Neutropénia (agranulocytóza, granulocytopénia)

Neutropénia (agranulocytóza, granulocytopénia) je pokles počtu krvných neutrofilov (granulocytov). Pri ťažkej neutropénii sa zvyšuje riziko a závažnosť bakteriálnych a plesňových infekcií. Symptómy infekcie môžu byť implicitné, ale horúčka sa prejavuje pri väčšine závažných infekcií. Diagnóza sa stanoví spočítaním počtu leukocytov, ale je tiež potrebné určiť príčinu neutropénie. Prítomnosť horúčky naznačuje prítomnosť infekcie a potrebu empirického podávania širokospektrálnych antibiotík. Liečba faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov alebo faktor stimulujúci kolónie granulocytov je účinná vo väčšine prípadov.

Neutrofily sú hlavným ochranným faktorom organizmu proti bakteriálnym a hubovým infekciám. Pri neutropénii je zápalová reakcia tela na tento typ infekcie neúčinná. Spodná hranica normálnej hladiny neutrofilov (celkový počet segmentovaných a tyčinkových neutrofilov) u ľudí bielej rasy je 1500 / μl, čo je o niečo menej u ľudí čiernej rasy (približne 1200 / μl).

Závažnosť neutropénie je spojená s relatívnym rizikom vzniku infekcie a je rozdelená nasledovne: mierna (1000–1500 / μl), stredná (500–1000 / μl) a závažná (<500 / μl). Znížením počtu neutrofilov menším ako 500 / μl môže endogénna mikrobiálna flóra (napríklad ústna dutina alebo gastrointestinálny trakt) spôsobiť rozvoj infekcie. Ak sa neitrofily znížia na menej ako 200 / μl, nemusí byť zápalová odpoveď. Akútna ťažká neutropénia, najmä v prítomnosti sprievodných faktorov (napríklad rakoviny), tiež nepriaznivo ovplyvňuje imunitný systém, predisponuje k rozvoju prechodnej fatálnej infekcie. Integrita kože a slizníc, prekrvenie tkanív a energetický stav pacienta ovplyvňujú riziko vzniku infekčných komplikácií. Najčastejšie infekčné komplikácie u pacientov s hlbokou neutropéniou sú zápal podkožného tkaniva, absces pečene, furunkulóza a septikémia. Prítomnosť katétrov v cievach, miesta vpichu sú ďalším rizikovým faktorom pre rozvoj infekcií, medzi ktorými najčastejšie patogény sú koagulázovo negatívne stafylokoky a Staphylococcus aureus. Často sa vyskytujú stomatitída, zápal ďasien, paraproktitída, kolitída, sinusitída, paronychia, otitis media. Pacienti s predĺženou neutropéniou po transplantácii kostnej drene alebo chemoterapii, ako aj dostávajú veľké dávky glukokortikoidov, sú predisponovaní k rozvoju plesňových infekcií.

[1]

Príčiny neutropénie

Akútna neutropénia (vytvorená v priebehu niekoľkých hodín alebo dní) sa môže vyvinúť v dôsledku rýchlej konzumácie, deštrukcie alebo poškodenia produkcie nitrofilov. Chronická neutropénia (trvajúca mesiace a roky) je zvyčajne spôsobená poklesom produkcie buniek alebo nadmernou sekvestráciou v slezine. Neutropénia môže byť klasifikovaná ako primárna v prítomnosti vnútorného deficitu myeloidných buniek v kostnej dreni alebo ako sekundárna (v dôsledku vplyvu vonkajších faktorov na myeloidné bunky kostnej drene).

[2], [3]

Neutropénia v dôsledku vnútorného defektu dozrievania kostnej drene myeloidných buniek alebo ich prekurzorov

Tento typ neutropénie sa vyskytuje zriedkavo. Cyklická neutropénia je zriedkavé vrodené granulocytopoetické ochorenie prenášané autozomálne dominantným spôsobom. Je charakterizovaná pravidelnými periodickými výkyvmi v počte periférnych nitrofilov. Obdobie oscilácie je v priemere 21 + 3 dni.

Ťažká vrodená neutropénia (Kostmannov syndróm) je zriedkavé ochorenie, sporadicky sa prejavujúce a charakterizované zhoršenou myeloidnou maturáciou v kostnej dreni v štádiu promyelocytov, čo vedie k poklesu absolútneho počtu nitrofilov menej ako 200 / μl.

Chronická idiopatická neutropénia je skupina zriedkavých a v súčasnosti nezrozumiteľných chorôb zahŕňajúcich kmeňové bunky spáchané v myeloidnom smere vývoja; erytrocytové a krvné výhonky nie sú ovplyvnené. Slezina nie je zväčšená. Chronická benígna neutropénia je jedným z podtypov chronickej idiopatickej neutropénie, v ktorej zostávajú ostatné funkcie imunitného systému nerušené, aj keď počet nitrofilov je menší ako 200 / μl, závažné infekcie sa zvyčajne nevyskytujú, pravdepodobne preto, že sa v reakcii na infekciu niekedy vytvára adekvátny počet nitrofilov.

Neutropénia môže byť tiež výsledkom zlyhania kostnej drene pri zriedkavých syndrómoch (napríklad vrodená dyskeratóza, glykogenóza typu I, syndróm Shwachman-Diamond, syndróm Chediak-Higashiho syndróm). Neutropénia je charakteristickým znakom myelodysplázie (v ktorej môže byť sprevádzaná megaloblastoidnými zmenami v kostnej dreni), aplastickou anémiou a môže sa vyskytnúť pri dysgamaglobulinémii a paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii.

[4], [5], [6], [7]

Symptómy agranulocytózy

Neutropénia sa neobjaví, kým sa infekcia nezapojí. Horúčka je často jediným znakom infekcie. Môžu sa vyvinúť lokálne symptómy, ale často sú jemné. U pacientov s neutropéniou vyvolanou liekmi, ktorá je spôsobená hypersenzitivitou, môže byť detegovaná horúčka, vyrážka, lymfadenopatia.

Niektorí pacienti s chronickou benígnou neutropéniou a počtom neutrofilov menej ako 200 / µL nemusia mať závažné infekcie. Pacienti s cyklickou neutropéniou alebo závažnou vrodenou neutropéniou majú často vredy v ústnej dutine, stomatitídu, faryngitídu a zväčšenie lymfatických uzlín v období závažnej chronickej neutropénie. Často sa vyskytuje pneumónia a septikémia.

[8], [9], [10]

Klasifikácia neutropénie

Kategória klasifikácie	Etiológie
Neutropénia spôsobená vnútorným nedostatkom dozrievania kostnej drene myeloidných buniek alebo ich prekurzorov	Aplastická anémia. Chronická idiopatická neuropropénia, vrátane benígnej neutropénie. Cyklická neutropénia. Myelodysplázia. Neutropénia spojená s dysgamaglobulinémiou. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria. Závažná vrodená neitropénia (Kostmannov syndróm). Neutropénia spojená so syndrómom. (napr. Vrodená dyskeratóza, glykogenóza typu 1B, Schwachman-Diamond syndróm)
Sekundárna neutropénia	Alkoholizmus. Autoimunitná neutropénia, vrátane chronickej sekundárnej neutropénie pri AIDS. Náhrada kostnej drene pri rakovine, myelofibróze (napríklad v dôsledku granulomu), Gaucherovej chorobe. Cytotoxická chemoterapia alebo ožarovanie. Neutropénia vyvolaná liekmi. Nedostatok vitamínu B 12 a kyseliny listovej. Hypersplenizmu. Infekciu. T-lymfoproliferatívne ochorenie

Sekundárna neutropénia

Sekundárna neuropénia môže byť výsledkom použitia určitých liekov, infiltrácie kostnej drene alebo náhrady, infekcií alebo imunitných odpovedí.

Neutropénia vyvolaná drogami je najčastejšou príčinou neutropénie, pri ktorej sa produkcia neutrofilov môže znížiť v dôsledku toxicity, idiosynkrézy, hypersenzitivity alebo zvýšenej deštrukcie neutrofilov v periférnej krvi prostredníctvom imunitných mechanizmov. Pri toxickom mechanizme neutropénie je v závislosti od užívania liekov závislý od dávky (napríklad pri použití fenotiazínov). Reakcia idiosynkrázie sa vyskytuje nepredvídateľne a je možná s použitím širokej škály liekov, vrátane alternatívnych liekov, ako aj extraktov a toxínov. Reakcia z precitlivenosti je zriedkavá udalosť a niekedy sa vyskytuje pri používaní antikonvulzív (napríklad fenytoín, fenobarbital). Tieto reakcie môžu trvať niekoľko dní, mesiacov alebo rokov. Často je hepatitída, nefritída, pneumónia alebo aplastická anémia sprevádzaná neutropéniou vyvolanou hypersenzitívnou reakciou. Neurotropia vyvolaná imunitným liečivom nastáva, keď sa používajú lieky, ktoré majú haptenové vlastnosti a stimulujú tvorbu protilátok, a zvyčajne trvá približne 1 týždeň po ukončení liečby. Takéto lieky ako aminopyrín, propyltiouracil, penicilíny alebo iné antibiotiká spôsobujú imunitnú neutropéniu. Ťažká neitropia závislá od dávky sa predvída po použití cytotoxických protirakovinových liekov alebo radiačnej terapie, ktorá inhibuje hematopoézu kostnej drene. Neutropénia spôsobené neefektívne krvotvorby môže dôjsť v megaloblastická anémie spôsobenej nedostatkom vitamínu B ₁₂ a kyseliny listovej. Súčasne sa vyvíja makrocytická anémia a niekedy aj trombocytopénia.

Infiltrácia kostnej drene pri leukémii, mnohopočetnom myelóme, lymfóme alebo metastázach solídnych nádorov (napríklad rakovina prsníka, rakovina prostaty) môže interferovať s produkciou neutrofilov. Myelofibróza vyvolaná nádorom môže ďalej zvyšovať neutropéniu. Myelofibróza sa môže vyskytnúť aj pri granulomatóznych infekciách, Gaucherovej chorobe a rádioterapii. Akákoľvek príčina hypersplenizmu môže viesť k miernej neutropénii, trombocytopénii a anémii.

Infekcie môžu spôsobiť neutropéniu, poškodzovať produkciu neutrofilov alebo indukovať imunitnú deštrukciu alebo rýchlu konzumáciu neutrofilov. Sepse je najzávažnejšou príčinou neutropénie. Neutropénia, ktorá sa vyskytuje pri typických detských vírusových infekciách, sa vyvíja počas prvých 1-2 dní a môže trvať 3 až 8 dní. Prechodná neutropénia môže byť dôsledkom redistribúcie neutrofilov spôsobenej vírusom alebo endotoxínom z cirkulácie do lokálneho zásobníka. Alkohol môže prispieť k rozvoju neutropénie inhibíciou neutrofilnej odozvy kostnej drene počas infekcií (napríklad pneumokoková pneumónia).

Chronická sekundárna neutropénia často sprevádza HIV, pretože dochádza k poškodeniu produkcie a zvýšeniu deštrukcie neutrofilov protilátkami. Autoimunitná neutropénia môže byť akútna, chronická alebo epizodická. Protilátky môžu byť namierené proti samotným neutrofilom alebo ich progenitorom kostnej drene. Väčšina pacientov s autoimunitnou neutropéniou má autoimunitné alebo lymfoproliferatívne ochorenia (napríklad SLE, Feltyho syndróm).

[11], [12], [13]

Diagnóza neutropénie

Neutropénia sa predpokladá u pacientov s častými, závažnými alebo nezvyčajnými infekciami alebo u pacientov s rizikovými faktormi pre rozvoj neutropénie (napríklad s cytotoxickou alebo rádioterapiou). Diagnóza sa potvrdí po vykonaní kompletného krvného obrazu.

Prioritou je potvrdenie prítomnosti infekcie. Pretože infekcia môže mať jemné znaky, je potrebné systematické vyšetrenie najčastejšie postihnutých oblastí: sliznice zažívacieho traktu (ústa, hltana, konečníka), pľúc, žalúdka, močovej trubice, kože a nechtov, miesta venepunkcie a cievna katetrizácia.

Pri akútnej neutropénii sa vyžaduje rýchle laboratórne vyšetrenie. U pacientov s febrilnou teplotou by sa mali aspoň 2-krát vykonať krvné kultúry na bakteriálne a plesňové kultúry; v prítomnosti venózneho katétra sa z katétra odoberie krv na očkovanie a oddelene od periférnej žily. V prítomnosti permanentnej alebo chronickej drenáže je tiež potrebný materiál na mikrobiologické pestovanie atypických mykobaktérií a húb. Materiál na cytologické a mikrobiologické vyšetrenie sa odoberá z kožných lézií. U všetkých pacientov sa vykonáva analýza moču, kultúra moču, pľúcna rádiografia. V prítomnosti hnačky by sa mali stolice vyšetriť na patogénne enterobaktérie a toxíny Clostridium difficile.

Ak sú príznaky alebo príznaky sinusitídy (napríklad pozičné bolesti hlavy, bolesť v hornej čeľusti alebo horné zuby, opuch tváre, výtok z nosa), môže byť užitočná rádiografia alebo počítačová tomografia.

Ďalším krokom je určenie príčiny neutropénie. Anamnéza je študovaná: aké lieky alebo iné drogy, a prípadne jedy, pacient odobral. Pacient sa vyšetruje na splenomegáliu alebo na príznaky iných ochorení (napríklad artritídy, lymfadenopatie).

Detekcia antineutrofilných protilátok svedčí o prítomnosti imunitnej neutropénie. U pacientov s rizikom nedostatku vitamínu A v ₁₂ a kyseliny listovej stanovenie ich hladiny v krvi. Najdôležitejšie je štúdium kostnej drene, ktorá určuje, či je neutropénia spôsobená poklesom produkcie neutrofilov alebo je sekundárna v prírode a je spôsobená zvýšenou deštrukciou alebo spotrebou buniek (vytvorenie normálnej alebo zvýšenej hladiny tvorby neutrofilov). Vyšetrenie kostnej drene môže tiež indikovať špecifickú príčinu neutropénie (napríklad aplastická anémia, myelofibróza, leukémia). Vykonávajú sa ďalšie štúdie kostnej drene (napríklad cytogenetická analýza, špeciálne farbenie a prietoková cytometria na diagnostiku leukémie, iných onkologických ochorení a infekcií). V prípade chronickej neutropénie od detstva, opakujúcich sa epizód horúčky a chronickej gingivitídy v anamnéze je na stanovenie možnej prítomnosti cyklickej neutropénie potrebný počet leukocytov s leukocytárnym vzorcom trikrát týždenne počas 6 týždňov. Zároveň sa stanoví počet krvných doštičiek a retikulocytov. Hladiny eozinofilov, retikulocytov a krvných doštičiek sa často menia synchrónne s hladinou neutrofilov, zatiaľ čo monocyty a lymfocyty môžu mať iný cyklus. Vedenie ďalších štúdií na určenie príčiny neutropénie závisí od očakávanej diagnózy. Diferenciálna diagnóza medzi neutropéniou spôsobenou použitím určitých antibiotík a infekcií môže byť dosť zložitá. Hladina bielych krviniek pred začiatkom liečby antibiotikami zvyčajne odráža zmeny v krvi spôsobené infekciou. Ak sa počas liečby liekom schopným indukovať neutropéniu (napr. Chloramfenikol) vyvinie neutropénia, často je užitočné prejsť na alternatívne antibiotikum.

[14],

Liečba agranulocytózy

Liečba akútnej neutropénie

Ak je podozrenie na infekciu, liečba sa má začať okamžite. V prípadoch zistenia horúčky alebo hypotenzie naznačujú prítomnosť závažnej infekcie a predpisujú veľké dávky širokospektrálnych antibiotík podľa empirickej schémy. Výber antibiotík je založený na prítomnosti najpravdepodobnejších infekčných mikroorganizmov, antimikrobiálnej citlivosti a potenciálnej toxicity režimu. Vzhľadom na riziko vzniku rezistencie sa vankomycín používa len s predpokladanou rezistenciou grampozitívnych mikroorganizmov na iné lieky. V prítomnosti permanentného venózneho katétra sa zvyčajne neodstráni, aj keď existuje podozrenie alebo dokázaná bakteriémia, ale vhodnosť jeho extrakcie by sa mala zvážiť v prítomnosti takých patogénov ako sú S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, alebo v stále pozitívnych krvných kultúrach, napriek adekvátnu antibiotickú liečbu. Koaguláza-negatívne stafylokokové infekcie sa zvyčajne dobre liečia antimikrobiálnou terapiou.

Ak existuje pozitívna bakteriálna kultúra, antibiotická terapia sa vyberie v súlade s testami citlivosti mikroorganizmov. Ak má pacient pozitívny trend do 72 hodín, liečba antibiotikami pokračuje najmenej 7 dní, kým nezmiznú sťažnosti a príznaky infekcie. Pri prechodnej neutropénii (napríklad po myelosupresívnej terapii) liečba antibiotikami zvyčajne pokračuje, až kým počet neutrofilov nepresiahne 500 μl; prerušenie antimikrobiálnej terapie však môže byť prediskutované u jednotlivých pacientov s perzistentnou neutropéniou, najmä pri riešení príznakov a príznakov zápalu as negatívnymi výsledkami bakteriálnej kultúry.

Ak horúčka pretrváva viac ako 72 hodín, napriek antibiotickej terapii, je navrhnutá nebakteriálna príčina horúčky, infekcia rezistentným typom mikroorganizmov, superinfekcia s dvomi typmi baktérií, nedostatočná hladina antibiotík v sére alebo tkanive alebo lokalizovaná infekcia, ako je absces,. Pacienti s neutropéniou a pretrvávajúcou horúčkou sa majú vyšetrovať každé 2 - 4 dni externým vyšetrením, bakteriálnou kultúrou a RTG hrudníkom. So zlepšením stavu pacienta, s výnimkou horúčky, môže pokračovať počiatočný režim antibiotík. Keď sa stav pacienta zhorší, zváži sa alternatívny antibakteriálny režim.

Prítomnosť plesňovej infekcie je najpravdepodobnejšou príčinou zachovania horúčky a poškodenia pacienta. Antifungálna terapia (napríklad itrakonazol, vorikonazol, amfotericín, flukonazol) sa pridáva empiricky, s nevysvetliteľnou perzistenciou horúčky po 4 dňoch širokospektrálnej antibiotickej liečby. Keď horúčka pretrváva aj po 3 týždňoch empirickej liečby (vrátane 2 týždňov antifungálnej liečby) a keď sa ustúpi neutropénia, zváži sa otázka vysadenia všetkých antibakteriálnych liekov a revízia príčiny horúčky.

Profylaktické podávanie antibiotík u pacientov s neurotropiou a bez horúčky zostáva kontroverzné. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) poskytuje profylaxiu pneumónie spôsobenej Pneumcystis jiroveci (predtým P. Carinii) u pacientov s nitropéniou a so zhoršenou bunkovou imunitou. Okrem toho, TMP-SMX zabraňuje vzniku bakteriálnych infekcií u pacientov, u ktorých sa očakáva, že sa u nich vyvinie hlboká neutropénia viac ako 1 týždeň. Nevýhodou TMP-SMX je vývoj vedľajších účinkov, potenciálne myelosupresívny účinok, vývoj rezistentných baktérií, orálna kandidóza. Antifungálna rutinná profylaxia sa neodporúča u pacientov počas neutropénie, ale u pacientov s vysokým rizikom vzniku plesňovej infekcie (napríklad po transplantácii kostnej drene a po užití vysokých dávok glukokortikoidov), môže byť užitočná.

Myeloidné rastové faktory [faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) a faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF)] sa teraz široko používajú na zvýšenie hladiny neutrofilov a prevenciu infekcií u pacientov s ťažkou neutropéniou (napríklad po transplantácii kostnej drene a intenzívnej chemoterapie). To sú drahé lieky. Ak je však riziko vzniku febrilnej neutropénie> 30%, indikuje sa predpisovanie rastových faktorov (odhad, kedy je počet neutrofilov <500 / μl, prítomnosť infekcií počas predchádzajúcich kurzov chemoterapie, prítomnosť sprievodných ochorení alebo vek> 75 rokov). Vo všeobecnosti sa najväčší klinický účinok dosahuje pri predpisovaní rastových faktorov do 24 hodín po ukončení chemoterapie. Myeloidné rastové faktory sú ukázané u pacientov s neuroféniou, spôsobených rozvojom idiosynkrázie na liekoch, najmä ak sa očakáva oneskorenie zotavenia. Dávka G-CSF je 5 ug / kg subkutánne 1 krát denne; pre GM-CSF 250 mg / m ² subkutánne 1 krát za deň.

Glukokortikoidy, anabolické steroidy a vitamíny nestimulujú tvorbu neutrofilov, ale môžu ovplyvniť ich distribúciu a deštrukciu. Ak máte podozrenie na rozvoj akútnej neutropénie ako odozvy na liek alebo toxín, všetky potenciálne alergény sa zrušia.

Opláchnutie fyziologickým roztokom alebo peroxidom vodíka každých niekoľko hodín, prášky proti bolesti (benzokaín 15 mg po 3 alebo 4 hodinách) alebo opláchnutie chlórhexidínom (1% roztok) 3 až 4 krát denne zmierňujú nepríjemné pocity spôsobené stomatitídou alebo ulceráciou v ústach a hrdle. Kandidóza ústnej dutiny alebo pažeráka sa lieči nystatínom (400 000 - 600 000 IU perorálneho zavlažovania alebo požitia s ezofagitídou) alebo systémového použitia antifungálnych látok (napríklad flukonazol). Počas stomatitídy alebo ezofagitídy je potrebná jemná, tekutá strava, aby sa minimalizovalo nepohodlie.

Liečba chronickej neutropénie

Produkciu neutrofilov s vrodenou cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou možno zvýšiť predpísaním G-CSF v dávke 1 až 10 ug / kg sc denne. Účinok môže byť podporený predpísaním denného alebo druhého dňa pre G-CSF niekoľko mesiacov alebo rokov. Pacienti so zápalom v ústach a hltane (dokonca aj v malej miere), horúčkou, inými bakteriálnymi infekciami musia dostať vhodné antibiotiká. Dlhodobé podávanie G-CSF sa môže použiť u iných pacientov s chronickou neutropéniou, vrátane myelodysplázie, HIV a autoimunitných ochorení. Vo všeobecnosti sa hladiny neutrofilov zvyšujú, hoci klinická účinnosť nie je dostatočne jasná, najmä u pacientov, ktorí nemajú závažnú neutropéniu. U pacientov s autoimunitnou neutropéniou alebo po transplantácii orgánov môže byť podávanie cyklosporínu účinné.

U niektorých pacientov so zvýšenou deštrukciou neutrofilov spôsobených autoimunitnými ochoreniami glukokortikoidy (zvyčajne prednizolón v dávke 0,5-1,0 mg / kg perorálne raz denne) zvyšujú hladinu krvných neutrofilov. Tento nárast môže byť často podporovaný menovaním G-CSF každý druhý deň.

Splenektómia zvyšuje hladinu neutrofilov u niektorých pacientov so splenomegáliou a sekvestráciou neutrofilov v slezine (napríklad Feltyho syndróm, leukémia vlasatých buniek). Splenektómia sa však neodporúča u pacientov s ťažkou neutropéniou (<500 / µl) a závažnými zápalovými procesmi, pretože tento postup vedie k rozvoju infekčných komplikácií s enkapsulovanými mikroorganizmami.