Rakovina krčka maternice

Rakovina krčka maternice je extrémne zriedkavá v prítomnosti normálneho epitelu. Dysplázia a/alebo preinvazívny karcinóm sú bežnými prekurzormi tohto ochorenia. Rakovina krčka maternice je tretím najčastejším zhubným nádorom u žien na celom svete a zostáva hlavnou príčinou úmrtí žien v rozvojových krajinách.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiológia

Úmrtia na rakovinu krčka maternice každoročne klesajú, ale v rozvojových krajinách toto ochorenie stále zabíja každý rok 46 000 žien vo veku 15 – 49 rokov a približne 109 000 žien vo veku 50 rokov a starších.

[ 4 ], [ 5 ]

Príčiny rakovina krčka maternice

Ľudský papilomavírus (HPV) je hlavnou príčinou rakoviny krčka maternice.

HPV je heterogénna skupina vírusov s uzavretou kruhovou dvojvláknovou DNA. Vírusový genóm je kódovaný 6 proteínmi (E1, E2, E3, E4, E6 a E7), ktoré fungujú ako regulačné proteíny, a dvoma nedávno objavenými proteínmi (L1 a L2), ktoré tvoria vírusovú kapsidu.

V súčasnosti je známych približne 115 rôznych genotypov HPV. Viac ako 90 % všetkých prípadov rakoviny krčka maternice na celom svete je spôsobených 8 typmi HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 a 58. Tri typy – 16, 18 a 45 – spôsobujú 94 % adenokarcinómov krčka maternice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rizikové faktory

• Typ a trvanie infekcie papilomavírusom.
• Oslabená imunita (napr. zlá výživa, imunosupresia a HIV infekcia).
• Environmentálne faktory (napr. fajčenie a nedostatok vitamínov).
• Slabý prístup k bežným skríningom.
• Skorý vek pri prvom pohlavnom styku a veľký počet sexuálnych partnerov.

Genetická predispozícia

Genetické zmeny v niekoľkých triedach génov sú spojené s rakovinou krčka maternice. Tumor nekrotizujúci faktor (TNF) sa podieľa na iniciácii bunkovej apoptózy a gény TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 a TNF G-308A sú spojené s vyšším výskytom. Polymorfizmus génu TP53 je spojený so zvýšeným výskytom HPV infekcie, ktorá často vedie k rakovine krčka maternice.

Gén chemokínového receptora 2 (CCR2) na chromozóme 3p21 a gén Fas na chromozóme 10q24.1 môžu tiež ovplyvniť genetickú predispozíciu k rakovine krčka maternice, pravdepodobne zhoršením imunitnej odpovede na HPV.

Gén Casp8 (tiež známy ako FLICE alebo MCH5) má polymorfizmus v promótorovej oblasti, ktorý je spojený so zníženým rizikom rakoviny krčka maternice.

[ 12 ], [ 13 ]

Príznaky rakovina krčka maternice

Najčastejšie príznaky rakoviny krčka maternice sú:

• Abnormálne vaginálne krvácanie.
• Vaginálne nepohodlie.
• Nepríjemný zápach a výtok z vagíny.
• Porucha močenia.

Preinvazívny karcinóm krčka maternice (Ca in situ) je patológia cervikálneho epitelu, v celej hrúbke ktorého sú histologické znaky rakoviny, strata stratifikácie a polarity, ale nedochádza k invázii do podkladovej strómy. Ca in situ je v stave dynamickej rovnováhy, ide o „kompenzovaný“ karcinóm.

Prevládajúcou lokalizáciou preinvazívnej rakoviny je hranica medzi stratifikovaným dlaždicovým a cylindrickým epitelom (u mladých žien - oblasť vonkajšieho ústia, v období pred a po menopauze - cervikálny kanál). V závislosti od štrukturálnych vlastností buniek sa rozlišujú dve formy rakoviny in situ - diferencovaná a nediferencovaná. Pri diferencovanej forme rakoviny majú bunky schopnosť dozrievať, pre nediferencovanú formu je charakteristická absencia znakov stratifikácie v epitelovej vrstve.

Príznaky preinvazívneho karcinómu krčka maternice nemajú špecifické prejavy. V niektorých prípadoch sa zaznamenáva bolesť v podbrušku, leucorrhoea, krvavý výtok z genitálneho traktu.

Mikroinvazívny karcinóm krčka maternice je relatívne kompenzovaná a málo agresívna forma nádoru, ktorá zaujíma medziľahlé miesto medzi intraepiteliálnym a invazívnym karcinómom.

Mikrokarcinóm, podobne ako rakovina in situ, je predklinickou formou malígneho procesu, a preto nemá žiadne špecifické klinické príznaky.

Hlavnými príznakmi invazívneho karcinómu sú bolesť, krvácanie a leucorrhoea. Bolesť je lokalizovaná v krížovej kosti, bedrovej oblasti, konečníku a podbrušku. Pri rozsiahlom karcinóme krčka maternice s poškodením parametrického tkaniva a panvových lymfatických uzlín môže bolesť vyžarovať do stehna.

Krvácanie z genitálneho traktu sa vyskytuje v dôsledku poškodenia ľahko poraniteľných malých ciev nádoru (počas potenia, defekácie, zdvíhania závaží, vaginálneho vyšetrenia).

Leucorrhoea má serózny alebo krvavý charakter, často s nepríjemným zápachom; jej výskyt je spôsobený otvorením lymfatických ciev počas rozpadu nádoru.

Keď sa rakovina rozšíri do močového mechúra, pozorujú sa časté nutkania a časté močenie. Stlačenie močovodu vedie k tvorbe hydro- a pyonefrózy a následne k rozvoju urémie. Keď je konečník postihnutý nádorom, dochádza k zápche, v stolici sa objavuje hlien a krv a tvoria sa vaginálno-rektálne fistuly.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Etapy

• Štádium 0 - preinvazívny karcinóm (Ca in situ).
• Štádium 1a - nádor je obmedzený na krčok maternice a invázia do strómy nie je väčšia ako 3 mm (priemer nádoru by nemal presiahnuť 1 cm) - mikroinvazívny karcinóm
• Štádium 1b - nádor je obmedzený na krčok maternice s inváziou viac ako 3 mm
• Štádium 2a – rakovina infiltruje vagínu bez toho, aby sa rozšírila do jej dolnej tretiny a/alebo sa šíri do tela maternice
• Štádium 2b - rakovina infiltruje parametrium na jednej alebo oboch stranách bez toho, aby sa rozšírila na panvovú stenu
• Štádium 3a - rakovina infiltruje dolnú tretinu vagíny a/alebo sú metastázy v maternicových prídavkoch, regionálne metastázy chýbajú
• Štádium 3b - rakovina infiltruje parametrium na jednej alebo oboch stranách panvovej steny a/alebo sú prítomné regionálne metastázy v panvových lymfatických uzlinách a/alebo je diagnostikovaná hydronefróza a nefunkčná oblička v dôsledku stenózy močovodu.
• Štádium IVa – rakovina sa rozšírila do močového mechúra a/alebo konečníka
• Štádium IVb - určujú sa vzdialené metastázy mimo panvy

Medzinárodná klasifikácia rakoviny krčka maternice podľa systému TNM (1989)

T - nádorový stav

• Tis - karcinóm in situ
• T1 - Rakovina krčka maternice obmedzená na maternicu
  • T1a - rakovina sa diagnostikuje iba mikroskopicky
    • T1a1 - minimálna stromálna invázia
    • T1a2 - hĺbka < 5 mm, horizontálne < 7 mm
  • T1b - nádor je väčší ako T1a2
• T2 - šíri sa do maternice, ale nie do panvových stien alebo dolnej tretiny vagíny
  • T2a - bez poškodenia parametria
  • T2b - s poškodením parametria
• T3 - dolná tretina vagíny je postihnutá alebo sa šíri do panvovej steny, hydronefróza
  • T3a - postihnutá je dolná tretina vagíny
  • T3b - rozšírenie do panvovej steny (hydronefróza)
• T4 - postihnutá je sliznica močového mechúra, konečníka, šíri sa za hranice panvy

N - Regionálne lymfatické uzliny

• NX - nedostatočné údaje na posúdenie stavu regionálnych lymfatických uzlín
• N0 - žiadne známky metastáz v regionálnych lymfatických uzlinách
• N1 - metastázy do regionálnych lymfatických uzlín

M - Vzdialené metastázy

• Mx - nedostatočné údaje na určenie vzdialených metastáz
• M0 - žiadne známky metastáz
• M1 - existujú izolované metastázy

Diagnostika rakovina krčka maternice

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnóza preinvazívneho karcinómu krčka maternice

Hlavnými metódami diagnostiky preinvazívnej rakoviny sú kolposkopia, cytologické a histologické vyšetrenia.

• Kolposkopia. Preinvazívna rakovina sa vyznačuje zmenami zodpovedajúcimi atypickému epitelu a atypickým cievam.
• Cytologické vyšetrenie. Pri karcinóme in situ sa odhaľujú známky ťažkej dysplázie a lymfoidnej infiltrácie s atypickými dlaždicovými epitelovými bunkami.
• Histologické vyšetrenie umožňuje detekciu atypického epitelu bez poškodenia integrity bazálnej membrány, a tým stanoviť definitívnu diagnózu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnóza mikroinvazívneho karcinómu krčka maternice

• Kolposkopia. Zmeny vo vaginálnej časti krčka maternice sa pozorujú vo forme atypického epitelu.
• Cytologické vyšetrenie. Pri mikrokarcinóme sa diagnostikujú príznaky výraznej dysplázie a atýnie bunkového pozadia.
• Histologické vyšetrenie. Štúdium mikropreparátov odhaľuje porušenie integrity bazálnej membrány, zavedenie jednotlivých nádorových buniek a ich skupín do podkladových vrstiev; invázia malígnych elementov nepresahuje 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Diagnóza invazívneho karcinómu krčka maternice

Vyšetrenie krčka maternice v zrkadlách. Vyšetrenie pacientok začína vyšetrením krčka maternice v zrkadlách. Aby sa zabránilo poraneniu orgánu postihnutého nádorom, krčok maternice sa odhalí pomocou zrkadla v tvare lyžice a zdviháka. V prípade exofytickej formy rakoviny sa nachádzajú červenkasté hrudkovité útvary s oblasťami nekrózy, ktoré sú sivé.

Endofytická forma sa vyznačuje zväčšením a zhrubnutím krčka maternice, ulceráciou v oblasti vonkajšieho ústa.

Kolposkopia. Pri exofytickej forme rakoviny sa vizualizujú žltočervené útvary s jasne kontúrovanými periférnymi cievami v tvare vývrtky. Pri endofytickej forme sa nádor určuje ako kráter s nerovnými okrajmi a bradavičnatým dnom pokrytým nekrotickými masami.

Schillerov test nie je špecifický pre diagnostiku rakoviny krčka maternice, pretože umožňuje len rozlíšenie medzi normálnymi a patologicky zmenenými oblasťami vaginálnej časti krčka maternice.

Kolpomikroskopia pomáha stanoviť polymorfizmus buniek a ich jadier s neusporiadaným usporiadaním bunkových prvkov. Cytologické vyšetrenie odhalí veľké množstvo atypických buniek.

Histologické vyšetrenie biopsie krčka maternice má zásadný význam v diagnostike malígnych procesov. Presnosť patomorfologického vyšetrenia závisí od spôsobu získania materiálu na štúdium. Preto by sa biopsia mala vykonávať cielene pod kontrolou kolposkopie.

Metastázy rakoviny krčka maternice a ich diagnostika. Rakovina krčka maternice metastázuje prevažne lymfatickým systémom; v konečnom štádiu ochorenia sa lymfatická cesta šírenia rakoviny môže kombinovať s hematogénnou cestou. Na detekciu metastáz rakoviny krčka maternice sa používa chromolymfografia, exkrečná urografia, rektoskopia, počítačová tomografia a NMR spektroskopia.

[ 35 ]

Liečba rakovina krčka maternice

Liečba rakoviny krčka maternice sa líši v závislosti od štádia ochorenia:

• Štádium 0: Karcinóm in situ (štádium 0) - lokálna liečba, laserová ablácia, kryochirurgia, excízia patologickej oblasti; uprednostňuje sa chirurgické odstránenie patologickej oblasti.
• Štádium IA1: Preferovanou liečbou v štádiu IA1 je chirurgický zákrok; totálna hysterektómia, radikálna hysterektómia a konizácia.
• Štádium IA2, IB, IIA: Kombinovaná vonkajšia lúčová brachyterapia a radikálna hysterektómia s panvovou lymfadenektómiou u pacientok s ochorením v štádiu IB alebo IIA; radikálna vaginálna tracheektómia s disekciou panvových lymfatických uzlín.
• Štádium IIB, III alebo IVA: Chemoterapia cisplatinou a ožarovanie.
• Štádium IVB a recidivujúca rakovina: Paliatívna personalizovaná terapia; rádioterapia sa používa na zastavenie krvácania a zníženie bolesti; systémová chemoterapia sa používa pri viacnásobných metastázach.

Liečba preinvazívneho karcinómu krčka maternice

Metódou voľby pri liečbe pacientok s preinvazívnym karcinómom krčka maternice je kužeľová elektroexcízia. Indikácie pre radikálny chirurgický zákrok - extirpáciu maternice - sú:

1. vek nad 50 rokov;
2. prevládajúca lokalizácia nádoru v krčka maternice;
3. bežný anaplastický variant s vrastaním do žliaz;
4. absencia oblastí bez nádorových buniek vo vzorke odstránenej počas predchádzajúcej konizácie;
5. nemožnosť vykonať širokú excíziu;
6. kombinácia preinvazívnej rakoviny s inými ochoreniami pohlavných orgánov vyžadujúcimi chirurgický zákrok;
7. recidíva nádoru.

Ak existujú kontraindikácie pre chirurgickú liečbu, vykoná sa intrakavitárne gama ožarovanie.

Liečba mikroinvazívneho karcinómu krčka maternice

Metódou voľby pri liečbe mikrokarcinómu je extrafasciálna extirpácia maternice, pri kontraindikáciách chirurgického zákroku - intrakavitárna terapia maternice. Široká konizácia na liečbu preinvazívneho karcinómu sa používa pri kombinácii indikácií:

1. vek mladší ako 40 rokov;
2. skorá stromálna invázia (do 1 mm);
3. absencia nádorových buniek v distálnych oblastiach biopsie;
4. vysoko diferencovaná forma rakoviny obmedzená na ektocervix;
5. možnosť dynamickej, klinickej, cytologickej a kolposkopickej kontroly.

Liečba invazívneho karcinómu krčka maternice

• Štádium 1b - kombinovaná liečba v dvoch variantoch: diaľkové alebo intrakavitárne ožarovanie s následnou predĺženou extirpáciou maternice s príveskami alebo predĺženou extirpáciou maternice s následnou diaľkovou gamaterapiou. Pri kontraindikáciách chirurgického zákroku - kombinovaná rádioterapia (diaľkové a intrakavitárne ožarovanie).
• 2. štádium - vo väčšine prípadov sa používa kombinovaná metóda ožarovania; chirurgická liečba je indikovaná u pacientov, u ktorých nie je možné vykonať rádioterapiu v plnom rozsahu a stupeň lokálneho šírenia nádoru umožňuje radikálny chirurgický zákrok.
• 3. štádium - rádioterapia v kombinácii s celkovou posilňujúcou a detoxikačnou liečbou.
• 4. fáza - symptomatická liečba.

V auguste 2014 schválil FDA bevacizumab (Avastin) na liečbu pokročilého (metastatického) karcinómu krčka maternice. Liek je schválený na kombinovanú chemoterapiu s paklitaxelom a cisplatinou alebo paklitaxelom a topotekanom.

Prevencia

1. Systematická, vedecky podložená propaganda medzi ženami o potrebe pravidelných lekárskych prehliadok na odhalenie skorých štádií nádorov.
2. Preventívne prehliadky žien od 30. roku života vrátane cytologických vyšetrení vaginálnych sterov.
3. Lekárske vyšetrenie žien so základnými ochoreniami krčka maternice.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Predpoveď

Prognóza rakoviny krčka maternice je individuálna a závisí od morfologickej štruktúry nádoru a štádia šírenia malígneho procesu. Pri vhodných liečebných opatreniach je päťročné prežitie pacientok s mikrokarcinómom 80-90%, s rakovinou krčka maternice v štádiu I - 75-80%, v štádiu II - 60%, v štádiu III - 35-40%.

Liečba pacientok s rakovinou krčka maternice spojenou s tehotenstvom. Pri výbere liečebnej taktiky pre tehotné ženy s rakovinou krčka maternice sa berie do úvahy, že tehotenstvo stimuluje rast malígnych buniek.

Detekcia preinvazívneho karcinómu v prvom trimestri tehotenstva je indikáciou na jeho ukončenie s povinnou kyretážou krčka maternice a následnou konizáciou krčka maternice; v druhom a treťom trimestri je možné tehotenstvo udržať až do termínu pôrodu s dynamickou kolposkopickou a cytologickou kontrolou.

Pri rakovine štádií Ib a II v prvom a druhom trimestri sa vykonáva rozšírená extirpácia maternice s príveskami, po ktorej nasleduje rádioterapia; v treťom trimestri tehotenstva predchádza liečbe rakoviny krčka maternice cisársky rez.

Pacientky s rakovinou v štádiu III podstupujú v prvom a druhom trimestri ukončenie tehotenstva alebo amputáciu maternice s následnou rádioterapiou; v treťom trimestri tehotenstva - cisársky rez, amputácia maternice, kombinovaná rádioterapia.

[ 39 ], [ 40 ]