Očkovanie proti ľudskému papilomavírusu (HPV)

Z viac ako 120 typov ľudského papilomavírusu viac ako 30 typov infikuje genitálny trakt. Infekcia žien HPV je najdôležitejším faktorom pri vzniku rakoviny krčka maternice, HPV bol zistený v 99,7 % biopsií pri spinocelulárnom karcinóme aj adenokarcinóme. Očkovanie proti ľudskému papilomavírusu (HPV) významne znížilo výskyt rakoviny krčka maternice.

Vývoj rakoviny krčka maternice v dôsledku infekcie HPV prechádza sériou histologických prekurzorov - mukóznou intraepiteliálnou neopláziou 2. a 3. stupňa (CIN 2/3) a adenokarcinómom in situ (AIS). HPV môže spôsobiť intraepiteliálnu neopláziu vulvy (VIN 2/3) a vagíny (VaIN 2/3) a 35 – 50 % všetkých prípadov rakoviny v tejto lokalizácii. HPV tiež spôsobuje rakovinu penisu, konečníka a ústnej dutiny.

K HPV infekcii dochádza so začiatkom sexuálnej aktivity, jej intenzita sa zvyšuje s počtom sexuálnych partnerov. V Dánsku bola HPV infekcia zistená u 60 % vyšetrených vo veku 15 – 17 rokov, pričom HPV infekcia s vekom klesá. Väčšina prípadov infekcie je subklinická, ale pomerne často zmeny na infikovaných slizniciach progredujú do vzniku papilómov alebo rakoviny.

Všetky HPV sa delia do dvoch skupín: s vysokým a nízkym onkogénnym rizikom. Do skupiny s vysokým rizikom patria typy vírusov 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. V Európe sú najbežnejšími typmi onkogénnych vírusov typy 16 a 18, ktoré boli zistené v 85 % prípadov rakoviny krčka maternice. Menej časté sú onkogénne typy 31, 33, 45, 52.

Do skupiny s nízkym onkogénnym rizikom patria HPV typy 6 a 11, ktoré sú zodpovedné za 90 % prípadov genitálnej kondylomatózy (ročne sa na celom svete zaregistruje približne 30 miliónov nových prípadov kondylomatózy); sú schopné spôsobiť iba nízkostupňovú intraepiteliálnu neopláziu krčka maternice (CIN 1). Tieto isté typy HPV spôsobujú recidivujúcu respiračnú papilomatózu (RRP) u detí a dospelých, ako aj významný podiel kožných bradavíc.

Rakovina krčka maternice je druhým najčastejším zhubným nádorom reprodukčných orgánov u žien, hneď po rakovine prsníka. Každý rok sa na celom svete diagnostikuje približne 470 000 nových prípadov rakoviny krčka maternice, čo predstavuje 14,2 % všetkých zhubných nádorov u žien.

Rakovina krčka maternice je významným problémom ruského zdravotníctva; v roku 2004 bola zaznamenaná u 12 700 žien - približne 5 % všetkých zhubných nádorov a 31 % zhubných novotvarov ženských pohlavných orgánov (12 na 100 000 žien) - 5. miesto v štruktúre onkologických ochorení.

Imunita a účinnosť vakcíny proti ľudskému papilomavírusu

Keďže vývoj rakoviny krčka maternice môže trvať 15 – 20 rokov od okamihu infekcie, účinnosť vakcín sa posudzuje podľa imunitnej odpovede a zníženia frekvencie prekanceróznych zmien v sliznici (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Obe vakcíny indukujú tvorbu neutralizačných protilátok v titroch, ktoré sú oveľa vyššie ako v dôsledku prirodzenej infekcie. Vakcína proti HPV Gardasil vedie k tvorbe špecifických protilátok proti 4 typom HPV v ochrannom titri u viac ako 99 % očkovaných osôb (s negatívnou sérológiou a DNA vírusov vakcíny v čase očkovania) po dobu najmenej 5 rokov. Geometrický priemer titrov (v cLIA) u dospievajúcich oboch pohlaví bol 2-krát vyšší ako u žien vo veku 15 – 26 rokov.

Vakcína Cervarix vedie k tvorbe špecifických protilátok proti HPV typom 16 a 18 v ochrannom titri u všetkých séronegatívnych očkovaných žien vo veku 15 – 25 rokov, maximálny titer bol zistený v 7. mesiaci, protilátky v ochrannom titri pretrvávajú najmenej 6,4 roka (76 mesiacov) po očkovaní. U dospievajúcich vo veku 10 – 14 rokov boli titre protilátok po očkovaní dvojnásobne vyššie.

U jedincov neinfikovaných vakcinačnými kmeňmi sú obe vakcíny 96 – 100 % účinné v prevencii infekcie vakcinačnými typmi HPV a ich perzistencie a 100 % účinné proti zmenám sliznice, ktoré tieto typy vyvolávajú. V očkovaných skupinách neboli zaznamenané prakticky žiadne prípady prekanceróznych zmien krčka maternice ani genitálnych kondylomatóz. To opäť zdôrazňuje dôležitosť začatia očkovania pred pohlavným stykom.

A v štúdii účinnosti u veľkých (viac ako 18 000) skupín žien s priemerne 2 sexuálnymi partnermi, Gardasil preukázal účinnosť (u predtým neinfikovaných žien) proti CIN1 100 % pre HPV 16 a 95 % pre HPV 18 a proti CIN 2/3 - 95 % pre oba sérotypy. Pre vakcínu Cervarix boli tieto čísla 94 a 100 % pre CIN1 a 100 % pre CIN 2/3. V skupine žien séropozitívnych (ale DNA negatívnych) na HPV 16 a 18, ktoré dostávali placebo, sa pozoroval vývoj kondylómov aj prekanceróznych zmien na sliznici krčka maternice (dôkaz reinfekcie), zatiaľ čo u očkovaných (Gardasil aj Cervarix) sa nezistili žiadne prípady CIN 2. To naznačuje, že prirodzená imunitná odpoveď nie je vždy dostatočná na zabránenie patologickým zmenám a že očkovanie ju môže zvýšiť na ochrannú úroveň.

Účinnosť vakcín sa zvyšuje aj krížovým vplyvom na HPV, ktorý nie je obsiahnutý v vakcíne. Gardasil je účinný (až do 75 %) proti zmenám CIN 2/3 a AIS spôsobeným onkogénnym HPV typu 31 a mierny (30 – 40 %) proti HPV typom 33, 39, 58, 59.

Použitie adjuvans AS04 vo vakcíne Cervarix zvýšilo titer protilátok počas celej štúdie najmenej dvojnásobne a zabezpečilo vysokú účinnosť aj proti patológii spôsobenej vírusmi, ktoré nie sú súčasťou vakcíny. Vakcína zabezpečila 42 % zníženie frekvencie pretrvávajúcej infekcie (počas 6 mesiacov) s HPV 31 u predtým neinfikovaných jedincov, o 83 % s HPV 45 a o 41 % s HPV 31/33/45/52/58. Krížová ochrana v celej skupine očkovaných jedincov (ktorých HPV status nebol pred očkovaním stanovený) proti infekcii HPV 31 bola 54 % a proti HPV 45 86 %.

Vysoká miera účinnosti uvádzaná v literatúre platí pre osoby bez infekcie HPV typom obsiahnutým v očkovaní v čase očkovania a ktoré dostali 3 dávky vakcíny. V situácii praktického použitia vakcíny u skupiny žien s neznámym HPV statusom, z ktorých niektoré mohli byť infikované HPV alebo mali zmeny na sliznici na začiatku očkovania, bude účinnosť závisieť od veku očkovanej osoby, jej sexuálnych skúseností, ako aj od počtu podaných dávok vakcíny a času, ktorý uplynul od očkovania. Ak vezmeme do úvahy ženy vo veku 16 – 26 rokov, ktoré dostali aspoň 1 dávku vakcíny a aspoň raz sa dostavili na vyšetrenie (ITT – intent-to-treat), bola miera účinnosti pre CIN 2/3 a AIS spôsobené HPV 16 a 18 44 % pre obe vakcíny a 17 % pre zmeny spôsobené akýmkoľvek typom vírusu.

Takýto mierny výsledok očkovania žien v reprodukčnom veku sa vysvetľuje prítomnosťou HPV infekcie pred očkovaním, ako aj krátkym obdobím pozorovania (iba 15 mesiacov po 1. dávke), čo opäť zdôrazňuje potrebu očkovania dospievajúcich, ktorí nemajú sexuálne skúsenosti.

Vakcína proti ľudskému papilomavírusu

Súvislosť rakoviny krčka maternice s HPV infekciou ju zaradila medzi ochorenia kontrolované imunoprofylaxnými metódami. Na tvorbu vakcín sa používajú najimunogénnejšie vírusové proteíny (fúzne proteíny L1 a L2) získané genetickým inžinierstvom; samoskladaním sa premieňajú na vírusom podobné častice (VLP), ktoré neobsahujú DNA, teda nevyvolávajú infekciu. Vakcíny nie sú terapeutické a neovplyvňujú prebiehajúcu infekciu.

V Rusku sú registrované dve vakcíny proti HPV, ktoré sa líšia typickým zložením a adjuvanciami. Obe vakcíny zabraňujú vzniku zmien spojených s vplyvom HPV typov 16 a 18 – pre európsku populáciu je to prevencia viac ako 80 % prípadov rakoviny krčka maternice; k tomu treba pripočítať prípady rakoviny spôsobenej inými – skrížene reagujúcimi onkogénnymi sérotypmi. Vakcína Gardasil zabraňuje najmenej 90 % prípadov kondylomatózy.

Vakcíny proti papilomavírusu

Vakcína	Zložené	Dávkovanie
Gardasil – štvorvalentný, Merck, Sharp a Dome, USA	1 dávka (0,5 ml) obsahuje proteín L1 typu 6 a 18 (po 20 mcg), 11 a 16 (po 40 mcg), sorbent - amorfný hydroxyfosforečnan hlinitý	Podáva sa dospievajúcim vo veku 9-17 rokov a ženám vo veku 18-45 rokov intramuskulárne v dávke 0,5 ml podľa schémy 0-2-6 mesiacov, a to aj súčasne s vakcínou proti hepatitíde B.
Cervarix - bivalentný, GlaxoSmith Kpain. Belgicko	1 dávka (0,5 ml) obsahuje proteín L1 typu 16 a 18 (20 mcg každý), ako aj adjuvans AS04 (50 mcg 3-0-desacyl14-monofosforyllipidu A, 0,5 mg hliníka, 0,624 mg dihydrátu dihydrogenfosforečnanu)	Podáva sa dievčatám od 10 rokov a ženám intramuskulárne v dávke 0,5 ml podľa schémy 0-1-6 mesiacov.

Vakcíny proti HPV sú dostupné v injekčných liekovkách a jednorazových injekčných striekačkách s objemom 0,5 ml (1 dávka), uchovávané pri teplote 2 – 8 °C na mieste chránenom pred svetlom; nezmrazujte.

Vakcíny proti HPV sú zahrnuté v imunoprofylaxných kalendároch popredných ekonomicky rozvinutých krajín. Keďže maximálny účinok akéhokoľvek očkovania sa dosiahne pred kontaktom s infekciou, vhodnosť očkovania pred začiatkom sexuálnej aktivity je nespochybniteľná, najmä preto, že sérologická odpoveď u dospievajúcich je vyššia ako u žien. V Kanade, Rakúsku a Belgicku sa očkovanie začína vo veku 9 – 10 rokov, v USA, Austrálii a 11 európskych krajinách – vo veku 11 – 12 rokov. Okrem toho 5 krajín odporúča očkovanie žien do veku 18 – 20 rokov a v 3 krajinách do 25 rokov. Údaje o udržiavaní pomerne vysokej úrovne prenosu HPV vo veku 25 – 45 rokov naznačujú opodstatnenosť očkovania žien v tomto veku.

Vzhľadom na to, že infekcia mužov zohráva úlohu v šírení HPV, zvažuje sa aj návrh na očkovanie dospievajúcich mužov, hoci matematické modelovanie ukazuje malé zvýšenie účinnosti, ak sa dosiahne vysoká úroveň zaočkovanosti žien.

Pred zaradením do kalendára by sa očkovanie malo vykonávať na dobrovoľnej báze prostredníctvom centier imunoprofylaxie a centier adolescentnej medicíny, ako aj na regionálnej úrovni, predovšetkým v regiónoch s vysokou mierou výskytu rakoviny krčka maternice.

Kontraindikácie očkovania proti ľudskému papilomavírusu

Precitlivenosť na zložky vakcíny proti HPV, reakcie z precitlivenosti na predchádzajúcu dávku vakcíny.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vedľajšie účinky vakcíny proti ľudskému papilomavírusu

Najčastejšie sa zaznamenáva bolesť v mieste vpichu a bolesť hlavy, krátkodobé zvýšenie teploty, nevoľnosť, vracanie, myalgia, artralgia. V niektorých prípadoch sa môžu vyvinúť závraty, vyrážky, svrbenie, zápal panvových orgánov, ktorých frekvencia nepresahuje 0,1 %. V očkovanej a kontrolnej skupine sa počet počatií, spontánnych potratov, živonarodených detí, zdravých novorodencov a vrodených anomálií nelíšil. Počet prípadov autoimunitných ochorení, periférnych neuropatií vrátane Guillain-Barréovho syndrómu a demyelinizačných procesov u očkovaných osôb sa nelíšil od počtu prípadov v celej populácii.

Možnosť podania vakcíny proti HPV spolu s vakcínou proti hepatitíde B bola preukázaná; skúma sa v súvislosti s vakcínami Menactra, Boostrix a ďalšími vakcínami.