické varianty glomerulonefritídy budú diskutované nižšie.

Metódy (schémy) glukokortikoidnej liečby nefritídy

Existujú rôzne spôsoby (režimy) použitia glukokortikoidov pri glomerulonefritíde. Na dosiahnutie účinných koncentrácií glukokortikoidov v oblastiach imunitného zápalu a edému v obličkovom tkanive, kde je prietok krvi výrazne znížený, sú účinné 2 spôsoby podávania glukokortikoidov - dlhodobé denné podávanie vysokých a stredne vysokých dávok glukokortikoidov (prednizolón) perorálne a intravenózne podávanie ultravysokých dávok (tzv. pulzy) glukokortikoidov (metylprednizolón alebo prednizolón).

Užívanie vysokých dávok prednizolónu perorálne každý deň

V závislosti od závažnosti glomerulonefritídy sa vysoké dávky prednizolónu [1-2 mg/kg/deň) počas 1-2 mesiacov] môžu podávať perorálne v 2-3 dávkach (hlavná časť ráno) alebo jednorazovo ráno. V prvom prípade sa pri frakčnom podávaní prednizolónu dosiahne lepšia kontrola zápalu obličiek, ale okamžité vedľajšie účinky sa vyvíjajú častejšie a sú výraznejšie. Preto niektorí autori odporúčajú pri prvej príležitosti (klinické príznaky zlepšenia) prejsť pacienta z frakčného na jednorazové podávanie. Potom sa po dosiahnutí pozitívneho účinku denná dávka pomaly znižuje na minimálnu možnú udržiavaciu dávku.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Užívanie vysokých dávok prednizolónu každý druhý deň

Pri užívaní glukokortikoidov každý druhý deň je funkcia hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového systému potlačená v oveľa menšej miere ako pri dennom užívaní. V tomto prípade je dávka prednizolónu, ktorú pacient užíva každý druhý deň raz ráno, ekvivalentná dvojnásobnej dennej dávke denného príjmu. Táto metóda sa používa najčastejšie v pediatrickej praxi, menej často u dospelých. Účinnosť sa blíži všeobecne akceptovanej schéme, ale vedľajšie účinky sa pozorujú menej často a u detí sa nepozoruje spomalenie rastu. Takýto striedavý režim je indikovaný najmä pri udržiavacej liečbe.

Pulzná terapia metylprednizolónom

Aby sa rýchlo dosiahli veľmi vysoké plazmatické koncentrácie glukokortikoidov, intravenózne pulzy metylprednizolónu sa už mnoho rokov používajú na liečbu kríz odmietnutia renálneho aloštepu. Miera komplikácií je vo všeobecnosti nízka. Podobný prístup sa používa na liečbu rýchlo progresívnej polmesiacovej glomerulonefritídy a iných závažných foriem glomerulonefritídy s tvorbou polmesiaca alebo bez nej (napr. difúzna proliferatívna glomerulonefritída u pacientov so systémovým lupus erythematosus). Postup zahŕňa intravenóznu kvapkovú infúziu 0,5 – 1,5 g metylprednizolónu (alebo prednizolónu, ktorý je v tejto situácii o niečo menej účinný) počas 20 – 40 minút, ktorá sa opakuje ešte dvakrát v nasledujúcich dňoch, aby sa dosiahla celková dávka 3 – 4 g. S takmer 30-ročnými skúsenosťami s používaním tejto metódy podávania glukokortikoidov (od roku 1977) ju považujeme za relatívne bezpečnú metódu na rýchle dosiahnutie kontroly nad závažným glomerulárnym zápalom. Metóda je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou hypertenziou, ako aj s myokarditídou alebo ťažkou kardiomyopatiou.

Podporná terapia

Po liečbe vysokými dávkami (zvyčajne počas 2 mesiacov) sa dávka znižuje (zvyčajne na rovnaké obdobie a pomalšie v prípade systémových ochorení) na udržiavaciu dávku (10 – 20 mg/deň). Trvanie udržiavacej liečby sa určuje empiricky, zvyčajne 2 mesiace, niekedy (najmä pri glomerulonefritíde spojenej so systémovými ochoreniami) je potrebná dlhšia udržiavacia liečba, dokonca aj niekoľko rokov, pričom užívanie lieku každý druhý deň spôsobuje menej vedľajších účinkov ako denná liečba glukokortikoidmi, a to aj vtedy, keď je dávka glukokortikoidov pri striedavej liečbe 2 – 3-krát vyššia ako pri dennom podávaní. V tomto ohľade sa za najlepšiu taktiku udržiavacej liečby glukokortikoidmi považuje zníženie dennej dávky na najnižšiu možnú úroveň a následný prechod na striedavý režim s dvojnásobnou dennou dávkou.

Ak sú na potlačenie aktivity glomerulonefritídy alebo na udržanie normálnej funkcie obličiek potrebné neprijateľne vysoké dávky glukokortikoidov a ak sa rýchlo objavia vedľajšie účinky liečby glukokortikoidmi, je vhodné predpísať cytostatiká. To umožňuje používať menšie dávky glukokortikoidov a tým znížiť riziko vedľajších účinkov.

Vedľajšie účinky glukokortikoidov

Nežiaduce účinky glukokortikoidov sa môžu objaviť rýchlo (eufória, depresia, nespavosť, zvýšená chuť do jedla, kortikosteroidná psychóza, zadržiavanie tekutín, znížená tolerancia glukózy) a určitý čas po začatí liečby (obezita, myopatia, strie, atrofia kože, hirsutizmus, katarakta, spomalenie rastu, steroidný diabetes, osteoporóza, aseptická nekróza a zlomeniny kostí, akné a oportúnne infekcie). Prvé vymiznú po ukončení liečby glukokortikoidmi, druhé môžu pretrvávať dlhodobo.

Náhle vysadenie glukokortikoidov po dlhodobom užívaní vedie k život ohrozujúcej adrenálnej kríze. Medzi príznaky hroziacej adrenálnej krízy patrí malátnosť, horúčka, bolesť svalov a hlavy, potenie a hypotenzia s teplými končatinami v dôsledku dilatácie periférnych ciev.

Cytostatické (cytotoxické) lieky a liečba glomerulonefritídy

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkylačné činidlá (cyklofosfamid a chlórbutín)

Cyklofosfamid (CFA) a chlórbutín sú alkylačné zlúčeniny, ktoré sa po perorálnom podaní vstrebávajú v čreve a potom sa v pečeni premieňajú na aktívne metabolity. Hlavným mechanizmom účinku týchto metabolitov je zosieťovanie nukleových kyselín, ktoré narúša proces transkripčných informácií potrebných na syntézu bielkovín a následne aj na delenie buniek.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyklofosfamid

Polčas rozpadu cyklofosfamidu je 6 hodín a súbežné podávanie alopurinolu ho predlžuje. Vo veľmi vysokých dávkach cyklofosfamid potláča delenie všetkých buniek v tele, pričom klinicky najvýznamnejšie sú účinky potlačenia kostnej drene. Pri perorálnom užívaní v dávkach, ktoré znižujú počet bielych krviniek na 3 000 buniek/µl (počet neutrofilov 1 500 buniek/µl), je imunitná odpoveď na nové antigény (sprostredkovaná T aj B bunkami) potlačená. Pri týchto dávkach má cyklofosfamid menší vplyv na zápal, môže potlačiť proliferáciu fibroblastov a tým aj rozvoj fibrózy, ale jeho hlavným účinkom je potlačenie imunitného systému.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Perorálne užívanie cyklofosfamidu

Cyklofosfamid sa zvyčajne užíva perorálne v dávke 2 – 2,5 mg/(kg x deň). Pri ťažkom poškodení obličiek (ako je rýchlo progredujúca glomerulonefritída) pri systémovej vaskulitíde sa môže začať s dávkou 3,5 – 4 mg/kg x deň). Očakáva sa pokles počtu leukocytov v periférnej krvi na približne 3500 buniek/μl (ale nie menej ako 3000 buniek/μl), zatiaľ čo obsah neutrofilov by mal byť 1000 – 1500 buniek/μl. Počet leukocytov klesá v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov. Počas tohto obdobia indukcie imunosupresie je veľmi dôležité kontrolovať počet leukocytov v periférnej krvi aspoň každý druhý deň, aby sa v prípade poklesu počtu leukocytov pod povolenú úroveň mohla dávka lieku znížiť alebo zrušiť.

Od okamihu stabilizácie hladiny leukocytov by sa mal ich obsah monitorovať aspoň raz za 2 týždne. Postupom času sa musí dávka cyklofosfamidu potrebná na udržanie leukocytov na správnej úrovni znižovať. Ak sa prednizolón (ktorý chráni kostnú dreň pred potlačením) predpisuje súčasne s cyklofosfamidom, potom sa pri znížení dávky prednizolónu musí znížiť aj dávka cyklofosfamidu.

Vedľajšie účinky liečby cyklofosfamidom

Vedľajšie účinky počas liečby cyklofosfamidom môžu byť krátkodobé, vymiznúce po ukončení liečby (nevoľnosť, vracanie, hnačka, alopécia a infekcie vyvíjajúce sa počas obdobia leukopénie) a dlhodobé (zlyhanie gonád s možnosťou následnej neplodnosti, na čo by mali byť pacienti upozornení; hemoragická cystitída, teratogénny účinok, nádory a chronické infekcie). Pri kumulatívnej dávke do 200 mg/kg je pravdepodobnosť závažných vedľajších účinkov nízka, ale významne sa zvyšuje pri kumulatívnej dávke nad 700 mg/kg. V tejto súvislosti by mali byť pacienti (najmä mladí muži) pri rozhodovaní o dlhodobej liečbe cyklofosfamidom informovaní o možných komplikáciách. Pri veľmi vysokých dávkach sa môže vyvinúť syndróm neprimeranej sekrécie ADH.

Intravenózna pulzná terapia cyklofosfamidom

Skupina nefrológov pod vedením J. Balowa a A. Steinberga (Národné inštitúty zdravia, USA) začiatkom 80. rokov 20. storočia navrhla „pulznú terapiu“ cyklofosfamidom na liečbu pacientov s lupusovou glomerulonefritídou. V súčasnosti sa považuje za vysoko účinnú a zároveň má menej vedľajších účinkov ako konvenčný perorálny cyklofosfamid. Používali sa dávky 0,5 – 2,0 g/m2 telesného povrchu ^, ktoré spôsobovali pokles hladiny leukocytov na maximum 2 000 – 3 000 buniek/μl, ku ktorému dochádza medzi 8. a 12. dňom, potom sa leukocyty približne v 3. týždni vrátia do normálu. Pulzy sa používali každé 3 mesiace, trvanie liečby bolo 2 roky alebo dlhšie. Zistilo sa, že frekvencia komplikácií z močového mechúra pri tomto režime (1 pulz za 3 mesiace) sa významne znižuje. Je to pravdepodobne spôsobené tým, že trvanie kontaktu toxických metabolitov cyklofosfamidu so stenou močového mechúra sa skracuje na približne 36 hodín každé 3 mesiace a celková dávka lieku počas týchto 3 mesiacov sa tiež znižuje. Infekcie, závažné aj menej závažné (napr. herpes zoster), sa naďalej pozorovali, najmä počas obdobia maximálneho poklesu počtu bielych krviniek. Amenorea zostala vážnym problémom, hoci jej výskyt sa do istej miery znížil (45 % namiesto 71 %, ktoré sa pozorujú pri dlhodobej perorálnej liečbe).

V nasledujúcich rokoch naše centrum a niekoľko ďalších centier navrhli nové spôsoby použitia cyklofosfamidu, najmä zvýšenie pulzovej frekvencie na raz mesačne v počiatočnej fáze liečby lupusu a chronickej idiopatickej glomerulonefritídy. Účinnosť liečby možno posúdiť najskôr po 6 mesiacoch. Ak sa objavia známky zlepšenia, liečba glomerulonefritídy by mala pokračovať ďalšie 3 mesiace; následne, ak je potrebné pokračovať v liečbe, intervaly medzi pulzmi by sa mali predĺžiť na 2-3 mesiace. Riziko vzniku vedľajších účinkov závisí od celkovej dávky lieku.

Pri podávaní pulznej terapie cyklofosfamidom musia byť splnené nasledujúce podmienky:

• Aby sa zabránilo závažnému potlačeniu kostnej drene, dávka lieku by mala zodpovedať hladine SCF, pretože metabolity cyklofosfamidu sa vylučujú obličkami (liek sa podáva intravenózne v 150-200 ml izotonického roztoku chloridu sodného počas 30-60 minút):
  • s normálnou CF - 15 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta (alebo približne 0,6-0,75 g/m2 ^telesného povrchu);
  • s CF menej ako 30 ml/min - 10 mg/kg (alebo približne 0,5 g/m2 ⁾.
• 10. a 14. deň po pulznej terapii je potrebné prísne monitorovanie hladiny leukocytov: ak hladina leukocytov klesne na <2000 buniek/μl, znížte ďalšiu dávku o 25 %; ak je hladina leukocytov >4000 buniek/μl, zvýšte ďalšiu dávku cyklofosfamidu o 25 % (až do 1 g/m2 ⁾;
• Na prevenciu nevoľnosti a vracania sa odporúčajú antagonisty serotonínových receptorov: cerucal 10 mg 3-krát denne, ondansetron 4-8 mg perorálne 3-4-krát každé 4 hodiny (ako alternatíva - navoban alebo latran); možno kombinovať s jednorazovou dávkou 10 mg dexametazónu perorálne;
• na prevenciu toxického účinku metabolitov cyklofosfamidu na sliznicu močového mechúra: stimulácia častého močenia (zvýšený príjem tekutín) a užívanie mesny, ktorá viaže toxické metabolity v močovom mechúre (4-krát každé 3 hodiny, celková dávka zodpovedá 80 % dávky cyklofosfamidu).

Pomocou metód matematického modelovania boli identifikované prognostické znaky, ktoré umožňujú vopred predpovedať citlivosť pacienta na liečbu ultravysokými dávkami cyklofosfamidu, čím sa zabráni neodôvodnenému predpisovaniu imunosupresív. Výsledky analýzy vykonanej u 44 pacientov s glomerulonefritídou naznačujú, že:

• liečba glomerulonefritídy ultravysokými dávkami cyklofosfamidu je uspokojivo tolerovaná väčšinou (89 %) pacientov s chronickou glomerulonefritídou;
• do konca liečby sa pozitívny účinok zaznamenal u takmer 50 % pacientov, ktorí boli predtým rezistentní na perorálnu imunosupresívnu liečbu;
• Dobrý dlhodobý výsledok možno očakávať u pacientov s normálnymi hladinami kreatinínu a trvaním ochorenia nie dlhším ako 2 roky. Presnosť prognózy (najmä pri zvýšených hladinách kreatinínu a trvaní ochorenia viac ako 2 roky) sa zvyšuje vykonaním biopsie obličiek: vyššiu účinnosť možno predpokladať pri MN, MPGN a MCGN, nižšiu - pri fokálno-segmentálnej glomeruloskleróze a sklerotizujúcej glomerulonefritíde. Rozhodujúci význam má však stupeň aktivity imunitno-zápalového procesu: pri všetkých morfologických variantoch je prežitie vyššie pri vysokom indexe morfologickej aktivity;
• na dosiahnutie účinku (u pacientov potenciálne citlivých na cyklofosfamid) je potrebná dlhodobá liečba glomerulonefritídy (najmenej 6,0 g cyklofosfamidu počas 6 mesiacov alebo dlhšie). Nedostatočná liečba významne zhoršuje prognózu, najmä pri zvýšených hladinách kreatinínu;
• pozitívna odpoveď pacienta na konci liečebného cyklu (úplná alebo čiastočná remisia) je ukazovateľom dobrej dlhodobej prognózy;
• absencia okamžitej odpovede robí dobrú prognózu nepravdepodobnou.

Chlorbutín

Predpisuje sa v dávke 0,1 – 0,2 mg/kg x deň. Polčas rozpadu je 1 hodina; je úplne metabolizovaný. Chlorbutín účinkuje pomalšie ako cyklofosfamid a s ním spojená supresia kostnej drene sa vyvíja pomalšie a často je reverzibilná. Medzi vedľajšie účinky patria gastrointestinálne poruchy a zlyhanie gonád. Medzi menej časté vedľajšie účinky patrí pľúcna fibróza, záchvaty, dermatitída a toxické poškodenie pečene. Nádory sa vyvíjajú menej často ako pri cyklofosfamidu.

U mladých mužov je výhodnejší cyklofosfamid (menej gonadotoxický ako chlórbutín) v dávke < 2 mg/(kg x deň); u žien a starších mužov - chlórbutín (vaječníky sú menej citlivé na toxické účinky alkylačných liekov) v dávke 0,15 mg/(kg x deň).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolity a liečba glomerulonefritídy

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprín

Azatioprín, analóg purínovej bázy hypoxantínu, je derivát 6-merkaptopurínu. Metabolity azatioprínu inhibujú enzýmy potrebné na syntézu DNA, čím potláčajú akúkoľvek imunitnú odpoveď, ktorá vyžaduje bunkové delenie. Azatioprín sa užíva v dávke 1 – 3 mg/mg/kg/deň, pričom dávka sa volí tak, aby sa počet bielych krviniek udržal aspoň 5 000 buniek/μl. Hlavným vedľajším účinkom je potlačenie kostnej drene, najmä neugropénia s rozvojom infekcií. Medzi ďalšie komplikácie patrí anémia, trombocytopénia, hepatitída, dermatitída, stomatitída, alopécia, gastrointestinálne poruchy a zvýšené riziko nádorov, najmä rakoviny kože a lymfómov.

Vo všeobecnosti azatioprín v porovnaní s cyklofosfamidom pôsobí menej aktívne na zápal obličiek, ale spôsobuje menej závažných komplikácií. U pacientov s príznakmi zlyhania obličiek sa azatioprín neodporúča predpisovať spolu s alopurinolom, ktorý blokuje jeho inaktiváciu.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektívne imunosupresíva a liečba glomerulonefritídy

Cyklosporín A

Cyklosporín A je cyklický polypeptid hubového pôvodu, syntetizovaný v roku 1980. Z tela sa vylučuje pečeňou cez žlčové cesty. Účinok cyklosporínu A na imunitnú odpoveď je spôsobený nielen potlačením aktivity T-pomocných buniek v čase prezentácie antigénu, ale aj produkciou interleukínu-2, proliferáciou cytotoxických T-buniek a nepriamo (prostredníctvom potlačenia T-buniek) aktiváciou B-buniek. Cyklosporín A nemá žiadny vplyv na už vyvinutú protilátkovú odpoveď.

Najväčšie skúsenosti s použitím cyklosporínu A sa nahromadili pri transplantácii obličiek. V posledných rokoch sa používa na liečbu nefrotického syndrómu rezistentného na steroidy, pričom sa na prevenciu nefrotoxicity predpisujú nižšie dávky ako pri transplantácii obličiek. Podľa niektorých údajov, na rozdiel od pacientov s transplantovanou obličkou, účinnosť cyklosporínu A u pacientov s glomerulonefritídou nie je tak jasne spojená s koncentráciou lieku v krvnej plazme.

Cyklosporín A môže byť alternatívnou liečbou pre pacientov s glomerulonefritídou so steroid-rezistentným alebo steroid-dependentným nefrotickým syndrómom. Ide prevažne o pacientov s minimálnymi zmenami (lipoidná nefróza) a fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou, v patogenéze ktorej zohráva úlohu hyperprodukcia lymfokínov, potláčaná cyklosporínom A.

Frekvencia pozitívnych výsledkov liečby je približne 80 % s minimálnymi zmenami a 50 % s FSGS. V našich pozorovaniach bola liečba glomerulonefritídy cyklosporínom A sprevádzaná remisiou u 20 z 25 pacientov so steroid-dependentným a steroid-rezistentným nefrotickým syndrómom.

Pred liečbou je povinná biopsia obličiek: intersticiálna skleróza, tubulárna atrofia alebo poškodenie ciev bránia podávaniu cyklosporínu A. U pacientov starších ako 60 rokov liek zvyšuje riziko vzniku nádorov.

Počiatočná denná dávka cyklosporínu A pre dospelých je 2,5-5 mg/kg, pre deti - 6 mg/kg. V závislosti od morfológie glomerulonefritídy sa zvyčajne pozoruje pokles proteinúrie v priebehu 1-3 mesiacov. Hladina cyklosporínu A v krvi nie vždy koreluje s účinnosťou liečby, ale je užitočná na sledovanie presnosti príjmu liekov pacientom a na zistenie možných interakcií cyklosporínu A s inými liekmi. Monitorovanie funkcie obličiek je povinné: zvýšenie kreatinínu o 30 % v porovnaní s počiatočnou hladinou si vyžaduje zníženie dávky cyklosporínu A o 30-50 %.

Najzávažnejšími vedľajšími účinkami sú nefrotoxicita, ktorá je závislá od dávky a zvyčajne reverzibilná, a rozvoj arteriálnej hypertenzie, ktorá je spojená so spazmom aferentnej glomerulárnej arterioly.

Medzi ďalšie vedľajšie účinky patrí hypertrichóza a hypertrofia ďasien (s tým pomáha azitromycín; pomôcť môže aj metronidazol).

Nefrotoxicita cyklosporínu pri dlhodobom podávaní je často ťažko klinicky hodnotiteľná. Nepretržité podávanie cyklosporínu počas 12 – 38 mesiacov je sprevádzané významným zvýšením tubulointersticiálnej fibrózy a jej závažnosť pri opakovaných biopsiách koreluje s počtom glomerúl so segmentálnou sklerózou v prvej biopsii, hladinou kreatinínu v čase prvej biopsie a s dávkou cyklosporínu presahujúcou 5,5 mg/kg za deň. Vývoj nefrotoxicity nemusí byť klinicky viditeľný, pretože neexistuje priama korelácia medzi závažnosťou štrukturálneho poškodenia a stavom funkcie obličiek. Na prevenciu nefrotoxicity je potrebný dostatočný príjem tekutín a pokiaľ je to možné, vylúčenie iných nefrotoxických liekov, najmä NSAID, pretože u pacientov s hypovolémiou môže blokáda produkcie prostaglandínov prudko zhoršiť prietok krvi obličkami.

Po vysadení cyklosporínu A je možný relaps nefrotického syndrómu a nefrotický syndróm závislý od steroidov sa môže stať závislým od cyklosporínu A. Pacienti s komplikáciami steroidnej liečby však cyklosporín A pomerne dobre tolerujú.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) a mykofenolátmofetil

V súčasnosti sa v nefrológii pokúšajú o použitie nových imunosupresív - takrolimu a mykofenolátmofetilu.

Takrolimus (FK-506) je inhibítor kalcineurínu, mechanizmus účinku podobný cyklosporínu A, relatívne selektívne potláča CD4 T-pomocné bunky; pravdepodobne o niečo silnejšie potláča uvoľňovanie cytokínov; nemožno vylúčiť inhibičný účinok na produkciu faktora vaskulárnej permeability. V experimente zabránilo podanie FK-506 rozvoju autoimunitnej nefritídy u potkanov.

Takrolimus má rovnaké spektrum početných vedľajších účinkov ako cyklosporín A: akútnu a chronickú nefrotoxicitu, neurotoxicitu, hypertenziu, hyperlipidémiu, zvýšené hladiny draslíka a kyseliny močovej.

Mykofenolátmofetil, derivát kyseliny mykofenolovej, je inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý odbúrava guanidínové nukleotidy v bunkách, selektívne inhibuje proliferáciu T a B lymfocytov, produkciu protilátok a tvorbu cytotoxických T lymfocytov. Okrem toho inhibuje glykozyláciu adhéznych molekúl, čo môže ovplyvniť prítok lymfocytov do zápalových miest v odmietnutých transplantátoch. Používa sa predovšetkým v transplantológii. Potláča proliferáciu mezangiálnych buniek potkanov a ľudí v tkanivových kultúrach bez vzniku bunkovej nekrózy alebo apoptózy.

Mykofenolátmofetil spôsobuje množstvo závažných gastrointestinálnych vedľajších účinkov: nevoľnosť, vracanie, hnačku, ktoré si vyžadujú zníženie dávky lieku alebo dokonca ukončenie liečby glomerulonefritídy. Leukopénia sa vyvíja s rovnakou frekvenciou ako pri predpisovaní azatioprinu. Zvyšuje sa riziko oportúnnych infekcií.

Nová forma lieku (Mayfortic), ktorá je rozpustná iba v čreve, spôsobuje menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov a otvára cestu k širšiemu použitiu tohto lieku.

Klinické pozorovania glomerulonefritídy sú stále zriedkavé. Tak F. Schweda a kol. (1997) dosiahli remisiu počas liečby takrolimom u mladej ženy s minimálnymi zmenami v glomeruloch a NS, rezistentnej na glukokortikoidy a cyklosporín A, počas 20 mesiacov bez viditeľných vedľajších účinkov. M. Choi a kol. (1997) použili mykofenolát mofetil na liečbu 8 pacientov so steroid- alebo cyklosporín A-dependentným nefrotickým syndrómom (s rôznym morfologickým základom) - stav sa zlepšil u 6 pacientov. Najväčšie skúsenosti sa získali v kontrolovaných štúdiách u pacientov s difúznou proliferatívnou lupusovou nefritídou, kde sa mykofenolát mofetil použil ako supresívna [Chan, 2000] alebo udržiavacia [Contreras, 2004] liečba. Hlavným záverom týchto štúdií je, že mykofenolát mofetil je rovnako účinný ako cyklofosfamid pri vyvolaní remisie nefritídy, ale zvyšuje prežitie pacientov vďaka nižšiemu počtu septických komplikácií.

Kombinované režimy na liečbu glomerulonefritídy

Spomedzi kombinovaných liečebných režimov sú najbežnejšie liečebné režimy glukokortikoidy s cytostatikami a tzv. 4-zložkový.

Glukokortikoidy v kombinácii s rôznymi cytostatikami sa môžu podávať perorálne, ako aj parenterálne. Napríklad sa podáva pulzná terapia metylprednizolónom, po ktorej nasleduje perorálne podanie prednizolónu a cytostatík, pulzná terapia cyklofosfamidom a metylprednizolónom. Používajú sa nasledujúce kombinované režimy pulznej terapie: v 1. deň sa intravenózne podáva 800 – 1200 mg cyklofosfamidu a 1000 mg metylprednizolónu alebo prednizolónu, v nasledujúce dva dni iba metylprednizolón alebo prednizolón.

Unikátny liečebný režim so striedaním glukokortikoidov a cytostatík navrhol S. Ponticelli a kol. (1984). Počas prvých 3 dní 1. mesiaca liečby sa intravenózne podáva metylprednizolón (1000 mg), v nasledujúcich 27 dňoch sa metylprednizolón podáva perorálne denne v dávke 0,4 mg/kg, t. j. 28 mg pri telesnej hmotnosti 70 kg; počas 2. mesiaca liečby pacient užíva iba chlórbutín vo veľmi vysokej dávke - 0,2 mg/kg x denne), t. j. 14 mg pri telesnej hmotnosti 70 kg. Tento 2-mesačný cyklus sa opakuje 3-krát; celková dĺžka liečby je 6 mesiacov.

[ 53 ], [ 54 ]

Šesťmesačná liečba metylprednizolónom a chlórbutínom (režim PONTICELLI)

A. 1., 3., 5. mesiac

Metylprednizolón - 1000 mg intravenózne počas 3 dní, po ktorom nasleduje perorálne podanie prednizolónu v dávke 0,5 mg/kg/deň) - počas 27 dní.

B. 2., 4., 6. mesiac

Chlorbutín - 0,2 mg/kg/deň) - počas 30 dní

Odporúčania:

Intravenózny metylprednizolón – dávka sa môže znížiť na 500 mg na pulz u pacientov s hmotnosťou menej ako 50 kg.

Chlorbutín – dávka sa má znížiť na 0,1 mg/kg/deň), ak je hladina leukocytov nižšia ako 5 000 buniek/mm3, ^a úplne sa má vysadiť, ak je hladina nižšia ako 3 000 buniek/ ^mm3.

Možné úpravy

Chlorbutín je indikovaný v dávke 0,1 mg/kg denne:

• u mladých mužov na prevenciu azoospermie;
• u pacientov, u ktorých sa po 1 mesiaci liečby vyvinula leukopénia.

V roku 1968 P. Kincaid-Smith navrhol kombinovať imunosupresíva (prednizolón a cytostatiká) s antikoagulanciami (heparín s následnou náhradou warfarínom) a antiagregačnými látkami (dipyridamol 400 mg/deň) pri liečbe rýchlo progredujúcej glomerulonefritídy. Neskôr sa takáto kombinácia nazývala 4-zložková schéma. Používajú sa aj podobné schémy, kde sa namiesto cyklofosfamidu predpisuje chlórbutín. Okrem toho bola navrhnutá upravená schéma: prednizolón v dávke 60 mg/deň, azatioprín v dávke 2 mg/kg x deň, dipyridamol v dávke 10 mg/kg x deň, heparín v dávke spôsobujúcej zdvojnásobenie trombínového času sa predpisuje počas 8 týždňov. Potom sa počas jedného roka pokračuje v liečbe glomerulonefritídy azatioprínom a dipyridamolom v rovnakých dávkach a heparín sa nahrádza fenylínom (v dávke, ktorá spôsobuje zdvojnásobenie protrombínového času). Odporúčajú sa podobné režimy bez prednizolónu.

U niektorých pacientov s pomaly progresívnym zlyhaním obličiek môže agresívna liečba kortikosteroidmi a/alebo cytostatikami zlepšiť funkciu obličiek. Pacienti s zlyhaním obličiek sú však citlivejší na vedľajšie účinky imunosupresív. Preto by sa liečba glomerulonefritídy mala používať iba vtedy, ak existuje reálna šanca na zlepšenie.